KR0170380B1 - 고상 투여형용 안정화계 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

고상 투여형용 안정화계
본 발명은 고상 투여형의 약제학적 제제, 특히 안정성이 증진된 약제학적 제제에 관한 것이다.
몇 몇 약제는 그 자체가 불안정하거나 산성 환경에서 불안정하며, 알칼리성 환경을 필요로 한다. 또한 상기한 약제는 난용성일 수 있으며, 따라서 통상적인 습식 과립화 공정에 의해 가공하기 전에 완충재를 사용하여 완전히 용해시킬 필요가 있다. 또한, 완충재는 과립화 공정중의 건조 단계에서 약제의 열 안정성을 증가시킬 수 있다.
예를 들어, 에스트로피페이트는 여성의 에스트로겐 결핍증 치료용으로 알려진 에스트로겐 물질(피페라진 에스트론 설페이트)이다. 에스트로피페이트는 산성 환경에서 또는 불활성 약제학적 부형제로 간주되는 락토오즈와 혼합된 상태에서는 불안정하다. 에스트로피페이트 정제 투여형을 안정화시키기 위한 알칼리성 환경을 제공하기 위해 과량의 피페라진을 사용해 왔다. 과량의 피페라진은 또한 에스트론설페이트를 과립 매질에 확실히 용해시킴으로써, 습식 과립화 공정을 수행하는 동안 약제의 균일한 분포를 보장한다.
피페라진을 사용하는데 따른 단점은, 환경사정을 고려할 때, 효과적인 약제를 함유하는 입제를 가공하는데 바람직한 방법인 진공 건조법을 사용할 때 피페라진이 휘발성이기 때문에 손실되기 쉽다는 사실이다.
피페라진을 사용하는데 따른 또 다른 단점은 피페라진이 강염기이므로, 에스트로피페이트와 함께 사용되는 부형제에 역영향을 미칠 수 있다는 사실이다. 예를 들어, 락토오즈는 피페라진의 존재 하에서 변색되고 카라멜향을 방출한다.
본 발명의 약제학적 제형은 트로메타민(2-아미노-2-하이드로시메틸-1,3-프로판디올)을 사용하는 새로운 완충계를 갖는 고상 투여형이다. 트로메타민은 놀랍게도 약제가 다량의 과립 매질에 잘 용해되지 않는 것을 방지하기 위해 완충재에 용해시킬 필요가 있는 제한된 수용해도를 갖는 약제를 함유하는 고상 투여형에 대해 우수한 안정화 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 치료학적으로 유효한 완충재-가용성 약제의 용해도가 25℃에서 pH7.0이하인 물 1ml에 대해 1mg 미만일 경우, 트로메타민이 가장 유리한 것으로 밝혀졌다. 약제학적 제제는, 일단 용해되면, 일반적으로 고체 가공기로서 언급되는 통상적인 밀폐된 가공 시스템 내에서 부형제와 혼합되고, 과립화되며, 진공 건조되고 활탁 될 수 있다[참조:Scarpone et al., Pharmaceutical Technology, pp. 44-52, September, 1986]. 따라서, 본 발명의 제형에 있어서, 이러한 제형의 활성성분(들) 또는 부형제는 작업장에 노출되지 않으며, 활성 약제 성분의 균일성 및 외관도 유지된다.
본 발명의 상기한 특성 및 이점은 아래에 상세하게 기술될 바람직한 양태를 토대로 함으로써 보다 잘 이해될 것이다.
본 발명의 약제학적 제형은 완충재로서 트로메타민을 사용함으로써 알칼리성 환경을 필요로 하는 약제에 대해 안정한 환경을 제공한다. 이러한 제형은 또한 활성 성분들에 대한 담체로서 작용하는 주요 성분으로서 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제의 예에는 슈크로즈, 만니톨, 락토오즈, 산화마그네슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 삼염기성 인산칼슘 및 이염기성 인산칼슘이 포함된다.
이러한 제형이 추가의 알칼리성 완충재를 함유할 경우, 에스트로피페이트의 안정성은 향상되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 하나의 바람직한 양태로, 상기 제형은 부성분으로서 제2완충재로서 작용하는 수용성의 알칼리성 부형제를 함유한다. 예를 들어, 이염기성 인산칼륨은 수용성이므로 락토오즈와 같은 부형제와 쉽게 혼합된다. 무수 이염기성 인산칼륨 USP는 인산칼륨의 바람직한 형태이다. 다른 적합한 완충재의 예에는 나트륨 아세테이트, 이염기성 인산나트륨, 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 인산나트륨 또는 인산칼륨의 혼합물이 포함된다.
놀랍게도, 수-불용성의 알칼리성 부형제도 또한 정제의 안정성에 악영향을 미치지 않으면서 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 수-불용성의 알칼리성 부형제의 예에는 탄산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 및 탄산마그네슘이 포함된다.
본 발명의 정제 투여형을 제조하는 방법은 통상적으로 이염기성 인산칼륨을 물에 용해시키고, 생성된 용액을 사용하여 락토오즈, 착색제, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 미세 결정성 셀룰로오즈의 혼합물을 과립화시킴을 포함한다. 그후, 생성된 염기성 생성물은 통상적인 방법을 이용하여 건조시킨다. 그후, 활성성분(예:에스트로피페이트)을 트로메타민과 함께 알콜 및 정제수에 용해시킨다. 그후, 에스트로피페이트 용액을 염기성 부형제와 혼합하여 과립화시킨다. 그후, 생성된 생성물을 진공 건조시키고(다른 통상적인 건조방법을 이용할 수도 있다). 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 수소화된 식물성 오일 왁스와 혼합시킴으로써 활탁시킨 후, 정제로 압축시킨다.
상기 방법에 있어서의 각각의 정제는 치료학적 유효량, 통상적으로는 0.375 내지 6.00mg의 에스트로피페이트, 약 50 내지 약 750mg의 당 부형제(예를 들면, 락토오즈). 약 0.5 내지 2.5mg의 [레이크(Lake)]염료, 약 0.1 내지 약 10mg의 이염기성 인산칼륨, 약 0.1 내지 약 10mg의 트로메타민, 약 3 내지 약 30mg의 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 약 5 내지 약 45mg의 나트륨 전분 글리콜레이트, 약 25 내지 약 150mg의 미세결정성 셀룰로오즈, 약 0.25 내지 약 3.0mg의 콜로이드성 이산화규소, 약 0.5 내지 약 7.5mg의 마그네슘 스테아레이트 및 약 5.0 내지 약 7.5mg의 왁스를 함유하는 것이 바람직하다. 락토오즈 및 이염기성 인산칼륨은 탄산칼슘 또는 다른 알칼리성 칼슘염 50 내지 750mg으로 대체시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태의 안정화계를 사용하여 에스트로피페이트 정제를 제조하는 방법은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 기술될 것이다 :
[실시예 1]
에스트로피페이트 1.5mg을 함유하는 정제를 하기와 같은 성분 및 양으로 제조한다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
이염기성 인산칼륨을 우선 물에 용해시킨다. 그후, 락토오즈, 착색제, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 미세 결정성 셀룰로오즈의 혼합물에 도입시키고, 이염기성 인산칼륨 용액을 사용하여 과립화시킨다. 그후, 이 과립을 통상적인 방법을 이용하여 건조시키고 30mesh 스크린에 통과시킨다.
Figure kpo00003
트로메타민 및 에스트로피페이트를 약 90%알콜 및 10% 정제수에 용해시킨다. 1000개의 정제에 대해 용매 약 30ml를 사용한다. 염기성 과립을 고체 가공기에 도입하고 트로메타민/에스트로피페이트 용액과 함께 혼합시킨다. 습윤 과립을 수분함량이 2% 미만으로 될 때까지 진공 건조시킨다.
Figure kpo00004
그후, 건조된 생성 과립을 활탁시키고, 저장기로 이동시킨 후, 통상적인 방법을 이용하여 정제로 압축시킨다.
[실시예 2]
실시예 1에 기술된 방법과 동일한 방법으로, 에스트로피페이트 0.75mg을 함유하는 정제를 하기와 같은 성분 및 양으로 제조한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[실시예 3]
실시예 1에 기술된 방법과 동일한 방법으로, 에스트로피페이트 3.0mg을 함유하는 정제를 하기와 같은 성분 및 양으로 제조한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[실시예 4]
실시예 1에 기술된 방법과 동일한 방법으로, 에스트로피페이트 6.00mg을 함유하는 정제를 하기와 같은 성분 및 양으로 제조한다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 5]
부형제 및 알칼리성 안정화제로서 탄산칼슘(실시예 2에서 사용된 락토오즈 및 이염기성 인산칼륨을 대체)을 사용하는 제형의 조성은 하기와 같다:
Figure kpo00013
Figure kpo00014
탄산칼슘, 미세 결정성 셀룰로오즈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, DC Yellow Dye No. 10 Lake 및 FDC Yellow Dye No. 6 Lake를 고체 가공기에 도입한다. 경우에 따라, 응집체를 분쇄시키기 위해 분말을 체로 치거나 분쇄시킨다. 일부의 미세 결정성 활탁 단계에서 가할 수 있다. 트로메타민 및 에스트로피페이트를 정제수/알콜에 용해시킨다. 분말을 트로메타민. 에스트로피페이트 용액을 사용하여 과립화시킨다. 습윤성 과립은 수분 함량이 2.0%미만으로 될 때까지 진공 건조시킨다.
건조된 과립에 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 수소화된 식물성 오일 왁스를 가한다. 상기 물질들을 혼합하고 저장기로 이동시킨다. 경우에 따라, 고체 가공기로부터 이동시킬 때, 활탁된 체로 치고/치거나 분쇄시킬 수 있다.
생성된 과립을 회전 타정기 상에서 타원형 압형을 사용하여 압축시킨다.
[에스트로피페이트 정제의 안정성]
완충재를 함유하지 않는 에스트로피페이트 정제와, 피페라진 또는 트로메타민과 이염기성 인산칼륨의 혼합물 또는 트로메타민과 탄산칼슘의 혼합물을 함유하는 에스트로피페이트 정제를 촉진 안정성 시험으로 비교한다.
상기 정제들을, 평형화된 LOD(건조시 손실량)가 1.5%로 될 때까지 77℃(상대습도:70%)에서 건조 공기 11b당 물 98 그레인에 노출시킨다. 노출 및 컨디셔닝 시키기 전, LOD 값은 약 0.5%이다. 그후, 상기 정제를 Blue M. Stabil-ThermR중력 대류 오븐내에서 80℃의 온도에 7일 동안 노출시킨다. 80℃에서 7일이 지난 후, 에스트론으로 분해된 에스트로피페이트의 양을 HPLC 분석에 의해 측정한다. 이 시험결과를 표 1에 나타내었다.
Figure kpo00015
이 시험 결과는 알칼리성 환경이 에스트로피페이트 정제의 안정성을 향상시킨다는 사실을 입증한다. 이 결과는 또한 피페라진 완충재를 트로메타민 완충재로 대체하면 에스트로피페이트 정제의 안정성이 향상된다는 사실을 입증한다.
본 발명을 이의 바람직한 양태와 연관시켜 기술하였으나, 선행기술 분야의 전문가들은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는, 여러 가지 변형된 순서, 장치, 분획, 성분 및 재료를 본 발명의 실시양태에 사용할 수 있다는 사실을 인식할 것이다.

Claims (12)

  1. 에스트로피페이트와 트로메타민을 포함하는 정제 투여형 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 이염기성 인산칼륨 및 탄산칼슘으로부터 선택된 보조 알칼리성 안정화제를 추가로 포함하는 제제.
  3. 제2항에 있어서, 에스트로피페이트 0.375 내지 6.00mg, 트로메타민 1.2mg 및 이염기성 인산칼륨 1.0mg을 포함하는 제제.
  4. 제1항에 있어서, 보조 알칼리성 안정화제와 부형제를 추가로 포함하는 제제.
  5. 제4항에 있어서, 보조 알칼리성 안정화제가 이염기성 인산칼륨이고 부형제가 당인 제제.
  6. 제4항에 있어서, 부형제가 락토오즈이거나 부형제 및 보조 알칼리성 안정화제가 탄산칼슘인 제제.
  7. 치료학적 유효량의 에스트로피페이트 0.1 내지 10mg의 트로메타민 및 50 내지 750mg의 락토오즈 및 0.1 내지 10mg의 이염기성 인산칼륨을 포함하는 정제 투여형 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 0.375 내지 6.00mg의 에스트로피페이트를 포함하는 제제.
  9. 치료학적 유효량의 에스트로피페이트 0.1 내지 10mg의 트로메타민, 50 내지 750mg의 탄산칼슘을 포함하는 정제 투여형 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 0.375 내지 6.00mg의 에스트로피페이트를 포함하는 제제.
  11. 에스트로피페이트에 트로메타민을 혼합시키는 단계를 포함하여, 약제학적 투여형중의 에스트로피페이트를 안정화시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 이염기성 인산칼륨 및 탄산칼슘으로부터 선택된 알칼리성 안정화제를 에스트로피페이트에 추가로 혼합함을 포함하는 방법.
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