MXPA04006977A - Composicion farmaceutica que comprende acido 2,2-dicloro-12-(4-clorofenil)-dodecanoico. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende acido 2,2-dicloro-12-(4-clorofenil)-dodecanoico.

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Abstract

Una composicion farmaceutica altamente estable que comprende una mezcla que comprende una sustancia que se selecciona del grupo formado por acido 2,2-dicloro-12-(a-clorofenil) -dodecanoico, sales de el, y esteres de el, y croscarmelosa de sodio.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE ÁCIDO 2 , 2 -DICLORO-12 - (4 - CLOROFENIL) -DODECANOICO Campo Técnico La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica altamente estable que comprende ácido 2,2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico .
Arte Previo El ácido 2 , 2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico tiene propiedades farmacéuticas valiosas, tales como la normalización de un nivel alto de azúcar en sangre sin riesgo de hipoglucemia así como la reducción de los triglicéridos, colesterol y fibrinógeno, y por lo tanto es prometedor como medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus (Publicación de Patente Japonesa [Kokyo] N° 10-510515/1998) . Sin embargo, el compuesto mencionado se descompone cronológicamente, lo cual deriva en una disminución del contenido. En consecuencia, se ha deseado una mejora de la estabilidad en las preparaciones farmacéuticas.
Ejemplos de medios para prevenir la inestabilización causada por .La humedad—o—e-1—oxígeno—=tnei¾yeíi- —en—general";—un méZo o de" aplicación de un recubrimiento de cera a las composiciones farmacéuticas o la mezcla de almidón de maíz que es capaz de retener humedad, y un método de preservación de las composiciones farmacéuticas bajo la sustitución del nitrógeno. Sin embargo, cuando se aplica un recubrimiento de cera al compuesto mencionado, puede ocurrir un problema, el retardo de la disolución del ingrediente activo. Cuando se mezcla almidón de maíz aún en una cantidad suficiente para retener la humedad, surge otro problema, que ese ingrediente puede no alcanzar un efecto satisfactorio y deteriorar la propiedad formativa en la compresión. El método de preservación con sustitución de nitrógeno también es indeseable debido a su efecto de estabilización pobre y a su proceso de fabricación complicada. En consecuencia, se ha deseado el desarrollo de un medio para mejorar la estabilidad del compuesto mencionado.
Extracto de la Invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica altamente estable que comprende ácido 2 , 2-dicloro- 12 - ( -clorofenil) -dodecanoico .
Los inventores de la presente invención hicieron una investigación intensiva para alcanzar el objetivo precedente .
Como resultado, los inventores descubrieron que, cuando se mezclaron ácido 2 , 2 -dicloro- 12 - (4-clorofenil) -dodecanoico y croscarmelosa de sodio, se mejoró la estabilidad del ácido 2,2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico en la mezcla. La presente invención se logró sobre la base de los hallazgos precedentes.
La presente invención por lo tanto proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla que comprende una sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico, las sales de él, y los ésteres de él, y croscarmelosa de sodio.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la presente invención proporciona la composición farmacéutica mencionada en donde la relación de mezcla de la sustancia que se selecciona del grupo de ácido 2 , 2-dicloro-12 - (4-clorofenil) -dodecanoico, sales de él, y ésteres de él, y croscarmelosa de sodio es de 10:1 a 1:20.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un estabilizador de una sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2 -dicloro- 12 - (4 -cloforenil ) -dodecanoico, sales de él, y ésteres de él, que comprende croscarmelosa de sodio . ~~ En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la estabilización de una sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2 -dicloro- 12 - (4-clorofenil ) -dodecanoico, sales de él, y ésteres de él, que comprende el paso de preparar una mezcla que comprende una sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2, 2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico, sales de él, y ésteres de él, y croscarmelosa de sodio .
Mejor Forma de Realizar la Invención La composición farmacéutica de la presente invención comprende, como ingrediente activo, una sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2, 2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico, sales de él, y ésteres de él. Las sales incluyen sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sal de amonio, sales de alquil amonios o similares. Los ejemplos incluyen sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de calcio, sal de tetrametil amonio o similares. Los ejemplos de los ésteres incluyen ésteres con alcoholes alifáticos de Ci a Cs que son por ejemplo éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster butílico, éster isopropílico o similares. Entre lüs ccmprresTos mencionadus- l sal de sodio del áclcS ? dicloro-12- (4 -clorofenil) -dodecanoico es particularmente preferida . El ácido 2 , 2 -dicloro- 12 - (4 -clorofenil ) -dodecanoico puede prepararse, por ejemplo, mediante el método que se describe en la Publicación de Patente Japonesa [Kokyo] N° 10-510515/1998. Las sales y esteres de él también pueden prepararse rápidamente por los expertos en el arte con un método común.
La croscarmelosa de sodio utilizada en la presente invención es un polímero entrecruzado de carboximetilcelulosa de sodio, y está comercialmente disponible como, por ejemplo, Ac-Di-Sol (Asahi Kasei Co., Ltd.) o similares. La croscarmelosa de sodio se utiliza ampliamente en el arte como excipiente, un desintegrante, o un coadyuvante desintegrante, y está fácilmente disponible para los expertos en el arte.
En la mezcla que comprende la sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2 -dicloro- 12- (4 -clorofenil) -dodecanoico, sales de él, y ésteres de él, y croscarmelosa de sodio, la relación de mezcla de los componentes no es particularmente limitada. Por ejemplo, la relación de la sustancia mencionada y la croscarmelosa de sodio es preferentemente de 10:1 a 1:20, y más preferentemente de 2:1 a Uno o más aditivos generalmente utilizados para la fabricación preparaciones farmacéuticas pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas de la presente además de los ingredientes mencionados, si es necesario. Los ejemplos de esos aditivos farmacéuticos incluyen excipientes, ligantes, desintegrantes, lubricantes o similares.
Ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, sacarosa, almidón, celulosa microcristalina, sucrosa, manitol , xilitol, aceite hidrogenado, ácido silícico anhidro liviano, fosfato de calcio dibásico o similares. Una cantidad del excipiente puede preferentemente ser del 10% al 95% en peso, más preferentemente del 20% al 90% en peso, y más preferentemente del 60% al 90% en peso basado en el peso total de la composición.
Ejemplos del ligante incluyen metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, gelatina, pululan o similares. Una cantidad del ligante puede preferentemente ser del 1% al 10% en peso, más preferentemente del 2% al 8% en peso, y más preferentemente del 3% al 6% en peso basado en el peso total de la composición.
Ejemplos del desintegrante incluyen carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa sustituida baja, almidón de maíz, sodio carboximetil almidón o similares. Una cantidad del desintegrante puede preferentemente ser del 2% al 25% en peso, más preferentemente del 3% al 15% en peso, y más preferentemente del 4% al 10% en peso basado en el peso total de la composición.
Ejemplos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco o similares. Una cantidad de los lubricantes puede preferentemente ser del 0,1% al 5,0% en peso, más preferentemente del 0,1% al 2,0% en peso, y más preferentemente del 0,5% al 1,0% en peso basado en el peso total de la composición.
Cuando se utilizan los aditivos farmacéuticos mencionados, una cantidad de la sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2 -dicloro-12 - (4-clorofenil ) -dodecanoico, sales de él, y ésteres de él puede preferentemente ser del 0,1% al 30% en peso, más preferentemente del 0,1% al 20% en peso, y más preferentemente del 0,1% al 10% en peso basado en el peso total de la composición. Cuando se utilizan los aditivos farmacéuticos mencionados, una cantidad de la croscarmelosa de sodio puede preferentemente ser del 0,1% al 30% en peso, más preferentemente del 0,1% al 20% en peso, y más preferentemente del 0,1% al 15% en peso basado en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse mezclando una cantidad dada de la sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2 -dicloro-12 - (4 -clorofenil) -dodecanoico, sales de él, y ésteres de él y croscarmelosa de sodio utilizando, . por ejemplo un mezclador V o similar. Para la preparación de la mezcla mencionada, se pueden agregar aditivos farmacéuticos tales como excipientes, desintegrantes, ligantes o similares a la mezcla, si es necesario. Después de que se aplica un proceso de formulación apropiado de la mezcla según sea necesario, tal como pulverización o granulación, la composición farmacéutica tal como tabletas o cápsulas puede prepararse por medios adecuados disponibles para los expertos en el arte.
Para la preparación de las composiciones farmacéuticas, se puede utilizar la mezcla mencionada, por sí. Alternativamente, se pueden fabricar tabletas o cápsulas agregando aditivos farmacéuticos apropiados a la mezcla según sea necesario y aplicando procedimientos comunes disponibles para los expertos en el arte. Por ejemplo, se pueden preparar tabletas agregando aditivos Farmacéuticos tales" como uñ" excipiente y un ligante a~Ta mezcla mencionada y luego comprimiendo con granulación húmeda (proceso húmedo) o compresión directa (proceso en seco) . Se pueden preparar cápsulas mediante la pulverización o granulación de la mezcla mencionada posteriormente rellenando con el producto resultante, cápsulas de gelatina, cápsulas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) o similares. Las formas de la composición farmacéutica de la presente invención no se limitan particularmente siempre que sean formulaciones sólidas, y pueden ser cualquiera de polvos, gránulos, masticables, tabletas recubiertas con una película, tabletas recubiertas con azúcar o similares, así como tabletas y cápsulas.
La mezcla que comprende la sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico, sales de él, y ésteres de él y croscarmelosa de sodio puede ser cualquiera de la mezcla mediante el proceso húmedo o el proceso en seco. Por ejemplo, cuando se emplea el proceso húmedo, la mezcla puede preferentemente ser una masa moldeada que se obtiene mediante amasado uniforme después de agregar del 10% al 40% en peso de un líquido ligante tal como agua, etanol, isopropanol o similares a la mezcla mencionada. Después de que la masa moldeada resultante se seca en vacío, el producto resultante puede dimensionarse , si es necesario, y luego mezclarse con estearato de magnesio o similar para preparar tabletas o cápsulas mediante los procesos precedentes .
La composición farmacéutica de la presente invención fabricada como se describió anteriormente es estable a una alta temperatura. Por ejemplo, como para las tabletas, una relación residual del 2 , 2-dicloro-12 - (4-clorofenil) -dodecanoato de sodio después de un almacenamiento de dos semanas en condiciones a 60 °C es no menos del 90%, y como para las cápsulas, una relación residual del 2 , 2-dicloro-12 - (4-clorofenil) -dodecanoato de sodio después de un almacenamiento de una semana en condiciones a 60°C es no menos del 85%.
La composición farmacéutica de la presente invención es útil como un medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades relacionadas con la diabetes. En general, el medicamento se puede administrar una vez por día o varias veces por día dividido en porciones normalmente en una dosis de 1 a 600 mg como el peso del 2 , 2 -dicloro-12 - (4-clorofenil ) -dodecanoato de sodio.
E emplos La presente invención se explicará más específicamente con referencia a ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se Trtirrirta-a~~lo~3 siguíentes ejemplos. " Ejemplo 1 2 , 2-Dicloro-12- (4 -clorofenil) -dodecanoato de sodio (10,0 g) , lactosa (1150,0 g) , hidroxipropilcelulosa (48,0 g) , y croscarmelosa de sodio (120,0 g, marca Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Co. Ltd.) se mezclaron durante 10 minutos utilizando un mezclador planetario (Shinagawa-shiki-kongo-kakuhan-ki ; Dalton 5DML-03-R) , y luego la mezcla se agregaron 400,0 mi de agua purificada y se amasó. Luego, la masa moldeada resultante se secó en vacío durante 4 horas en condiciones a 60 °C, se dimensionó con un molino de corte (Speed Mili), se mezcló con 12,0 g de estearato de magnesio utilizando un mezclador V, y se comprimió utilizando una prensa de tabletas (compresor giratorio Kikusui 19TU) para obtener tabletas (134,0 mg por tableta).
Ejemplo 2 2 , 2-Dicloro-12- (4 -clorofenil) -dodecanoato de sodio (10,0 g) , lactosa (1058,0 g) , y croscarmelosa de sodio (120,0 g, marca Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Co., Ltd.) se mezclaron durante 10 minutos utilizando un mezclador V. Luego se agregaron a la mezcla 12,0 g de estearato de magnesio y se continuó mezclando utilizando el mezclador V. La mezcla se comprimió utilizando una prensa de tabletas (compresor giratorio Kikusui 19TU) para obtener tabletas (120,0 mg por tableta) .
Ejemplo 3 a Ejemplo 5 Se prepararon tabletas como 80,0 mg por tableta en una forma similar a la del Ejemplo 2 con diferentes contenidos de croscarmelosa de sodio.
Ejemplo Comparativo 1 Se prepararon tabletas como 134,0 mg por tableta en una forma similar a la del Ejemplo 1 utilizando hidroxipropilcelulosa baja sustituida, también como un destintegrante en lugar de croscarmelosa de sodio.
Ejemplo Comparativo 2 Las tabletas obtenidas en el Ejemplo Comparativo 1 se colocaron en botellas de vidrio, y el aire de las botellas se sustituyó por gas nitrógeno.
Ejemplo Comparativo 3 Se prepararon tabletas como 134,0 mg por tableta en una forma similar a aquella al ejemplo comparativo 1 con agregado adicional de almidón de maíz. 5 Ensayos comparativos y resultados Cada una de las tabletas obtenidas en el Ejemplo 1 a 5 y en el Ejemplo Comparativo 1 a 3 se colocó en una botella de vidrio, y cada botella se selló herméticamente y se guardó durante 2 10 semanas en condiciones a 60°C. Cada contenido de 2 , 2-dicloro-12- (4 -clorofenil) -dodecanoato de sodio se determinó mediante la medición por HPLC después del almacenamiento de dos semanas. Los resultados se muestran en la Tabla 1. 15 Tabla 1 Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 1 2 3 4 5 CompaCompaComparativo 1 rativo 2 rativo 3 2 , 2 -Dicloro- 1,0 1,0 5,0 5,0 5,0 1,0 11, 0 1,0 12- (4-clorofenil) -dodecanoato de sodio Croscarmelosa 12, 0 12, 0 4,0 8,0 12,0 de sodio Hidroxipropil - - - - - 12,0 12, 0 12, 0 celulosa baja sustituida Almidón de 12, 0 maíz Lactosa 11115, 0 105, 8 70,2 66,2 62,2 115, 0 115, 0 1103, 0 Hidroxipropil 4,8 4,8 4,8 4,8 celulosa Estearato de 1,2 1,2 0,8 0,8 0,8 1,2 1,2 1,2 magnesio Total (mg) 134,0 120, 0 80,0 80,0 134, 0 134, 0 134, 0 134, 0 Relación 93, 7 93, 9 96, 3 97, 2 97, 8 84, 9 88,3 87,8 residual después del almacenamiento a 60 °C durante 2 semanas (%) Las tabletas del Ejemplo Comparativo 1, donde se utilizó la hidroxipropilcelulosa baja sustituida como un desintegrante en lugar de croscarmelosa de sodio, dieron una estabilidad pobre de 5 2 , 2 -dicloro- 12 - (4-clorofenil) -dodecanoato de sodio. No se logró una estabilidad satisfactoriamente alta ya sea mediante el almacenamiento bajo sustitución de nitrógeno eliminando el oxígeno (Ejemplo Comparativo 2) , o mediante la mezcla de almidón de maíz que tiene la propiedad de retención de humedad (Ejemplo Comparativo 3) .
En cambio, se descubrió que cada una de las tabletas del Ejemplo 1 a 5, donde se mezcló croscarmelosa de sodio, 2 , 2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoato de sodio era estable después del almacenamiento durante dos semanas en condiciones a 60 °C.
Ejemplo 6 2 , 2-Dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoato de sodio (1,0 g) , manitol (211,5 g) , talco (25,0 g) y croscarmelosa de sodio (12,5 g) se mezclaron mediante un mezclador de V durante 10 minutos para obtener un polvo mezclado. Con el polvo mezclado resultante (250,0 mg) se rellenó una cápsula de HPMC (tamaño N°l) utilizando un relleno de cápsula para obtener una cápsula.
Ejemplo Comparativo 4 Se preparó una cápsula de 250,0 mg en una forma similar a aquella del Ejemplo 6 excepto que no se mezcló croscarmelosa de sodio.
Ejemplo Comparativo 5 La cápsula obtenida en el Ejemplo Comparativo 4 se colocó en una botella de vidrio y el aire de la botella se sustituyó con gas nitrógeno .
Ejemplo Comparativo 6 Se preparó una cápsula de 250,0 mg en una forma similar a aquella del Ejemplo 6 utilizando hidroxipropilcelulosa baja sustituida, también como un desintegrante, en lugar de croscarmelosa de sodio.
Ejemplo Comparativo 7 Se preparó una cápsula de 250,0 mg en una forma similar a aquella del Ejemplo 6 utilizando sodio carboximetil almidón, también como un desintegrante, en lugar de croscarmelosa de sodio.
Ensayos comparativos y resultados Con una forma similar a los ensayos comparativos precedentes para las tabletas, se determinaron cantidades residuales de 2,2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoato de sodio después del almacenamiento de cada una de las cápsulas obtenidas en el Ejemplo 6 y los Ejemplos Comparativos 4 a 7 durante una semana en condiciones a 60°C. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Ejemplo 6 Ejemplo E emplo Ejemplo Ejemplo Comparativo 4 Comparativo 5 Comparativo 6 Comparativo 7 2 , 2 -Dicloro- 12- 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 (4 -clorofenil) -dodecanoato de sodio Manitol 211,5 224, 0 224, 0 2111, 5 211, 5 Talco 25, 0 25,0 25, 0 25,0 25, 0 Croscarmelosa de 12, 5 sodio Hidroxipropil 12, 5 celulosa baja sustituida Sodio 12,5 carboximetil almidón Total (mg) 250, 0 250, 0 250, 0 250, 0 250, 0 Relación residual 88, 5 70,1 73,5 67, 7 57, 6 después del almacenamiento a 60 °C durante 1 semana (%) En forma similar a los resultados de las tabletas, la cápsula del Ejemplo 6 mezclada con croscarmelosa de sodio fue estable después del almacenamiento durante una semana en condiciones a 60 °C comparada con las demás cápsulas de los ejemplos comparativos.
Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona una composición farmacéutica altamente estable que comprende ácido 2 , 2 -dicloro-12 - (4 -clorofenil) -dodecanoico .

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla que comprende una sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2 -dicloro- 12- (4 -clorofenil ) -dodecanoico, una sal de él, y un éster de él, y croscarmelosa de sodio.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación de mezcla de la sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico, la sal de él, y el éster de él, y la croscarmelosa de sodio es de 10:1 a 1:20.
3. Un estabilizador para una sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2, 2 -dicloro-12- (4 -clorofenil) -dodecanoico, una sal de él, y un éster de él, que comprende croscarmelosa de sodio.
4. Un método para la estabilización de una sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2 , 2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico, una sal de él, y un éster de él, que comprende el paso de preparar una mezcla que comprende la sustancia que se selecciona del grupo formado por ácido 2,2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico, la sal de él, y el éster de él, y croscarmelosa de sodio.
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