CN104487063B - 具有改善的流动性的药物组合物、医学试剂以及制备和使用其的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药剂领域，尤其涉及固体药物组合物，包含2‑氨基‑2‑[2‑(4‑辛基苯基)乙基]丙烷‑1,3‑二醇或其药学上可接受的盐，稳定剂，润滑剂和填料；涉及制备药物组合物的方法，涉及用于免疫抑制和治疗多发性硬化的药物。2‑氨基‑2‑[2‑(4‑辛基苯基)乙基]丙烷‑1,3‑二醇代表免疫调节剂，其导致淋巴细胞从血流再分布进入次生淋巴样组织，引起免疫抑制。本发明提供活性成分在固体组合物中的均匀分布，固体药物组合物的高稳定性和改善的流动性。由于改善的流动性，本发明所提出的组合物能够用于自动化设备上。

Description

具有改善的流动性的药物组合物、医学试剂以及制备和使用 其的方法
技术领域
本发明涉及药剂学领域，尤其涉及固体药物组合物，包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其药学上可接受的盐，稳定剂，润滑剂，和填料；涉及制备药物组合物的方法，涉及用于免疫抑制和治疗多发性硬化的药物。
发明背景
本发明提供活性组分在固体组合物中的均匀分布，固体药物组合物的高稳定性和改善的流动性。由于改善的流动性，本发明提出的组合物能用于自动设备上。
游离碱形式或药学上可接受的盐例如盐酸盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇代表S1P受体调节剂。鞘氨醇-1磷酸盐/酯(此后"S1P")是天然血清脂质。目前存在八种已知S1P受体，亦即从溶血磷脂edg1至edg8[http://integrity.thomson-pharma.com]。调节剂或激动剂S1P一般是鞘氨醇类似物，比如2-取代的2-氨基-丙烷-1,3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含通式А基团的化合物[WO 2007/021166],
其中Z代表H，С1-6烷基，С2-6烯基，С2-6炔基，苯基；用ОН取代的苯基；С1-6烷基，用1-3个选自下述的取代基取代：卤素，С3-8环烷基，苯基和用ОН取代的苯基，或СН2-R4z，其中R4z是ОН，酰氧基或式А1残基，
其中Z1是直连键或О，优选О；R5z和R6z各自独立地是Н，或任选用1、2或3个卤素原子取代的С1-4烷基；
R1z是ОН，酰氧基或式А残基，和R2z和R3z各自独立地是Н，С1-4烷基或酰基。
S1P受体调节剂是充当一种或多种鞘氨醇-1磷酸盐/酯受体例如S1P1至S1P8的激动剂的化合物。结合至S1P受体的激动剂可以例如导致细胞内杂三聚体的G-蛋白质解离为Gα-GTP和Gβy-GTP，和/或增加激动剂-占据的受体的磷酸化和下游信号转导途径/激酶类的激活。
如从各种综述可见，S1P受体的更优选调节剂或激动剂是通式В化合物[ЕР627406А1],
其中：
R1是直链或支化的C12-22链，其可以具有选自双键、三键、O、S、NR6的键或杂原子，其中R6是Н，С1-4烷基，芳基-С1-4烷基，酰基，С1-4烷氧羰基，和羰基，和/或
其可以具有下述取代基：С1-4烷氧基，С2-4烯氧基，С2-4炔氧基，芳基-С1-4烷氧基，酰基，С1-4烷基氨基，С1-4烷硫基，酰基氨基(С1-4烷氧基)羰基，(С1-4烷氧基)-羰基氨基，酰氧基，(С1-4烷基)氨基甲酰基，硝基，卤素，氨基，羟基亚氨基，羟基或羧基；或
R1代表
-苯基烷基，其中烷基是直链或支化的(С6-20)碳链；或
-苯基烷基，其中烷基是直链或支化的(С1-30)碳链，其中所述苯基烷基用下述取代：
-直链或支化的(С6-20)碳链，任选用卤素取代，
-直链或支化的(С6-20)烷氧基链，任选用卤素取代，
-直链或支化的(С6-20)烯氧基，
-苯基-С1-14烷氧基，卤素苯基-С1-14烷氧基，苯基-С1-14烷氧基-С1-14烷基，苯氧基-С1-4烷氧基或苯氧基-С1-14烷基，
-用С6-20烷基取代的环烷基，
-用С6-20烷基取代的杂芳烷基，
-杂环С6-20烷基或用С2-20烷基取代的杂环烷基，
和其中烷基部分可以具有：
-在碳链中，选自双键、三键、О、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6如前文所定义，和
-作为取代基的С1-4烷氧基，С2-4烯氧基，С2-4炔氧基，芳基-С1-4烷氧基，酰基，С1-4烷基氨基，С1-4烷硫基，酰基氨基，(С1-4烷氧基)羰基，(С1-4烷氧基)羰基氨基，酰氧基，(С1-4烷基)氨基甲酰基，硝基，卤素，氨基，羟基或羧基；和
R2，R3，R4和R5各自独立地是Н，С1-4烷基或酰基，或者
其药学上可接受的盐或水合物。
尤其是，游离形式或药学上可接受的盐例如盐酸盐形式的式1的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇(芬戈莫德)是免疫调节剂，其导致淋巴细胞从血流再分布入次生淋巴样组织(secondary lymphoid tissue)，引起免疫抑制。其广泛用于预防和治疗新器官或移植组织的排异反应，例如用于治疗心脏移植物接受者，肺、心肺、肝、肾、胰、皮肤或角膜移植；和用于预防移植物抗宿主病(比如有时发生在骨髓移植之后)；用于预防和治疗自身免疫性疾病，或炎性病症，比如多发性硬化，关节炎(例如类风湿性关节炎)，炎性肠病，肝炎等；用于预防和治疗病毒性心肌炎和病毒病包括肝炎和HIV[如例如US 5604229，WO1997/024112，WO 2001/001978，US 6004565，US 6274629，和JP-14316985中所述]。
尽管事实上大多为盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇是水可溶的，在制备溶液之后立即或在其贮藏过程中会形成该化合物的结晶沉淀。因此，药物溶液可以优选立即或在制备之后短时间段内、例如4小时内使用。
已确定将环糊精加入[US 6476004]该化合物的水溶液有效降低结晶沉淀的产生，然而环糊精的应用受到其高成本和已建立的标准的限制。包含乙醇和聚乙二醇的化合物的半含水组合物描述于ЕР0627406。尽管结晶沉淀不形成半水溶液，在静脉内给药组合物时存在一些问题，比如局部刺激和溶血，其原因在于组合物中所含乙醇和聚乙二醇的高浓度。已知各种类型的液体浓缩物，包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇[WO2007/021666或RU 2402324]，主要具有丙二醇且任选甘油。此外，口服给药至儿科患者的药物因较少的适宜惰性填料而存在限制，也即所述组合物应优选不含醇。
从而，更优选的是包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的固体药物组合物。
例如在WO 2009/048993中已知的是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇在固体药物组合物中的用途，其中填料选自乳糖一水合物，无水乳糖，玉米淀粉，甘露醇，木糖醇，山梨醇，蔗糖，微晶纤维素，例如Avicel PH 101，磷酸二钙，麦芽糊精，明胶；粘合剂选自HPMC，L-HPC，聚维酮，HPC；崩解剂选自玉米淀粉，交聚维酮，交联羧甲纤维素钠，羧甲基淀粉钠，预胶化淀粉，硅酸钙；润滑剂选自氢化蓖麻油，山萮酸甘油酯，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，矿物油，有机硅流体，月桂基硫酸钠，L-亮氨酸，硬脂富马酸钠，等。
例如在WO 2008/037421中已知的是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇在固体药物组合物中的用途，其中将聚合物树脂和一种或多种金属氧化物引入组合物。
例如在RU 2426555中已知的是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇在固体药物组合物中的用途，其中聚乙二醇300和聚山梨酯80用于治疗癌症的组合物中。
例如在RU 2358716中也已知的是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇在固体药物组合物中的用途，其中适于口服给药的药物组合物包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐(FTY-720)，甘露醇代表的糖醇，作为润滑剂的硬脂酸镁，其期望用于制备药物，所述药物用于预防或治疗新器官或移植组织的排异反应，移植物抗宿主反应，自身免疫性疾病，炎性病症，病毒性心肌炎和涉及病毒性心肌炎的病毒病，用于制备用于治疗多发性硬化的药物。
在使用自动装填机的情况下，物质必须展示一些明确的理化和技术特性，比如：
明确的颗粒尺寸和形状；
颗粒尺寸的均匀性；
混合的均匀性；
流动性(流动)；
水分含量；
在压力下密实形成的能力。
(Industrial Technology of medicaments.Vol.2 ed.Chueshova V.I.,2002,p.407-408)。
就保留活性组分的充分高的生物利用度参数而言，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的上述已知固体药物组合物的缺点是不足够高的流动性，这使得无法有效使用现代自动化设备。
发明详述
本发明的任务是提供新的高度有效的基于2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇代表的S1P受体调节剂的固体药物组合物，其是贮藏稳定的、不导致刺激、非毒性和同时展示改善的流动性，以抑制免疫系统和治疗多发性硬化。
上述任务通过新的固体药物组合物得以解决，其基于2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其药学上可接受的盐代表的S1P受体调节剂，和此外包含乳果糖、聚乙二醇-6000和聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的作者已发现具有所提及的成分比例的新固体药物组合物的优势是没有毒性，缺少变应性反应，使用对儿童和成人均已批准的组分，以及活性成分在固体组合物中的均匀分布，高稳定性。
本发明的技术结果是基于2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇代表的S1P受体调节剂的新固体药物组合物的显著改善的流动性，由此本发明提出的组合物能够更有效地用于自动化设备上、尤其是例如增加包囊速率，同时保留药物组合物的全部药理学特性，例如与受体S1P的结合。如下文本发明实施方式中所示，根据本发明的新固体药物组合物的流动性平均来说是用于治疗多发性硬化的已知试剂(RU 2358716)的所选原型FTY-720 Gylenia的流动性的是4倍。
在本发明上下文中，术语一般定义如下：
"药物"-是化合物(或代表药物组合物的化合物的混合物)，呈片剂、胶囊、注射剂、软膏剂和其它药物产品形式，期望用于恢复、改善或调节人类和动物的生理学功能，和用于预防和治疗疾病，诊断，麻醉，避孕，美容等。
"助流剂"是润滑和预防粘着的物质。润滑剂按性质能够分为两组：a)脂肪和脂肪类物质；b)粉状物质。粉状物质较脂肪类物质更可行，原因在于后者影响片剂的溶解度和化学稳定性。粉状润滑剂通过颗粒粉化而引入。它们提供从料斗进入模具(matrix)的恒定速度质量流出，用于压片，保证药物物质剂量的精确度和恒定性。润滑剂使得便于从模具挤出片剂，从而预防在其表面形成刮痕。抗粘剂预防团块粘着至冲压机和模具的壁，以及颗粒的相互粘着。优选的润滑剂是聚乙二醇(PEG)-400，聚乙二醇-6000。
"稳定剂"-是药物组合物的组分，其在贮藏或使用时减少物质的物理、化学、药理学和其它特性的改变。稳定剂的实例包括乳果糖，聚乙烯吡咯烷酮等。
"流动性(流动)"-粉状系统本身从料槽或漏斗撒出或在重力下流动和确保胶囊(或模具通道)均匀填充的能力。具有劣流动性的物质粘着至漏斗壁，这干扰递送入胶囊的节奏。这导致胶囊的预定质量会在自动化生产中改变。粉末的流动性是复杂特征，其取决于颗粒的分散和形状，团块湿度，颗粒尺寸分布和颗粒表面的状态。该技术特征能够用来选择包囊技术。含有80-100％的小级分(颗粒尺寸小于0.2mm)的粉末混合物的给药令人不满意，这正是有必要进行该质量的颗粒的定向粗糙化即造粒的原因。
"药物组合物"意指组合物，包含活性化合物(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇根据本发明)，或其药学上可接受的盐，和至少选自下述的组分之一：药学上可接受的和药理学相容的填料，溶剂，稀释剂，载体，辅剂，分布和感测剂(sensing agents)，递送剂，比如防腐剂，稳定剂，其含义在本部分中定义，填料，崩解剂，润湿剂，乳化剂，助悬剂，增稠剂，甜味剂，矫味剂，芳香化剂，抗菌剂，杀真菌剂，润滑剂，和控制延长递送的试剂，抗氧化剂，助流剂，其含义在本部分中定义。它们的选择和适宜比例取决于给药的性质和方式和剂量。适宜助悬剂的实例是：乙氧基化的异硬脂基醇，聚氧乙烯，山梨醇和山梨醇醚，微晶纤维素，偏氢氧化铝，斑脱土，琼脂和黄蓍胶及其混合物。防范微生物作用能够通过各种抗菌剂和抗真菌剂提供，比如：羟苯酯类，三氯叔丁醇，山梨酸，和相似化合物。
用作载体、溶剂、稀释剂和递送剂的适宜赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇及其混合物，以及油。用于制备组合的适宜赋形剂的实例是甘油一亚油酸酯，丙二醇辛酸酯，乙氧基二甘醇，甘油三油酸酯，聚乙二醇，石蜡，聚乙二醇甘油基蓖麻油酸酯，油酸，甘油基一辛酸酯，聚乙二醇甘油基羟基硬脂酸酯，聚乙二醇甘油基亚油酸酯，丙二醇辛酸酯，羊毛脂，linoleoile，泊洛沙姆，碳酸亚丙酯，脂肪酸甘油酯。
在有必要将根据本发明药物组合物用于临床实践中时，其能够混合用于制备各种形式，此时其可以包括传统的药物载体。适宜的常规给药形式包括口服形式，比如片剂、明胶胶囊(gelatinous capsules)、丸剂、粉末、颗粒剂、口香糖和口服溶液或悬浮液，舌下和颊部给药形式，气雾剂，植入物，局部，透皮，皮下，肌内，静脉内，鼻内或眼内给药形式和直肠给药形式。更优选的形式是片剂或明胶胶囊。
药物组合物可以包括药学上可接受的赋形剂(填料)，其含义定义于本部分。
"药学上可接受的盐"意指本发明酸和碱的相对非毒性的有机和无机盐。这些盐能够在化合物合成、分离或纯化期间原位制备或专门制备。尤其是，碱盐可以特别制备自纯化的所要求保护的化合物的游离碱和适宜的有机或无机酸。这样获得的盐的实例是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙二酸盐，水杨酸类，丙酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，氨基磺酸盐等。(所述盐特性的详述参见Berge S.M.,et al.,"Pharmaceutical Salts"J.Pharm.Sci.1977,66:1-19.)。公开的酸的盐可以通过将纯化的酸与适宜碱反应专门制备；还可以合成金属盐和胺盐。金属盐是钠、钾、钙、钡、锌、镁、锂和铝的盐，最优选的是钠盐和钾盐。能够由其制备金属盐的适宜无机碱是氢氧化钠，碳酸盐，碳酸氢盐和氢化钠，氢氧化钾和碳酸氢钾，碳酸钾，氢氧化锂，氢氧化钙，镁氢氧化物，氢氧化锌。最优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。
"药学上可接受的赋形剂(填料)"药学上可接受的赋形剂意指用于药剂稀释剂、助剂和/或载体球中。填料(赋形剂)是物质，将其加至药物以便使得后者适于口服给药(例如片剂)。填料本身不应对人类产生任何药理学效果。蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、淀粉、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯烷酮等用作赋形剂。
本发明的主题是具有改善的流动性的新固体药物组合物，适于口服给药，包含S1P受体调节剂，其是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇，或其药学上可接受的盐，乳果糖，聚乙二醇-6000，和聚乙烯吡咯烷酮。
更优选的是具有改善的流动性的固体药物组合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。
更优选的是具有改善的流动性的固体药物组合物，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.01至20质量％，基于组合物质量。
更优选的是具有改善的流动性的固体药物组合物，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.5至5质量％。
更优选的是具有改善的流动性的固体药物组合物，其中乳果糖的百分比是75至99.99质量％。
更优选的是具有改善的流动性的固体药物组合物，其中乳果糖的百分比是90至99.5质量％。
既然具有游离形式或药学上可接受的盐例如盐酸盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的免疫调节特性，和由上述来源已知的S1P受体调节剂特性，根据本发明的具有改善的流动性的药物组合物则可以用于制备药物，所述药物期望用于治疗移植器官或组织的排异反应，炎性病症，自身免疫和病毒病，用于治疗多发性硬化。
本发明的主题是片剂或胶囊形式的药物，其含有置于药学上可接受的包装、优选明胶胶囊中的具有改善的流动性的药物组合物。
更优选的是期望用于预防或治疗器官或组织移植的排异反应，移植物抗宿主反应，炎性病症，自身免疫和病毒病的药物。
更优选的是期望用于治疗多发性硬化的药物。
利用本发明药物组合物的改善的流动性特性，根据本发明的药物能够用自动装填机尤其有效地制备。
本发明的主题是制备根据本发明的适于口服给药的药物的方法，按照该方法将下述成分：S1P受体调节剂，其是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其药学上可接受的盐，乳果糖，聚乙二醇-6000，和聚乙烯吡咯烷酮一起混合并置于明胶胶囊中，优选使用胶囊填充机械。
更优选的是制备根据本发明的药物的方法，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。
更优选的是制备根据本发明的药物的方法，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.01至20质量％，按组合物质量计。
更优选的是制备根据本发明的药物的方法，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.5至5质量％。
更优选的是制备根据本发明的药物的方法，其中乳果糖的百分比是75至99.99质量％。
更优选的是制备根据本发明的药物的方法，其中乳果糖的百分比是90至99.5质量％。
本发明的药物组合物或药物口服给予。此外，根据本发明的药物组合物或药物的临床剂量能取决于下述进行校正：治疗效率和活性成分在有机体中的生物利用度，它们交换和从有机体除去的速率，以及取决于年龄、性别和患者症状的严重性；成人的每日摄入在约1至300mg，优选约5至100mg的范围。按照医师或药剂师的推荐，上述剂量能够在明确的时间间隔期间服用数次(优选–1至6次)。
本发明的最佳实施方式
下文提供本发明的特定实施方式、具有改善的流动性的固体药物组合物的实例、其制备和使用方法，这说明但不限制本发明的范围。
实施例1.制备具有改善的流动性的固体药物组合物的方法。将粗物质置于容器中和在天平上以下述量称量的乳果糖，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇-6000(PEG-6000)过筛通过标称孔径0.5mm的实验室滤网：
仔细地，避免形成粉尘，将所制备的物质以下述量置于混合装置CTD-12：
-乳果糖 -5.4081kg
-盐酸芬戈莫德 -0.1223kg；
-PVP -0.2270kg；
固定混合时间为(10±1)min和搅拌速率为(10±1)r/min。
然后，将剩余量的乳果糖4.9500kg置于混合装置中。固定混合时间为(15±1)min和搅拌速率为(10±1)r/min。
最终，将0.2074kg的PEG-600置于混合装置中，和固定混合时间为(3±1)min和搅拌速率为(10±1)r/min。
实施例2.类似地，采用描述于实施例1的制备具有改善的流动性的固体药物组合物的方法，制备药物组合物，其中：2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.01至20质量％；
2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.5至5质量％；
乳果糖的百分比是75至99.99质量％；
乳果糖的百分比是90至99.5质量％。
实施例3.制备药物的方法，所述药物包含具有改善的流动性的药物组合物。如实施例1描述获得的团块用于在粘附滑动运动式胶囊填充机械中包囊，型号Zanasi 25/40E/F，按说明指导进行。
填充的胶囊的平均质量是(50±1.0)mg。
实施例4.测量流动性，用于研究实施例1和2中获得的药物组合物的特性。流动性测量在用于表征非粘着物质的振动装置VP-12A上进行。将药物组合物(30.0g)的样品于封闭阀倒空至漏斗中，打开秒表计时器。在20秒，打开阀，测量胶囊团块的流动时间。也测量反应角。
通过下式计算流动性：
其中：Vc是流动性，g/s；
М-物质的质量，g；
t-时间，s。
表1.测量流动性的实验数据
示于表1的所获结果清楚指出本发明的固体药物组合物与原型比较展示显著更佳的流动性。
工业可用性
本发明能够用于医学或药物意图。

Claims (16)

1.具有改善的流动性的药物组合物，包含代表S1P受体调节剂的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其药学上可接受的盐，乳果糖，聚乙二醇-6000，和聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
3.根据权利要求2的组合物，其特征在于，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.01至20质量％。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.5至5质量％。
5.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其特征在于，乳果糖的百分比是75至99.99质量％，且该组合物中各组分含量百分比的总和等于100质量％。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，乳果糖的百分比是90至99.5质量％，且该组合物中各组分含量百分比的总和等于100质量％。
7.置于药学上可接受的包装中的片剂或胶囊形式的药物，包含根据权利要求1-6中任一项的具有改善的流动性的药物组合物。
8.根据权利要求7的药物，用于预防或治疗移植物的排异反应，移植物抗宿主反应，炎性病症，自身免疫和病毒病。
9.根据权利要求7的药物，用于预防或治疗组织的排异反应。
10.根据权利要求7的药物，用于治疗多发性硬化。
11.制备适于口服给药的根据权利要求7-10中任一项的药物的方法，根据该方法将代表S1P受体调节剂的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其药学上可接受的盐与乳果糖，聚乙二醇-6000，和聚乙烯吡咯烷酮一起混合。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于，药学上可接受的盐是盐酸盐。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.01至20质量％。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐的百分比是0.5至5质量％。
15.根据权利要求11-13中任一项的方法，其特征在于，乳果糖的百分比是75至99.99质量％，且该药物中各组分含量百分比的总和等于100质量％。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于，乳果糖的百分比是90至99.5质量％，且该药物中各组分含量百分比的总和等于100质量％。
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