HUT64546A - Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them - Google Patents

Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64546A
HUT64546A HU9301779A HU177993A HUT64546A HU T64546 A HUT64546 A HU T64546A HU 9301779 A HU9301779 A HU 9301779A HU 177993 A HU177993 A HU 177993A HU T64546 A HUT64546 A HU T64546A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ester
bisphosphonic acid
formula
hydrogen
group
Prior art date
Application number
HU9301779A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301779D0 (en
Inventor
Hannu Nikander
Marjaana Heikkilae-Hoikka
Esko Pohjala
Hannu Hanhijaervi
Leena Lauren
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of HU9301779D0 publication Critical patent/HU9301779D0/hu
Publication of HUT64546A publication Critical patent/HUT64546A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgyát új metilén-biszfoszfonsav-származékok, különösen új alkil- vagy amino-alkil-csoporttal helyettesített metilén-biszfoszfonsav-észter-savak és -észter-sók, az új vegyületek előállítási eljárása és az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
Számos publikáció jelent meg a metilén-biszfoszfonsavakról, sóikról és bizonyos tetraésztereikről, de csak néhány foglalkozott a megfelelő parciális észterekkel, tri-, di- és monoészterekkel.
A metilén-biszfoszfonsav-tetraészterek előállítását a következő publikációkban írták le: EP 0221 611; J. Am Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2266 és 2272; J. Am. Chem.
Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem. 35, (1970) 3149; J. Org.
Chem. 36, (1971) 3843 és Phosphorus, Sulfur and Silicon 42, (1989) 73.
A találmányunk szerint azt tapasztaltuk, hogy a helyettesített metilén-biszfoszfonsavak és sóik új parciális észterei számos esetben sokkal kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a megfelelő biszfoszfonsavak és ezek sói, mivel jobb a kinetikájuk és hozzáférhetőségük, valamint hajlamosak komplexképzésre, és így a szervezet metabolizmusának a szabályozásában részt tudnak venni.
A vegyületek alkalmasak a kalcium és más, különösen kétértékű fémek metabolizmusával kapcsolatos rendellenességek kezelésére. Alkalmazhatók a csontrendszer, különösen a csontképződés és a reszorpciós rendellenességek, így a csontritkulás és a Paget-féle megbetegedés, továbbá a lágy szövetek megbete gedései, így a különböző lerakódások és ásványosulások, valamint a csontképződés rendellenességeinek a kezelésére.
Emellett az olyan új helyettesített metilén-biszfoszfonsavszármazékok, amelyek pirofoszfát analógok, alkalmasak a szervezet (piro)foszfát funkciójában fellépő rendellenességek kezelésére, ideértve az olyan funkciókat is, ahol egy aktív, de zavarra hajlamos vagy rossz irányban aktív szerves rész kapcsolódik a (piro)foszfáthoz, vagy hat fémkomplexként vagy az utóbb említettek kombinációjaként.
Az új biszfoszfonátok vagy közvetlenül vagy pedig indirekt mechanizmus útján szabályozzák a szervezet folyadékaiban szabadon jelenlévő kationok és/vagy pirofoszfát-vegyületek minőségét, valamint ezeknek a szövetekben aktív állapotban való kötődését vagy pedig a szövetekből való felszabadulását. így tehát a vegyületek alkalmasak a sejtmetabolizmus, a sejtnövekedés és a sejtpusztulás szabályozására. A vegyületek így alkalmasak például a csontrák és az áttételek, az ektopiás meszesedés, az urolitiázis, a reumatoid artritisz, a csontfertőzések és a csontleépülés kezelésére.
Az új helyettesített metilén-biszfoszfonátok szelektív és szabályozott hatásúak, jobb a terápiás indexük.
A találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletü metilén-biszfoszfonsav-származékok - a képletben
RÍ, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben telítetlen Cj^-C^g-alkilcsoport, adott esetben telítetlen C3-C10 cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkil-csoport, SiR3 általános képletü • ·
- 4 szililcsoport vagy hidrogénatom, és az (I) általános képletben az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül legalább egy jelentése hidrogénatom, és az R1, R2, R3 és
R4 szubsztituensek közül legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő,
Q1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, NH2 képletű aminocsoport, vagy OR' általános képletű csoport a képletben
R' jelentése 0^-04 alkilcsoport vagy acilcsoport -,
Q2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben telítetlen C^-C^q alkil-, -hidroxi-alkil- vagy -amino-alkil-csoport, ahol az oxigénatom szubsztituensként tartalmazhat egy csoportot, vagy a nitrogénatom szubsztituensként tartalmazhat egy vagy két csoportot, és ezek lehetnek C1-C4 alkilcsoport vagy acilcsoport, vagy a nitrogénatomon lévő két szubsztituens a nitrogénatommal együtt telített, részben telített vagy aromás heterociklusos gyűrűt képez, vagy Q2 jelentése adott esetben helyettesített és adott esetben részben telítetlen C3-Ciq cikloalkilcsoport, amely adott esetben a molekulához egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik -, valamint a vegyületek sztereoizomerjei, így geometriai és optikai izomerjei, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
Az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelenthetnek, és ezek 1-10, illetve 2-10, előnyösen 1-7, illetve 2-7, különösen 1-4, illetve 2-4 szén• · atomosak.
Az adott esetben telítetlen cikloalkilcsoport lehet cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport, amelyek 3-10 szénatomosak, előnyös a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport.
Az aril- vagy aralkilcsoport adott esetben C1-C4 alkil-, -alkoxi-csoporttal, vagy halogénatommal helyettesített monociklusos aril- vagy aralkilcsoport, így fenil- vagy benzilcsoport, előnyösen helyettesítetlen fenil- vagy benzilesöpört.
Az SiR3 általános képletű szililcsoportban az R csoport 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butil-csoport vagy lehet fenilcsoport, vagy R-helyettesített fenilcsoport, vagy pedig alkilcsoportok és fenilcsoportok kombinációja is elképzelhető. Ilyen csoportok a dimetil-terc-butil-, a metil-diizopropil-, a dimetil-fenil-, a dietil-fenil-, a metil-terc-butil-fenil- és a diizopropil-(2,6-dimetil-fenil)-csoport.
A Q2 szubsztituens esetén az alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi- és amino-alkil-, -alkenil- és -alkinil-csoportok 1-10, illetve 2-10, előnyösen 1-4, illetve 2-4 szénatomosak. A hidroxilcsoport oxigénatomjának szubsztituense lehet egy, az aminocsoport hidrogénatomjának szubsztituense pedig lehet egy vagy két C1-C4 alkilcsoport vagy acilcsoport, vagy két szubsztituens a nitrogénatommal együtt heterociklusos, adott esetben helyettesített (például C^-C4 alkilcsoporttal) vagy telített vagy aromás gyűrűt alkothat, ilyen lehet például a morfolinil-, tiomorfolinil-, piperidinil-, piperazinil-, azetidinil-, pirro • · · · lidinil-gyűrű, vagy pedig lehet aromás vagy részben hidrogénezett csoport, így pirrolil-, imidazolil-, triazolil-, oxazolil-, tiazolil- vagy részben hidrogénezett piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil- vagy azepinil-csoport. A gyűrűs csoportok előnyösen 3-6 gyűrűbeli atomot tartalmaznak, és különösen ezek a gyűrűk pirrolidino- vagy piperidino-csoportok, vagy ftálimido-csoport.
Az acilcsoport lehet alkil-, aril- vagy aril-alkil-karbonil-csoport, de lehet alkoxi-, aril-oxi- vagy aralkoxi-karbonil-csoport is, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és az arilcsoport jelentése az előzőekben megadott. A halogénatom klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom lehet.
A cikloalkil- és cikloalkenil-csoport Q2 jelentésében tartalmazhat 3-10 szénatomot, előnyös a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport, különösen előnyös a ciklopentil- és a ciklohexil-csoport, a csoportok lehetnek helyettesítetlenek, vagy C^-C4 alkilcsoporttal helyettesítettek. Lehetnek az említett csoportok biciklusosak is, előnyös a biciklo[3.2.0]- vagy -[2.2.l]heptil-, -[4.2.0]vagy -[3.2.l]oktil- és -[3.3.ljnonil-csoport, és a megfelelő spiro-szénhidrogéncsoportok, valamint a megfelelő cikloalkenilcsoportok és helyettesítetlen spiro-szerkezetek, vagy lehetnek az említett csoportok policiklusosak, így például adamantil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói különösen gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sók, így fémsók, például alkálifémsók, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumsók, alká• 4 * »44 liföldfémsók, így kalcium vagy magnéziumsók, rézsók, alumíniumsók, vagy cinksók, továbbá ammóniával vagy primer, szekunder vagy tercier alifás vagy aliciklusos vagy aromás aminokkal képzett ammóniumsók, vagy kvaterner ammóniumsók, így halogenidek, szulfátok vagy hidroxidok, amino-alkoholokkal, így etanol-, dietanol- és trietanol-aminnal, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal, 1- vagy 2-metil- és 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-amino-etanollal, N-mono- vagy Ν,Ν-dialkil-amino-etanollal, N-(hidroxi-metil- vagy -etil)-Ν,Ν-etán-diaminnal képzett sók, továbbá amino-koronaéterekkel és -kriptátokkal képzett sók, valamint heterociklusos ammóniumsók, így azetidinium-, pirrolidinium-, piperidinium-, piperazinium-, morfolinium-, pirrolium-, imidazolium-, piridinium-, pirimidinium- és kinoloinium-sók.
Különösen jó eredmények érhetők el azokkal a mono- vagy dimetil-, mono- vagy dietil-, mono- vagy diizopropil-észterekkel és a megfelelő vegyes diészterekkel, ahol Q1 jelentése hidroxilcsoport és Q2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, 2,2-dimetil-propilvagy butil-, vagy ciklohexil- vagy 2-hidroxi-etil-, 3hidroxi-propil-, 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, (3-dimetil-amino)-propil-, [3-metil-(pentil)-amino]-propil-, 5-amino-pentil-csoport.
Az említett vegyületek példáiként felsoroljuk a következőket:
(1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-monometil- és -monoetil-észter • 4
- 8 (1-hidroxi-pentilidén) -biszfoszfonsav-monometil-észter, (1-hidroxi-etilidén) -biszfoszfonsav-dimetil- és -dietil-észter, (2,2-dimetil-l-hidroxi-propilidén) -biszfoszfonsav-monometil-észter, [hidroxi-(ciklohexil) -metilidén] -biszfoszfonsav-monometil-észter, (1,2-dihidroxi-etilidén) -biszf oszf onsav-dimetil-észter, (1,3-dihidroxi-propilidén) -biszfoszfonsav-monoetil-észter, (3-amino-l-hidroxi-propilidén) -biszfoszfonsav-monometil- és -monoetil-észter, (4-amino-l-hidroxi-butilidén) -biszfoszfonsav-monometil- és -monoetil-észter, (6-amino-l-hidroxi-hexilidén) -biszfoszfonsav-monometil- és -monoizopropopil-észter, (3-amino-l-hidroxi-propilidén) -biszfoszfonsav-P, P' -dimetil- és —Ρ,P'-dietil-észter, (4-amino-l-hidroxi-butilidén) -biszfoszfonsav-P, P' -dimetil- és
-P,P'-dietil-észter, [ (4-dimetil-amino) -1-hidroxi-butilidén] -biszfoszfonsav-monoetil-észter, és [3-metil- (pentil) -amino]-1-hidroxi-propilidén] -biszfoszfonsav-monometil-észter.
A találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amely szerint
a) egy (II) általános képletű metilén-biszfoszfonsav-tetraésztert - a képletben QÍ és Q2 jelentése a megadott és RÍ, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom kivételével a megadott ·· • «·
- 9 szelektív hidrolizálunk,
- az (I) általános képletnek megfelelő olyan triészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül egy jelentése hidrogénatom, vagy ennek sójává, vagy
- az (I) általános képletnek megfelelő diészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül kettő jelentése hidrogénatom, vagy ennek sójává, vagy
- az (I) általános képletnek megfelelő monoészterré, ahol az RÍ, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül három jelentése hidrogénatom vagy ennek sójává, vagy
b) egy (VII) általános képletű biszfoszfonsavat - a képletben Q1 és Q2 jelentése a megadott - vagy fém- vagy ammóniumsóját vagy a megfelelő sav-tetrakloridot szelektív észterezzük a kívánt R1, R2, R3 és R4 szubsztituenseknek megfelelő észterező szerrel,
- az (I) általános képletnek megfelelő monoészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül három jelentése hidrogénatom, vagy
- az (I) általános képletnek megfelelő diészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül kettő jelentése hidrogénatom , vagy
- az (I) általános képletnek megfelelő triészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül egy jelentése hidrogénatom, vagy a megfelelő észter-sóvá vagy parciális észterré, vagy
c) egy (IX) általános képletű foszfonátot egy (X) általános képletű aktivált foszfáttal vagy hidrogén-foszfonáttal reagáltatunk, ahol a képletekben Y jelentése hidrogénatom, hidroxil• 4 * · · · 4 « · β ’ *··*··· * · · · · ·
- 10 csoport vagy halogénatom vagy más lehasadó csoport, Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, acil-oxi-, szulfonil-oxi-, alkoxivagy aril-oxi-csoport, és az R1 - R4 szubsztituensek és Q1 és Q2 jelentése a megadott, vagy Q1 és Q2 kettőskötésű oxigénatomot vagy iminocsoportot alkot, vagy a reakciót a (X) általános képletnek megfelelő foszfittál folytatjuk le, vagy
d) θΰΥ (!) általános képletnek megfelelő biszfoszfonátot ahol a képletben Q2 helyén karbanion-csoport helyezkedik el,
-helyzetben lehasadó csoporttal helyettesített Q2-vel reagáltatunk, vagy egy (I) általános képletnek megfelelő biszfoszfonátot - ahol a Q2 helyén lehasadó csoport helyezkedik el, a Q2 szubsztituensnek megfelelő tv-karbanionnal reagáltatunk, vagy a Michael-féle addíciós reakcióval az alkilidén-biszfoszfonát-származékba (Q2-C^)- -karbaniont addicionálunk, vagy e) egy (XI) általános képletű biszfoszfonit-vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, Q1 és Q2 jelentése a megadott - vagy a megfelelő hidrogén-foszfonát-vegyületet az (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, és kívánt esetben az a) - e) eljárások szerint kapott parciális észter-savakat parciális észter-sókká, vagy a kapott parciális észter-sókat parciális észter-savakká alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk hidrolízissel, észterezéssel vagy átészterezéssel, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy Q1 csoportot másik Q1 csoporttá alakítunk.
Az egyik találmány szerinti eljárás értelmében a vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű tetraészterek sze• 4
- 11 lektív hidrolízisével állítjuk elő. így kiindulási anyagként olyan tetraésztert használunk, ahol az R1 - R4 szubsztituensek és Q1 és Q2 jelentése a megadott, és ezt a tetraésztert hidrolizáljuk lépésenként a (III) általános képletű triészterré, a (IV) és (V) általános képletű diészterré és a (VI) általános képletű monoészterré. Kívánt esetben a parciális észtereket vagy sóikat izolálhatjuk és tisztíthatjuk extrahálással, frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan, és kívánt esetben a szabad savat sóvá, vagy a sót a szabad savvá alakíthatjuk.
Az említett reakciót az 1. reakcióvázlat mutatja be (a reakció a felső nyíl irányában megy végbe).
A (II) általános képletű tetraészterek hidrolízisét lefolytathatjuk mind savas, mind bázisos kezeléssel, termikus hasítással és bizonyos esetekben vizet vagy alkoholt vagy más semleges vagy nem semleges transz-alkilező, -szililező vagy -arilező reagenseket használva. A hidrolízist előnyösen 10 és 150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A savak előnyösen a szokásos szervetlen savak, így sósav, kénsav, foszforsav és Lewis-savak, így bór-trifluorid-éterát, titán-tetraklorid, valamint szerves sav, így oxálsav, hangyasav, ecetsav vagy más karbonsavak, metánszulfonsav vagy más szulfonsavak, így tozilsav, továbbá klóratommal vagy fluoratommal helyettesített karbonsav vagy szulfonsav, így triklór-ecetsav vagy trifluor-metánszulfonsav vagy ezek vizes oldata.
A bázisok előnyösen alkálifém- vagy ammónium-hidroxidok, vagy ammónia vagy ezek vizes oldata, továbbá aminok, így primer, szekunder vagy tercier aminok, így dietil-, trietil-, ·-·♦ ··»♦ ·♦ ·· • · · ♦ · « • · · i ··· • · · · ♦ · 9* « ·· «··« ·« «4 ..
- 12 diizopropil- és tributil-amin, anilin, N- és N,N-alkil-helyettesített anilinek és heterociklusos aminok, így piridin, morfolin, piperidin, piperazin, továbbá hidrazinok, így N,N-dimetil-hidrazin.
Használhatunk szilárd szubsztrátumhoz kötött savakat és bázisokat is, így amberliteket, szerves oldószer vagy víz, vagy különböző oldószerelegyek jelenlétében vagy ezek nélkül.
Alkálifémekkel, így nátriummal vagy káliummal, vagy megfelelő szervetlen sókkal, így nátrium-jodiddal, lítium-bromiddal, ammónium-kloriddal vagy NaBr/PTC eleggyel az észtercsoport a megfelelő sóvá, így nátrium-, ammónium- vagy lítiumsóvá alakítható.
A termikus hasítást mintegy 100 és 400 ’C közötti hőmérsékleten, általában legfeljebb 250 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Megfelelő katalizátornak, így savnak vagy sav-oldatnak vagy kvaterner ammóniumsónak az alkalmazásával a reakció gyorsabban és alacsonyabb hőmérsékleten megy végbe. Bizonyos aktív szubsztituensek, így a benzil- vagy allilcsoport katalitikus redukálással vagy elektrolitikus úton távolíthatók el.
Az oldhatóság növelésének és a reakcióhőmérsékletnek a reakció alatt történő szabályozása érdekében szerves inért oldószereket, így szénhidrogéneket, rövid szénláncú alkoholokat és stabil ketonokat és észtereket, alkil-halogenideket, így kloroformot, diklór-metánt és -etánt, étereket, így dioxánt, dimetoxi-etánt, diglimet, acetonitrilt használhatunk ko-oldószérként.
Ha a (II) általános képletű tetraészterben az R1 - R4 • ·
- 13 szubsztituensek. azonosak, a hidrolízist lépésenként folytatjuk le, és a reakciót akkor állítjuk le, amikor a kívánt parciális észter koncentrációja a legnagyobb.
Egy speciális parciális észter szerkezet kialakítása céljából előnyösen olyan (II) általános képletű tetraésztert használunk, ahol az észtercsoportok nem azonosak, hanem a hidrolízis-sebesség szempontjából különböznek. így például az alkil- és szilil-észterek hidrolízis-sebessége a szerkezettől a következők szerint függ:
szilil > tere > szék > prím
A hidrolízis sebességét befolyásolhatjuk az alkil- és szilil-szubsztituens méretének és alakjának, valamint elektronikai tényezőknek a változtatásával. Alkalmazhatunk átészterezést is, a különböző észtercsoportok lépésenként! hidrolízise helyett. Különösen a metilészter alakítható előnyösen a szililészteren keresztül a megfelelő savvá.
Tiszta parciális észtereket előnyösen úgy állítunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyes észtereket szelektív hidrolizáljuk, és ebben az esetben az (I) általános képletű vegyület olyan észtercsoportokat tartalmaz, amelyek a hidrolízis szempontjából előnyösek.
A foszfátok és monofoszfátok kémiájából ismert más szelektív hidrolízises reakciók is alkalmazhatók.
A hidrolízis előrehaladtát például kromatográfiás úton vagy 31p_NMR spektroszkópiás úton követhetjük. A reakciót megszakít··»· ·« hatjuk akkor, amikor a kívánt parciális észter mennyisége a legnagyobb, és a terméket a reakcióelegyből szabad savként vagy sóként izolálhatjuk kicsapással, extrahálással vagy kromatográfiás úton, és a kapott sót a szabad savvá vagy a szabad savat a sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a biszfoszfonsavak szelektív észterezésével is az előzőekben az 1. reakcióvázlaton bemutatottak szerint (a reakció az alsó nyíl irányában megy végbe).
Kiindulási vegyületként alkalmazhatunk a (VII) általános képletű tetrasavat (R1 - R4 = H), amely lehet szabad sav vagy só, így fémsó vagy ammóniumsó, vagy használhatjuk a megfelelő foszforsav-tetrakloridot és az elérni kívánt eredménytől függően 1-4 ekvivalensnyi kívánt alifás vagy aromás alkoholt vagy megfelelő aktivált alkilező, szililező vagy arilezőszert, így ortoésztert, vagy ketén-acetált, vagy az alkil-, szilil- és arilcsoportok bevitelére alkalmas más reagenst, így diazo-vegyületeket, aktív karbonsav-észtereket, szulfátokat is. A reakciót általában vízmentes körülmények között folytatjuk le, előnyösen 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, vagy pedig ko-oldószer alkalmazása esetén annak forráspontján.
A (II) - (IV) általános képletű észtereket előállíthatjuk nukleofil helyettesítési reakcióban is, amelyben bifoszfonát-aniont alkalmazunk általában ammóniumsója formájában, valamint szerves halogenidet vagy szulfonátot, vagy pedig alkalmazhatunk kondenzációs reakciót, amelyben a foszfonsav-csoportot és megfelelő alkoholt vagy fenolt alkalmazunk a víz lehasítására alkal♦ ·»· • · · *··· · • · · · ·· ·· · •· ···· ♦« ·· · * más reagenssel, így karbodiimiddel együtt.
A tiszta parciális észtereket és a vizes észtereket előállíthatjuk szelektív észterezéssel is, kívánt esetben a (VII) általános képletű tetrasavból lépésenként. Más, a foszfát és monofoszfát-kémiából ismert szelektív észterezési reakciók is alkalmazhatók.
Az észterezési reakciót például kromatográfiás úton vagy 31P-NMR spektrum alapján követhetjük, és megszakíthatjuk, amikor a kívánt parciális észter koncentrációja a legnagyobb, és ezt izolálhatjuk a reakcióelegyből például kicsapással, extrahálással vagy kromatográfiás úton, és kívánt esetben egy kapott sót a szabad savvá vagy egy szabad savat a sóvá alakíthatunk.
A találmány szerinti parciális észterek előállíthatok a P-C-P váznak alkatrészeiből történő kialakítása révén is a 2. reakcióvázlat szerint, ahol a képletekben Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, vagy más lehasadó csoport, Z jelentése halogénatom, acil-oxi-, szulfonil-oxi-, alkoxi- vagy aril-oxi-csoport, és RÍ - R4, Q1 és Q2 jelentése a megadott, vagy Q1 és Q2 kettőskötésű oxigénatom vagy iminocsoport. A bázis lehet például nátrium-hidrid, butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid. A kiindulási vegyületben adott esetben jelenlévő szabad sav-részt (az R1 - R4 szubsztituensek közül az egyik jelentése hidrogénatom) semlegesíteni kell, ehhez megfelelő mennyiségű bázist használunk a kapcsolási reakció előtt. A Q1 és Q2 csoportokban lévő aktív részeket szintén semlegesíteni kell, vagy pedig az aktív részeket védőcsoporttal kell védeni.
Alkalmazhatjuk a Michaelis-Arbuzov-féle reakciót is, ahol λ
• · ♦ ··· ·« • · ···· ·· ··· · t
·«· ·« reagensként foszfitot használunk, vagy pedig alkalmazhatjuk a Michaelis-Becker-féle reakciót is, ebben az esetben Z jelentése hidrogénatom.
Bizonyos körülmények között a Q1 csoport kicserélési reakcióval vagy oxidációs vagy redukciós redukcióval vihető be, ennek során a hidroxilcsoportot kialakíthatjuk hidrogénatomból, halogénatomból vagy aminocsoportból, az aminocsoportot halogénatomból vagy hidroxilcsoportból és a hidrogénatomot pedig halogénatomból, a halogénatomot pedig hidrogénatomból.
Q2—t bevihetjük a molekulába a biszfoszfonát-karbanionnal történő reakcióval vagy olyan reakcióval, ahol C-halogénatomot vagy más lehasadó csoportot alkalmazunk, ebben az esetben a Q2 reagens -helyettesített a lehasadó csoporttal vagy pedig -karbanion.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk Michaelféle addíciós reakcióban is, alkilidén-foszfonátokat használva a 0 221 611 számú európai szabadalmi bejelentés szerint.
A találmány szerinti észterek előállíthatok a P-C-P szerkezetet tartalmazó vegyületekből alacsony oxidációs szintű oxidációs reakcióban is, a 3. reakcióvázlatnak megfelelően. A képletekben R3- - R4, Q3· és Q2 jelentése a megadott, és a foszfonit szerkezet egyensúlyban van a hidrogén-foszfonát szerkezettel. A szokásos oxidálószerek vagy ezek oldata használható, így például használható hidrogén-peroxid, perhalogén-vegyületek, persavak, permanganátok.
A találmány szerinti biszfoszfonsavak parciális észtereit előállíthatjuk más parciális észterekből is intra- vagy inter·♦· *
- 17 molekuláris kicserélési reakcióban.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű tetraésztereket és a megfelelő (IV) általános képletű tetrasavakat irodalomból ismert eljárások szerint állíthatjuk elő a P-C-P váznak részeiből történő felépítése útján, például a már említett Michaelis-Becker-féle, Michaelis-Arbuzov-féle reakciókat vagy karbaniont alkalmazó reakciót használva lépésenként is, ahol az R1 - R4 szubsztituenseket a biszfoszfonát részeként visszük be a molekulába a kívánt parciális észter szerkezetét figyelembevéve, és az így kapott molekularészt vagy a megfelelő aniont például alkilezéssel vagy addíciós reakcióval cserélhetjük ki.
A kívánt parciális észterek előállítását figyelembe véve az előállított tetraészterek kívánt esetben más megfelelő tetraészterekké alakíthatók kicserélési reakciókkal. így az OR1 - OR4 csoportokat közvetlenül vagy a megfelelő foszfono-kloridon keresztül vagy pedig ismert eljárásokkal cserélhetjük ki.
Az optikailag aktív parciális észterek előállítása során ismert optikailag aktív vegyületeket, így optikailag aktív alkoholokat használhatunk az említett kiindulási vegyületek, intermedierek és végtermékek előállítása során, vagy pedig a kicserélési reakciókban.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát a következők szerint vizsgáltuk.
A találmány szerinti vegyületek fizikai-kémiai hatását határoztuk meg először a kalcium-foszfát kristályképződés és kicsapást gátló aktivitás vonatkozásában [Shinoda és munkatár• * • ·
- 18 sai (Calc Tiss Int. 1983; 35:87) és Jung és munkatársai (Calc Tiss Rés 1973; 11:269] (1. táblázat).
Emellett a paratiroid hormon által stimulált csontleépülésre kifejtett gátló hatást határoztuk meg in vitro egér koponyatetőben, valamint vizsgáltuk a retinoidok által indukált csontleépülés gátlását pajzsmirigyüktől és mellékpajzsmirigyüktől megfosztott patkányokban in vivő [Reynolds & Dingle (Calc Tiss Rés 1970; 4:339), and Trechsel és munkatársai (J. Clin. Invest 1987; 80:1679)] (2. táblázat).
1. táblázat
Biszfoszfonátok és származékaik hatásossága hidroxi-apatiton
A vegyület Kötődés, Ki um Növekedés gátlás
Clodronát 1,3 +++
Etidronát 0,9 +++
(1-hidroxi-pentilidén)-
-biszfoszfonát 2,5 +++
Monoizopropil-(1-hidroxi-
-etilidén)-biszfoszfonát 7,3 +++
Monoizopropi1-(1-hidroxi-
-pentilidén)-biszfoszfonát 15,4 ++
Monometil-(1-hidroxi-
-pentilidén)-biszfoszfonát 11,8 +++
+++ = teljes gátlás 100 Mmól koncentrációnál
++ = majdnem teljes gátlás 100 Mmól koncentrációnál + = gyenge gátlás 100 Mmól koncentrációnál.
• 4
2. tablazat
Antireszorpciós aktivitás
A reszorpció gátlása (%)
Clodronát (1-Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonát
Monometil-(1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonát
ND = nem határoztuk meg.
100 μτα 1000 /xm 150
gmól/kg
in vitro in vivő
43 ND 64
56 ND ND
7 47 52
A táblázatból látható a találmányunk szerinti vegyületek jobb hatásossága, különösen az in vivő antireszorpciós aktivitás esetén.
Az (I) általános képletű helyettesített biszfoszfonsavak parciális észtereit használhatjuk gyógyászati készítményekben önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható sóikként, így alkálifém- vagy ammóniumsóikként. A sókat előállíthatjuk az észter-savaknak a megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal történő reagáltatása útján. A reakciókörülményektől függően az észter-sók előállíthatók az előzőekben ismertetett reakciók során közvetlenül is.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk enterálisan vagy parenterálisan. A szokásos adagolási formák, így tabletták, kapszulák, granulátumok, szirupok, *·*· ·4 • · · « • * · · • · » · '♦ ···· ·«
- 20 oldatok, implantátumok és szuszpenziók használhatók. A készítmények előállítása, oldása és adagolása során alkalmazhatók adjuvánsok, továbbá stabilizátorok, viszkozitás-szabályozó szerek, diszpergálószerek és pufféranyagok.
Az adjuvánsok lehetnek többek között tartarátok, tartarátés citrát-pufferek, alkoholok, EDTA vagy más nem-toxikus komplexálószerek, szilárd és folyékony polimerek vagy más steril szubsztrátumok, keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, kovasav, zsírsavak, zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati vagy növényi zsírok és kívánt esetben ízjavító anyagok és édesítőszerek.
Az adagolási mennyiség több tényezőtől függ, így például az adagolás módjától, a kezelt beteg nemétől, korától és egészségi állapotától. A napi adagolási mennyiség mintegy 0,1 és 1000 mg, általában 1 és 100 mg közötti személyenként. Az adagolás történhet egyetlen adagban vagy pedig több kisebb adagban.
A következő példákban tipikus kapszula és tabletta össze-
tételeket közlünk.
Kapszula mq/kapszula
Hatóanyag 10,0 mg
Keményítő 20,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
Tabletta
Hatóanyag 40,0 mg
Mikrokristályos cellulóz 20,0 mg
*· »···
Laktóζ
67,0 mg
Keményítő
Talkum
Magnéz ium-sztearát
10,0 mg
4,0 mg
1,0 mg
Gyógyászati alkalmazás során a készítményeket adagolhatjuk intramuszkulárisan vagy parenterálisan, így például infúziós koncentrátum formájában, ahol adjuvánsként például steril vizet, foszfát-puffért, NaCl-t, NaOH-t vagy HCl-t, vagy egyéb, a kívánt célra megfelelő gyógyászati adjuvánst használhatunk.
A találmány szerinti észter-sav alakban lévő vegyületek folyékonyak vagy viaszos anyagok, általában oldhatók szerves oldószerekben, és bizonyos körülmények között vízben. Az észter-sók szilárd, kristályos, általában poralakú anyagok, amelyek általában jól oldódnak vízben, és bizonyos körülmények között szerves oldószerekben, de szerkezetüktől függően rosszul oldódnak oldószerekben. A vegyületek rendkívül stabilak semleges oldataik formájában is szobahőmérsékleten.
A vegyületek szerkezetét ^-H-, 13C- és 31P-NMR-spektroszkópiás úton és FAB-tömegspektrográfiával azonosítottuk, szililezett vegyületek esetén EI-tömegspektrometriát alkalmaztunk. A koncentráció és a szennyeződések meghatározására 31p-NMR spektroszkópia megfelelő (85 % H3PO4, 6 = 0). Poláros vegyületek esetén ioncsere és kizárásos nagyteljesítményű folyadékkromatográfia alkalmazható, tetraészterek és szililezett észter-sav-származékok esetén gáz-folyadék-kromatográfia vagy gáz-kromatográfia/tömegspektrum használható. A vegyületekben a ·· ···*
- 22 nátriumot és egyéb fémeket külön határoztuk meg, ugyancsak külön határoztuk meg a kristályvíz tartalmat. Az aminsókban meghatároztuk a nitrogéntartalmat.
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
A kiindulási vegyületek előállítása
A példa (1-Hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észter előállítása
Dimetil-foszfitot (0,047 mól) és dibutil-amint (0,0026 mól) feloldunk diizopropil-éterben, és a kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk dimetil-acetil-foszfonátot (0,047 mól). A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 4 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 napon át. A kapott terméket szűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 8,3 g (67 %); (31-P NMR 22,95 ppm; CDCI3).
A kiindulási vegyületként alkalmazott dimetil-acetil-foszfonátot a következők szerint állítjuk elő:
Acetil-kloridhoz (0,31 mól) 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk trimetil-foszfitot (0,3 mól). A reakcióelegyet 5 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott terméket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Fp.: 96-100 °C/9 Hgmm. Kitermelés: 39 g (86 %).
A következő vegyületeket a leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő:
(1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-P',P'-dietil-észtert dimetil-acetil-foszfonátból és dietil-foszfitból (31-P ·
·· ····
- 23 NMR 20,54/23,32 ppm, J = 39,4 Hz; CDC13), (1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-P',Ρ’-bisz(trimetil-szilil) -észtert dimetil-acetil-foszfonátból és bisz(trimetil-szilil) -foszfitból (31-P NMR 2,89/12,93 ppm, J = 44,1 Hz; CDCI3), (1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P, P-dimetil-P',P *-bisz(trimetil-szilil) -észtert metil-(trimetil-szilil)-acetil-foszfonátból és metil-(trimetil-szilil)-foszfitból (31-P NMR - 0,50 ppm; CDCI3), (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-P, P-dimetil-P1,P'-dietil-észtert dimetil-pentanoil-foszfonátból és dietil-foszfitból (31-P NMR 20,9/23,39 ppm, J = 37,0 Hz; CDCI3), (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-P',P'-diizopropil-észtert dimetil-pentanoil-foszfonátból és diizopropilfoszfitból (31-P NMR 16,63/21,56 ppm, J = 41,0 Hz; CDC13), (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észtert dimetil-pentanoil-foszfonátból és dimetil-foszfitból (31-P NMR 20,62 ppm; CDCI3), (l-hidroxi-2,2-dimetil-propilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észtert dimetil-pivaloil-foszfonátból és dimetil-foszfitból (31-P NMR 23,80 ppm; CDCI3) , (l-hidroxi-2,2-dimetil-propilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-P',Ρ'-dietil-észtert dimetil-pivaloil-foszfonátból és dietil-foszfitból (31-P NMR 20,57/23,46 ppm, J = 31,33 Hz; CDC13), [hidroxi-(ciklohexil) -metilidén] -biszfoszfonsav-tetrametil-észtert dimetil-ciklohexanoil-foszfonátból és dimetil-foszfitból (31-P NMR 23,13 ppm; CDC13) .
Előállíthatjuk még továbbá a következő vegyületeket:
(1-hidroxi-etilidén) -biszfoszfonsav-P, P-dimetil-P ·, P' -diizopropil-észtert diizopropil-acetil-foszfonátból és dimetil-foszfitból (31-P NMR 18,69/23,73 ppm, J = 40,4 Hz; CDC13), (1-hidroxi-etilidén) -biszfoszfonsav-P, P-dietil-P', P' -diizopropil-észtert diizopropil-acetil-foszfonátból és dietil-foszfitból (31-P NMR 16,55/18,95 ppm, J = 41,7 Hz; CDCI3), (1-hidroxi-pentilidén) -biszfoszfonsav-P, P-dimetil-P ’ ,P' -diizopropil-észtert diizopropil-pentanoil-foszfonátból és di-metil-foszfitból (31-P NMR 16,63/21,56 ppm, J = 41,0 Hz;
CDCI3),
1- (hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P, P-dimetil-P·,P1-dibutilésztert dibutil-acetil-foszfonátból és dimetil-foszfitból (31-P NMR 20,40/23,33 ppm, J = 40,1 Hz; CDCI3), (1-hidroxi-pentilidén) -biszfoszfonsav-P, P-dietil-P', P' -diizopropil-észtert diizopropil-pentanoil-foszfonátból és dietil-foszfitból, [ (4-dimetil-amino)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-P-etil— [Ρ,Ρ',P1-trisz-(trimetil-szilil)]-észtert bisz(trimetil-szilil) - (4-dimetil-amino)-butanoil-foszfonátból és etil-(trimetilszilil) -foszfitból, [ 3-metil- (pentil) -amino]-1-hidroxi-propilidén] -biszfoszfonsav-Pmetil-[P,P',P'-trisz-(trimetil-szilil)]-észtert metil-(trimetil-szilil)-[3-metil-(pentil)-amino]-propanoil-foszfonátból és bisz(trimetil-szilil)-foszfitból.
• * ♦ · · · ·· • · ···· < · ·· ··
- 25 B példa
1-(Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észter előállítása (1-Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsavnak (0,1 mól) és trimetil-orto-formiátnak (0,5 mól) az elegyét 6 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyből a keletkező metanolt és a reagálatlan orto-formiátot ledesztilláljuk. A visszamaradó anyag a tetrametil-észter, kitermelés: 25 g (82 %, 31-P NMR 20,62 ppm; CDC13).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észter (31-P NMR 22,95 ppm; CDC13), (l-hidroxi-2,2-dimetil-propilidén)-biszfoszfonsav-tetrametilészter (31-P NMR 23,80 ppm; CDC13), (4-amino-l-hidroxi-butilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észter, (3-amino-l-hidroxi-propilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észter, (3-amino-l-hidroxi-propilidén)-biszfoszfonsav-tetraetil-észter, [3-(dimetil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-tetrametil-észter , (6-amino-l-hidroxi-hexilidén)-biszfoszfonsav-tetraetil-észter (31-P NMR 23,1 ppm; CDC13), (6-amino-l-hidroxi-hexilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észter, [ 3-(dimetil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-tetraetil-észter, [(3-benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-tetrametil-észter, *”ι • « ο
- 26 [ (4-benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-tetraetil-észter.
C példa (l-Hidroxi-2,2-dimetil-propilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észter előállítása
Trimetil-foszfitnak (0,1 mól) és dimetil-foszfitnak (0,1 mól) kloroformban készített oldatához hozzáadunk pivaloil-kloridot (0,1 mól) kloroformban oldva 0 °C hőmérsékleten lassan. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten melegítjük 10 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott terméket diizopropil-éter adagolásával kicsapjuk. Kitermelés: 24 g (80 %, 31-P NMR 23,80 pm; CDC13).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
[4- (N-ftálimidil)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-tetrametil-észter (31-P NMR 19,90 ppm; CDCI3), [3-(N-ftálimidil)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-tetraetil-észter, [3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszf onsav-tetrametil-észter.
1. példa (1-Hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P',Ρ'-diizopropil-észter és dinátrium-sójának előállítása (1-Hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-P' , P'
-diizopropil-észternek (0,02 mól) és nátrium-jodidnak (0,04 mól) acetonitrilben készített oldatához lassan hozzáadunk szobahőmérsékleten klór-trimetil-szilánt (0,042 mól). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk kis mennyiségű meleg vízben, és a kapott oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott terméket etanol adagolásával kicsapjuk (31-P NMR 16,80/23,24 ppm, J = 37,6 Hz; D20) .
Hasonló módon állítjuk elő a következőkben felsorolt észtereket és nátrium-sóikat:
(1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 13,25/32,20 ppm, J = 29,0
Hz; D2O), (1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P1,P1-dibutil-észtert a megfelelő P,P-dimetil-P',P'-dibutil-észterből (31-P NMR 27,95/28,97 ppm, J = 31,2 Hz; D20), (1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P',Ρ'-dietil-észtert a megfelelő P,P-dimetil-P',Ρ'-dietil-észterből (31-P NMR 13,41/29,68 ppm, J = 29,9 Hz; D20), (4-amino-l-hidroxi-butilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből, (6-amino-l-hidroxi-hexilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetilésztert a megfelelő tetrametil-észterből, [4-(N-ftálimidil)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 15,76/23,8 ppm, J = 23,7 Hz; D2O), (3-amino-l-hidroxi-propilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dietil-észtert a megfelelő tetraetil-észterből, (3-amino-l-hidroxi-propilidén)-biszfoszfonsav-P, P-dimetil-ész• · • ··· • · •· ··
- 28 tért a megfelelő tetrametil-észterből, (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-P’, P'-diizopropil-észtert a megfelelő Ρ,Ρ-dimetil-P',P'-diizopropil-észterből (31-P NMR 14,60/26,80 ppm, J = 31,7 Hz; D20), (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 15,72/27,62 ppm, J = 31,0 Hz; D2O), (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-P',P'-dietil-észtert a megfelelő Ρ,Ρ-dimetil-P',Ρ'-dietil-észterből (31-P NMR 12,30/28,70 ppm, J = 27,1 Hz; D20) , (1-hidroxi-l-ciklohexil-metilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből.
2. példa (l-Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-monoizopropil-észter előállítása (1-Hidrox-pentilidén)-biszfoszfonsav-P,P-dimetil-P’,P’-diizopropil-észtert (0,02 mól) feloldunk diklór-metánban és a kapott oldathoz szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk bróm-trimetil-szilánt (0,062 mól). A kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk kis mennyiségű metanolban, és a kapott oldatot bepároljuk (31-P NMR 17,72/22,76 ppm, J = 27,1 Hz; D2O).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-monoizopropil-észtert a megfelelő Ρ,Ρ-dimetil-P',P'-diizopropil-észterből (31-P NMR
18,36/23,04 ppm, J = 28,8 Hz; D20), (1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-monoizopropil-észtert a megfelelő tetraizopropil-észterből, (1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-monobutil-észtert a megfelelő P,P-dimetil-P1,Ρ'-dibutil-észterből (31-P NMR 18,17/22,80 ppm, J = 29,6 Hz; D2O) , (4-amino-l-hidroxi-butilidén)-biszfoszfonsav-monometil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből, [4-(N-ftálimidil)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-monometil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből, (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-monometil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 16,36/24,0 ppm, J = 24,5 Hz; D2O), [hidroxi-(ciklohexil)-metilidén]-biszfoszfonsav-monometil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 15,84/23,40 ppm, J = 27,0 Hz; D20), (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-monoetil-észtert a megfelelő P,P-dimetil-P',P'-dietil-észterből (31-P NMR 18,73/20,61 ppm, J = 32,3 Hz; D2O), (l-hidroxi-2,2-dimetil-propilidén)-biszfoszfonsav-monometil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 16,55/24,18 ppm, J = 23,3 Hz; D2O), [3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-monoetil-észtert a megfelelő tetraetil-észterből, [3-(N-ftálimidil)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-monometil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből.
3. példa (1-Hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-trimetil-észter és nátrium-sójának előállítása (1-Hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észtert (0,02 mól) feloldunk acetonitrilben, és az oldathoz lassan hozzáadunk klór-(terc-butil)-(dimetil) -szilánt (0,022 mól) acetonitrilben oldva. A kapott reakcióelegyet 4 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk kis mennyiségű vízben. A kapott oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket etanollal kicsapjuk (31-P NMR 16,899/28,41 ppm, J = 34,8 Hz; D2O).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-trimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 12,12/31,38 ppm, J = 26,0 Hz; D20), (l-hidroxi-2,2-dimetil-propilidén) -biszfoszfonsav-trimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből, [3-(N-ftálimidil)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsv-trimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből, [4-(benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-trimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből.
Kétszeres mennyiségű klór-(terc-butil)-(dimetil)-szilán (0,044 mól) felhasználásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
(1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P,P'-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 21,19 ppm, D20), (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-P,P'-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 20,70 ppm, D2O) , [4-(N-ftálimidil)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-P,P'-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 18,78 ppm, D20), [3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-P, P' -dietil-észtert a megfelelő tetraetil-észterből.
Az előzőekben leírtak szerint állíthatjuk elő a következőkben felsorolt vegyületeket klór-(terc-butil)-(dimetil)-szilán helyett például bróm-(trimetil)-szilánt (1 ekvivalensnyi) felhasználva:
(l-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P-metil-P',P'-dibutil-észtert a megfelelő Ρ,Ρ-dimetil-P',Ρ'-dibutil-észterből (31-P NMR 17,19/25,79 ppm, J = 34,7 Hz; D20), (l-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P-metil-P',P'-dietil-észtert a megfelelő Ρ,Ρ-dimetil-P',Ρ'-dietil-észterből (31-P NMR 17,47/26,01 ppm, J = 35,1 Hz; D2O), (l-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-P-metil-P',P'-diizopropil-észtert a megfelelő P,P-dimetil-P',P'-diizopropil-észterből (31-P NMR 19,10/22,44 ppm, J = 37,3 Hz; D2O), (1-hidroxi-pentilidén) -biszfoszfonsav-P-metil-P',P'-dietil-észtert a megfelelő Ρ,Ρ-dimetil-P',Ρ'-dietil-észterből, [4-(N-ftálimidil)-1-hidroxi-butilidén)-biszfoszfonsav-trimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 12,01/30,89 ppm, J = 25,3 Hz; D20) , (6-amino-l-hidroxi-hexilidén)-biszfoszfonsav-trimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből.
• · • · • · ·
- 32 ~
4. példa (l-Hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-monometil-észter és trinátrium-sójának előállítása (l-Hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsavnak (0,02 mól) és trimetil-orto-formiátnak (0,04 mól) toluolban készített oldatát 4 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten. Az oldószert és a reagálatlan trietil-orto-formiátot csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban. A kapott etanolos oldathoz 40 %-os nátrium-hidroxid-oldat számított mennyiségét (0,06 mól) adjuk, így a termék trinátrium-sóként válik ki (31-P NMR 17,25/24,86 ppm, J = 27,3 Hz; D2O).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(3-amino-1-hidroxi-propilidén)-biszfőszfonsav-monoeti1-észtér, (6-amino-l-hidroxi-hexilidén)-biszfőszfonsav-monometi1-észtér.
5. példa (1-Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-monometil-észter és trinátrium-sójának előállítása (1-Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észtert (0,01 mól) feloldunk toluolban (70 ml), és az oldathoz hozzáadunk metánszulfonsavat (0,06 mól). A kapott reakcióelegyet melegítés közben keverjük, és a hidrolízis előrehaldtát 31P-NMR felhasználásával ellenőrizzük. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot felolduk híg nátrium-hidroxid-oldatban. A kapott oldathoz 2 térfogat etanolt adunk, és az így kapott oldatot lehűtjük. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk (kitermelés: 52 %, 31-P NMR 16,36/24,00 ppm, J = 24,5 Hz; D2O), • ·
6. példa (1-Hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-Ρ,Ρ'-dimetil-észter előállítása (1-Hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-Ρ,Ρ'-dimetil-Ρ,Ρ'-bisz-(trimetil-szilil)-észtert (0,01 mól) feloldunk metanolban, és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk híg nátrium-hidroxid-oldatban, és a termék trinátrium-sóját kétszeres térfogatnyi etanol adagolásával csapjuk ki (kitermelés: 72 %, 31-P NMR 21,19 ppm; D2O).
7. példa (1-Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-Ρ,Ρ'-dimetil-észter előállítása (1-Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észtert (0,01 mól) feloldunk acetonban, és a kapott oldathoz hozzáadunk nátrium-jodidot (0,023 mól). Az így kapott oldatot 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük. Az oldószert lepároljuk. A kapott terméket a visszamaradó anyagból dinátrium-sóként izoláljuk az előző példákban leírtak szerint (kitermelés: 59 %, 31-P NMR 19,06 ppm, D20).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(l-hidroxi-2,2-dimetil-propilidén)-biszfoszfonsav-Ρ,Ρ'-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 20,33 ppm, D2O), [hidroxi-(ciklohexil)-metilidén]-biszfoszfonsav-Ρ,Ρ'-dimetil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből (31-P NMR 18,79 ppm, D2O) , • «
- 34 (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-P-metil-P'-etil-észtert a megfelelő P, P-dimetil-P',P1-dietil-észterből (31-P NMR 19,06 ppm, D20), [4-(benziloxi-karbonil-amino) -1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-P,P'-dietil-észtert a megfelelő tetraetil-észterből, [4-(benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-Ρ,Ρ'-dietil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből, [3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-P,P'-dietil-észtert a megfelelő tetraetil-észterből, [3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-P,P'-dietil-észtert a megfelelő tetrametil-észterből.
8. példa (1-Hidroxi-etIlidén)-biszfoszfonsav-monometil-észter előállítása
Finoman őrölt (1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsavat (0,005 mól) összekeverünk 100 ml kloroformmal és az elegyhez 25 ml megfelelő 2 %-os éteres diazometán-oldatot adunk lassan szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a keverést 1 órán át folytatjuk, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk (kitermelés: 42 %, 31-P NMR 17,25/24,84 ppm, J = 27,3 Hz; D2O).
A megfelelő mono- és diésztereket, például a dimetil-, mono-, dietil- és benzil-észtereket megfelelő diazo-reagensek felhasználásával állítjuk elő.
9. példa (1-Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-monometil-észter és trinátrium-sójának előállítása (1-Hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-tetrametil-észtert (0,01 mól) 10 %-os sósav-oldatban feliszaposítunk, és a kapott reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció előrehaladtát 31-P NMR spektrum felhasználásával ellenőrizzük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk nátrium-hidroxid-oldadtban, és a kapott terméket etanol adagolásával kicsapjuk. Az így kapott terméket szűrjük és szárítjuk (kitermelés: 55 %, 31-P NMR 16,36/24,00 ppm, J = 24,5 Hz; D20) .
Hasonló módon állítjuk elő a [(3-dimetil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-monometil-észtert.
10. példa (4-Amino-l-hidroxi-butilidén)-biszfoszfonsav-P,P~dietil-észter-dinátrium-sójának előállítása [4-(Benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-P,P-dietil-észtert (1 g) feloldunk etanolban (30 ml), és 35 psi nyomáson 5 %-os palládium-szén katalizátor (0,1 g) felhasználásával hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrlet pH-értékét 7-7,5-re állítjuk be híg nátrium-hidroxid-oldattal. A kapott oldatot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot acetonnal kezeljük. A kapott terméket szűrjük és szárítjuk (kitermelés: 65 %).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (3-amino-l-hidroxi-propilidén)-biszfoszfonsav-Ρ,Ρ'-dimetil- 36 -észtert a [ 3-(benziloxi-karbonil-amino) -1-hidroxi-propilidén] -biszfoszfonsav-P,P’-dimetil-észterből, (3-amino-l-hidroxi-propilidén) -biszfoszfonsav-P, P' -dietil-észtert a [3-(benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-P,P'-dietil-észterből, (4-amino-l-hidroxi-butilidén) -biszfoszfonsav-P, P' -dimetilésztert a [4-(benziloxi-karbonil-amino)-1-hidroxi-butilidén] -biszfoszfonsav-P,P·-dimetil-észterből.
11. példa [ (4-Dimetil-amino) -1-hidroxi-butilidén] -biszfoszfonsav-monometil-észter és trinátrium-sójának előállítása [(4-Dimetil-amino)-1-hidroxi-butilidén] -biszfoszfonsav-Petil-[P,P’,P'-trisz(trimetil-szilil)]-észternek (0,01 mól) és híg sósav-oldatnak az elegyét 0,5 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A szűrt oldathoz híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk (0,02 mól felesleg), és a kapott terméket etanollal kicsapjuk.
Hasonló módon állítjuk elő a {[(3-metil-(pentil)-amino]-1hidroxi-propilidén}-biszfoszfonsav-monometil-észtert.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Üj (I) általános képletű biszfoszfonsav-származékok - a képletben
    RÍ, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben telítetlen Ci~CiQ-alkilcsoport, adott esetben telítetlen C3-C1Q cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkil-csoport, S1R3 általános képletű szililcsoport vagy hidrogénatom, és az (I) általános képletben az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül legalább egy jelentése hidrogénatom, és az RÍ, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő,
    QÍ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, NH2 képletű aminocsoport, vagy OR· általános képletű csoport a képletben
    R' jelentése Cj-C4 alkilcsoport vagy acilcsoport Q2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben telítetlen C^-Cio alkil-, -hidroxi-alkil- vagy -amino-alkil-csoport, ahol az oxigénatom szubsztituensként tartalmazhat egy csoportot, vagy a nitrogénatom szubsztituensként tartalmazhat egy vagy két csoportot, és ezek lehetnek Ci~C4 alkilcsoport vagy acilcsoport, vagy a nitrogénatomon lévő két szubsztituens a nitrogénatommal együtt telített, részben telített vagy aromás heterociklusos gyűrűt képez, vagy Q2 jelentése adott esetben helyettesített és adott esetben részben telítetlen C3-C1Q cikloalkilcsoport, amely • β · · * » · · · »·» · • ·· · ···· · ·· ···· «· ·· · *
    - 38 adott esetben a molekulához egyenes vagy elágazó szénláncú
    1-4 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik -, valamint a vegyületek sztereoizomerjei, így geometriai és optikai izomerjei, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű metilén-biszfoszfonsavak mono- vagy dimetil-, mono- vagy dietil-, monovagy diizopropil-észterei, vagy a megfelelő vegyes észterek, ahol Q1 jelentése hidroxilcsoport és Q2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, például metil, etil, propil, izopropil,
    2,2-dimetil-propil- vagy butil, vagy ciklohexil, vagy 2-hidroxi-etil, 3-hidroxi-propil, 2-amino-etil, 3-amino-propil, (3-dimetil-amino)-propil, [3-metil-(pentil)-amino]propil, 5-amino-pentil.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-monometil- és -monoetil-észter, (1-hidroxi-pentilidén)-biszfoszfonsav-monometil-észter, (1-hidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-dimetil- és -dietil-észter, (2,2-dimetil-l-hidroxi-propilidén)-biszfoszfonsav-monometil-észter, [hidroxi-(ciklohexil)-metilidén]-biszfoszfonsav-monometil-észter, (1,2-dihidroxi-etilidén)-biszfoszfonsav-dimetil-észter, (1,3-dihidroxi-propilidén)-biszfoszfonsav-monoetil-észter, (3-amino-l-hidroxi-propilidén)-biszfoszfonsav-monometil- és -monoetil-észter, (4-amino-l-hidroxi-butilidén)-biszfoszfonsav-monometil- és «««« »4 ·· »a *««* ··««·* · a ·· · ··· · • · · · ·« · · » • · · ·«· «« ·· ·«
    -monoetil-észter, (6-amino-l-hidroxi-hexilidén)-biszfoszfonsav-monometil- és -monoizopropopil-észter, (3-amino-l-hidroxi-propilidén)-biszfoszfonsav-P,P1-dimetil- és -Ρ,P·-dietil-észter, (4-amino-l-hidroxi-butilidén)-biszfoszfonsav-P,P’-dimetil- és -P,P‘-dietil-észter, [(4-dimetil-amino)-1-hidroxi-butilidén]-biszfoszfonsav-monoetil-észter, és [3-metil-(pentil)-amino]-1-hidroxi-propilidén]-biszfoszfonsav-monometil-észter.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű metilén-biszfoszfonsav-tetraésztert - a képletben Q1 és Q2 jelentése a megadott és R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom kivételével a megadott szelektív hidrolizálunk,
    - az (I) általános képletnek megfelelő olyan triészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül egy jelentése hidrogénatom, vagy ennek sójává, vagy
    - az (I) általános képletnek megfelelő diészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül kettő jelentése hidrogénatom, vagy ennek sójává, vagy
    - az (I) általános képletnek megfelelő monoészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül három jelentése hidrogénatom vagy ennek sójává, vagy
    b) egy (VII) általános képletű biszfoszfonsavat - a ··«· ·* · • « · · ··* • ·· « «« »· «««· ·· ··
    - 40 képletben Q1 és Q2 jelentése a megadott - vagy fém- vagy ammóniumsóját vagy a megfelelő sav-tetrakloridot szelektív észterezzük a kívánt R1, R2, R3 és R4 szubsztituenseknek megfelelő észterező szerrel,
    - az (I) általános képletnek megfelelő monoészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül három jelentése hidrogénatom , vagy
    - az (I) általános képletnek megfelelő diészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül kettő jelentése hidrogénatom , vagy
    - az (I) általános képletnek megfelelő triészterré, ahol az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül egy jelentése hidrogénatom, vagy a megfelelő észter-sóvá vagy parciális észterré, vagy
    c) θ9Υ (IX) általános képletű foszfonátot egy (X) általános képletű aktivált foszfáttal vagy hidrogén-foszfonáttal reagáltatunk, ahol a képletekben Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy halogénatom vagy más lehasadó csoport, Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, acil-oxi-, szulfonil-oxi-, alkoxivagy aril-oxi-csoport, és az R1 - R4 szubsztituensek és Q1 és Q2 jelentése a megadott, vagy Q1 és Q2 kettőskötésű oxigénatomot vagy iminocsoportot alkot, vagy a reakciót a (X) általános képletnek megfelelő foszfittal folytatjuk le, vagy
    d) egy (!) általános képletnek megfelelő biszfoszfonátot ahol a képletben Q2 helyén karbanion-csoport helyezkedik el,
    -helyzetben lehasadó csoporttal helyettesített Q2-vel reagáltatunk, vagy egy (I) általános képletnek megfelelő biszfoszfonátot - ahol a Q2 helyén lehasadó csoport helyezkedik el, •4«V 99 « · * 9 9 · « • · · · ♦ ·· · • · · ·♦♦··· ·« ·**« 4· ·· ··
    - 41 a Q2 szubsztituensnek megfelelő (v-karbanionnal reagáltatunk, vagy a Michael-féle addíciós reakcióval az alkilidén-biszfoszfonát-származékba (Q2-Ci)-u>-karbaniont addicionálunk, vagy e) egy (XI) általános képletű biszfoszfonit-vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, Q1 és Q2 jelentése a megadott - vagy a megfelelő hidrogén-foszfonát-vegyületet az (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, és kívánt esetben az a) - e) eljárások szerint kapott parciális észter-savakat parciális észter-sókká, vagy a kapott parciális észter-sókat parciális észter-savakká alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk hidrolízissel, észterezéssel vagy átészterezéssel, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy Q1 csoportot másik Q1 csoporttá alakítunk.
  5. 5. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
HU9301779A 1990-12-20 1991-12-18 Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them HUT64546A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI906294A FI89364C (fi) 1990-12-20 1990-12-20 Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301779D0 HU9301779D0 (en) 1993-09-28
HUT64546A true HUT64546A (en) 1994-01-28

Family

ID=8531619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301779A HUT64546A (en) 1990-12-20 1991-12-18 Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5438048A (hu)
EP (1) EP0563096B1 (hu)
JP (1) JP3347324B2 (hu)
KR (1) KR100233986B1 (hu)
CN (1) CN1030609C (hu)
AT (1) ATE192451T1 (hu)
AU (1) AU665342B2 (hu)
CA (1) CA2098732C (hu)
CZ (1) CZ287453B6 (hu)
DE (1) DE69132163T2 (hu)
DK (1) DK0563096T3 (hu)
EE (1) EE02948B1 (hu)
ES (1) ES2147183T3 (hu)
FI (1) FI89364C (hu)
HU (1) HUT64546A (hu)
IE (1) IE914388A1 (hu)
IL (1) IL100338A (hu)
NO (1) NO301590B1 (hu)
NZ (1) NZ241041A (hu)
PL (1) PL169772B1 (hu)
RU (1) RU2079504C1 (hu)
SK (1) SK281788B6 (hu)
TW (1) TW203054B (hu)
WO (1) WO1992011267A1 (hu)
ZA (1) ZA9110009B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5591730A (en) * 1993-10-12 1997-01-07 The Regents Of The University Of California Inhibition of urinary calculi growth
FI104901B (fi) 1997-10-20 2000-04-28 Leiras Oy Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset
US6534488B1 (en) 1999-08-03 2003-03-18 Amersham Plc Radiolabelled bisphosphonates and method
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
ES2282306T3 (es) * 2000-10-27 2007-10-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compuestos bisfosfonicos para fortalecer en hueso conrtical.
US7560490B2 (en) * 2001-01-23 2009-07-14 Gador S.A. Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition and use thereof
AU2002257802B2 (en) * 2001-05-02 2006-02-16 Novartis Ag Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer
FR2837490B1 (fr) * 2002-03-21 2009-04-17 Univ Paris 13 Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations
ATE455121T1 (de) * 2001-07-16 2010-01-15 Univ Paris 13 Herstellungsverfahren von derivate von bisphosphonaten
US20030036537A1 (en) * 2001-07-16 2003-02-20 Marc Lecouvey Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
WO2010035664A1 (ja) * 2008-09-24 2010-04-01 田辺三菱製薬株式会社 ビスホスホン酸誘導体の製法
CN107011380A (zh) * 2016-01-28 2017-08-04 臧伟 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用
TWI730039B (zh) * 2016-01-29 2021-06-11 日商富士藥品股份有限公司 新穎雙膦酸化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303139A (en) * 1962-01-27 1967-02-07 Henkel & Cie Gmbh Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions
DE1202441B (de) * 1963-03-02 1965-10-07 Therachemie Chem Therapeut Mittel zur Verminderung der Schaedigung von Haaren beim Bleichen und Faerben
DE1617118C3 (de) * 1966-08-26 1975-04-03 Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3962318A (en) * 1970-04-13 1976-06-08 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
CH555894A (fr) * 1972-08-10 1974-11-15 Oxy Metal Industries Corp Utilisation de derives organophosphores dans les bains sulfitiques pour l'electrodeposition de l'or et des alliages d'or.
US4113861A (en) * 1977-05-02 1978-09-12 The Procter & Gamble Company Phosphonate pharmaceutical composition
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4634691A (en) * 1980-10-07 1987-01-06 The Procter & Gamble Company Method for inhibiting tumor metastasis
DE3225469A1 (de) * 1982-07-05 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4818774A (en) * 1986-03-10 1989-04-04 Occidental Chemical Corporation Organophosphorus compounds
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU9074991A (en) 1992-07-22
NO932254D0 (no) 1993-06-18
CA2098732A1 (en) 1992-06-21
KR930703334A (ko) 1993-11-29
JPH06504045A (ja) 1994-05-12
FI906294A (fi) 1992-06-21
CN1030609C (zh) 1996-01-03
WO1992011267A1 (en) 1992-07-09
ATE192451T1 (de) 2000-05-15
NO301590B1 (no) 1997-11-17
CN1062532A (zh) 1992-07-08
PL169772B1 (pl) 1996-08-30
CZ119893A3 (en) 1994-02-16
ZA9110009B (en) 1992-09-30
SK281788B6 (sk) 2001-07-10
US5438048A (en) 1995-08-01
NO932254L (no) 1993-08-19
FI89364B (fi) 1993-06-15
FI89364C (fi) 1993-09-27
ES2147183T3 (es) 2000-09-01
DE69132163T2 (de) 2001-01-11
CA2098732C (en) 2002-03-05
IE914388A1 (en) 1992-07-01
HU9301779D0 (en) 1993-09-28
DK0563096T3 (da) 2000-09-25
EP0563096B1 (en) 2000-05-03
JP3347324B2 (ja) 2002-11-20
AU665342B2 (en) 1996-01-04
KR100233986B1 (ko) 1999-12-15
CZ287453B6 (cs) 2000-11-15
NZ241041A (en) 1994-09-27
SK62993A3 (en) 1993-12-08
TW203054B (hu) 1993-04-01
DE69132163D1 (de) 2000-06-08
EP0563096A1 (en) 1993-10-06
FI906294A0 (fi) 1990-12-20
EE02948B1 (et) 1996-12-16
RU2079504C1 (ru) 1997-05-20
IL100338A0 (en) 1992-09-06
IL100338A (en) 1998-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5393748A (en) Methylenebisphosphonic acid derivatives
HUT64546A (en) Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
DK164281B (da) 1-hydroxy-3-(n,n-dialkylamino)propan-1,1-diphosphonsyre og derivater heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler, der indeholder disse forbindelser, samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
RU2100364C1 (ru) Производные амидов метиленбисфосфоновых кислот и способы их получения
HU208701B (en) Process for producing new methylene bisphosphonic acid derivatives and medical preparatives containing them as active agent