CN101427992B - 氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法 - Google Patents
氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101427992B CN101427992B CN2007100478973A CN200710047897A CN101427992B CN 101427992 B CN101427992 B CN 101427992B CN 2007100478973 A CN2007100478973 A CN 2007100478973A CN 200710047897 A CN200710047897 A CN 200710047897A CN 101427992 B CN101427992 B CN 101427992B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrobromate
- preparation
- clopidogrel
- mix homogeneously
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及氯吡格雷氢溴酸盐的制剂及其制备方法。该制剂以氯吡格雷氢溴酸盐为活性成分,药物辅料润滑剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂组成。通过改进的直接压片或干法造粒的方法制备,有效地减少了异构体和水解产物的生成,本发明制剂毒性低、稳定性好。本发明方法简便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂,具体涉及氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法。
背景技术
氯吡格雷是一种血小板抑制剂,US4847265中报道通过氯吡格雷抑制血小板的聚集,可以减少动脉栓塞的机会,有效预防和治疗动脉粥样硬化和心脏病等疾病。目前,制成氯吡格雷硫酸氢盐形式给药的氯吡格雷片在全球以商标名Plavix出售。该药每片含氯吡格雷硫酸氢盐98mg,与75mg氯吡格雷等摩尔。氯吡格雷的右旋异构体为其活性形式,具有抑制血小板聚集的作用,而氯吡格雷左旋异构体没有抑制血小板聚集的作用,甚至具有一定毒性。氯吡格雷右旋异构体不稳定,容易转化生成没有药学活性的氯吡格雷左旋异构体(见USP描述氯吡格雷片项中的杂质C),同时氯吡格雷也容易水解生成氯吡格雷酸(见USP的描述氯吡格雷片项中的杂质A)。有多篇专利研究了氯吡格雷硫酸氢盐制剂的稳定性。
例如:
US6914141公开了一种稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂,以硬脂酸锌、硬脂酸或硬脂富马酸钠为润滑剂。
WO2007/091279A1公开了一种以山嵛酸甘油酯为润滑剂的稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂。
WO2007/008045A1公开了一种以预胶化淀粉为填充剂的稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂。
CN200610063151.7公开了甘油棕榈酸硬脂酸酯为润滑剂的稳定的氯吡格雷硫酸氢盐制剂及其制备方法,等等。
另外,对氯吡格雷硫酸氢盐制剂研究的报道较多,而对非氯吡格雷硫酸氢盐的氯吡格雷其他盐形式的制剂研究较少。
氯吡格雷氢溴酸盐的毒性(LD50是4268mg)比氯吡格雷硫酸氢盐的毒性(LD50是2591mg)更低,而且具有比氯吡格雷硫酸氢盐更好的固体物理性质,如更好的流动性和更少的静电,因此更适合氯吡格雷制剂。WO2006/034451A2公开了氯吡格雷氢溴酸盐的制剂,但没有提供实验资料。WO2007/0048370A1公开了含有氯吡格雷一元酸和不添加聚乙二醇6000的制剂,但没有提供该制剂的详细稳定性数据。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处,研究设计稳定性好,毒性低的氯吡格雷氢溴酸盐制剂。
本发明提供了一种含有如式1所示的氯吡格雷氢溴酸盐的制剂。本发明制剂含有润滑剂氢化植物油和水解弱化剂单水乳糖、无水乳糖或甘露糖醇中的至少一种。氯吡格雷氢溴酸盐为水合物、无水物或溶剂化物。优选氯吡格雷氢溴酸盐一水合物。
本发明令人惊讶的发现以氢化植物油为润滑剂,以水解弱化剂单水乳糖、无水乳糖或甘露糖醇之一为填充剂的氯吡格雷氢溴酸盐制剂有很好的稳定性。
目前,没有将氢化植物油、水解弱化剂糖类与氯吡格雷氢溴酸盐一起使用获得稳定制剂的报道。
本发明的制剂按下列重量百分比的组成为:
氯吡格雷氢溴酸盐 5%-80%
润滑剂 0.5-10%
填充剂 10-90%
粘合剂 1-35%
崩解剂 0.5-15%
稀释剂 1-20%
助流剂 0.5-4%
本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂的润滑剂氢化植物油包括:商标名为Lubritab,Sterotex或Akofine的氢化棉籽油;商标名为Softisan 154或DynasanP60的氢化棕榈油;商标名为Hydrocote,Lipovol HS-K,或Sterotex HM的氢化大豆油。同类物质氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、蔗糖酯等物质也可用作氯吡格雷氢溴酸盐制剂的润滑剂。用于本发明的氢化植物油的用量是0.5~10wt%,优选2-8wt%,更优选2-4wt%。由于氯吡格雷氢溴酸盐有很好的流动性和更少的静电,因此即使用氢化植物油为润滑剂,也可以得到与常用润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌类似的润滑效果,而却有更好的氯吡格雷氢溴酸盐制剂的稳定性。
本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂含有用量为10~90wt%的单水乳糖、无水乳糖或甘露糖醇中的至少一种糖类为填充剂来抑制氯吡格雷氢溴酸盐的水解。
本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂含有用量为1~35wt%的甲基纤维素或1~10wt%的聚乙二醇6000为粘合剂。本发明令人惊讶的发现,与WO2007/0048370A1公开的内容不同,聚乙二醇6000并不能显著地促进氯吡格雷氢溴酸盐的降解,因此可以在氯吡格雷氢溴酸盐制剂中使用。
本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂含有0.5~15wt%的崩解剂如低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉或交联聚维酮,优选的崩解剂是低取代羟丙纤维素。
本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂含有1~20wt%的稀释剂,如预胶化淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉或其混合物;微晶纤维素或微晶纤维素与淀粉的混合物。
本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂含有0.5~4wt%的微粉硅胶作为助流剂。
本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂等常规固体制剂。优选的剂型是片剂。
本发明的氯吡格雷氢溴酸盐片可为素片或包衣片。
本发明的另一目的是提供了氯吡格雷氢溴酸盐制剂的制备方法:
(1)采用改进的直接压制法,具体包括以下步骤:
a)氯吡格雷氢溴酸盐与全部辅料混合均匀;
b)将步骤a)得到的混合物过筛1到3次;
c)将步骤b)得到的过筛物与过筛的氢化植物油混合均匀;
d)将步骤c)得到的混合物进行压片或制成颗粒或胶囊剂。或
(2)采用改进的干法造粒法,具体包括以下步骤:
a)氯吡格雷氢溴酸盐与部分辅料混合均匀后在干法造粒机上压制成干颗粒后与剩余辅料混合均匀;
b)将步骤a)得到的混合物过筛1到3次;
c)将步骤b)得到的过筛物与过筛的氢化植物油混合均匀;
d)将步骤c)得到的混合物进行压片或制成颗粒剂或胶囊剂。
在传统的直接压片和干法造粒工艺中都没有混合物过筛的工艺步骤,本发明令人惊讶的发现在加入润滑剂氢化植物油之前将氯吡格雷氢溴酸盐与辅料的混合物过筛1到3次后可以得到分布更均一的混合物,可以更好的进行后续的压片操作。
本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂的稳定性好,毒性低,氯吡格雷氢溴酸盐的LD50是4268mg,而氯吡格雷硫酸氢盐的LD50是2591mg,能更好地适用于临床。本发明方法可以有效减少异构体及水解物生成,工艺简便,容易操作,宜于工业化生产。
具体实施方式
实例1-实例6
处方组分 | mg/片 | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
氯吡格雷氢溴酸盐一水合物 | 98.0 | 98.0 | 98.0 | 98.0 | 98.0 | 98.0 |
单水乳糖 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | - |
玉米淀粉 | - | - | - | - | - | 80.0 |
甲基纤维素 | 24.0 | 24.0 | 24.0 | 24.0 | - | 24.0 |
聚乙二醇6000 | - | - | - | - | 7.2 | - |
低取代羟丙纤维素 | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.2 |
微晶纤维素 | 24.0 | 24.0 | 24.0 | 24.0 | 24.0 | 24.0 |
微粉硅胶 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
硬脂酸镁 | 4.8 | - | - | - | - | - |
硬脂酸钙 | - | 4.8 | - | - | - | - |
硬脂酸锌 | - | - | 4.8 | - | - | - |
氢化棉籽油 | - | - | - | 4.8 | 4.8 | 4.8 |
合计 | 240.0 | 240.0 | 240.0 | 240.0 | 240.0 | 240.0 |
其中单水乳糖可以用无水乳糖或甘露糖醇代替。98mg氯吡格雷氢溴酸盐一水合物等摩尔于75mg氯吡格雷。
对于例1~6,将除润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化棉籽油之外的其他辅料与氯吡格雷氢溴酸盐一水合物一同混合均匀,过筛2次后,分别加入相应的润滑剂混合均匀,直接压片后包衣。将例1~6得到的氯吡格雷氢溴酸盐片和原研Plavix片(600713批)用铝袋包装放置于60℃,75%相对湿度的环境中强制加速5天后,用HPLC方法测定氯吡格雷的降解产物,并与原研片Plavix(600713批)作对照,结果如下:
实施例 | 有关物质 | |||
杂质A | 杂质C | 单个最大未知杂质 | 总杂质 | |
1 | 0.43% | 5.11% | 0.70% | 6.81% |
2 | 0.57% | 5.89% | 0.58% | 7.28% |
3 | 0.41% | 4.18% | 0.21% | 4.89% |
4 | 0.28% | 0.03% | 0.02% | 0.34% |
5 | 0.31% | 0.03% | 0.02% | 0.39% |
6 | 0.75% | 0.06% | 0.03% | 0.87% |
由例1至例6的强制加速稳定性试验数据可知,润滑剂的种类对杂质C和单个最大未知杂质的生成有重要影响。按照USP-NF标准,氯吡格雷片的杂质A≤1.2%;杂质C≤1.5%,单个最大未知杂质≤0.2%,总杂质≤2.5%;例1-3以硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸锌为润滑剂制备的氯吡格雷氢溴酸盐片的制剂强制加速5天后,杂质很高,不能满足USP-NF标准。而只有以氢化棉籽油为润滑剂的氯吡格雷氢溴酸盐片生成很少的杂质C。由例4-6的杂质A的对比数据可知,含有水解弱化剂单水乳糖的例4和例5加速后生成的杂质A要少于例6不加单水乳糖的处方,说明水解弱化剂糖类可以起到减少杂质A生成的作用。
以氢化棉籽油为润滑剂、以单水乳糖为水解弱化剂的例4制备的氯吡格雷氢溴酸盐片的加速6个月的稳定性数据如下表所示:
氯吡格雷片USP-NF标准 | 杂质A | 杂质C | 单个最大未知杂质 | 总杂质 |
≤1.2% | ≤1.5% | ≤0.2% | ≤2.5% | |
实施例4加速时间 | 杂质A | 杂质C | 单个最大未知杂质 | 总杂质 |
0月 | 0.21% | 0.02% | 0.02% | 0.27% |
1月 | 0.46% | 0.06% | 0.08% | 0.68% |
2月 | 0.58% | 0.08% | 0.07% | 0.86% |
3月 | 0.69% | 0.11% | 0.09% | 1.06% |
6月 | 0.94% | 0.18% | 0.12% | 1.55% |
以氢化棉籽油为润滑剂、以单水乳糖为水解弱化剂的例4制备的氯吡格雷氢溴酸盐片与原研片的长期6个月的稳定性对比数据如下表所示:
例4制备的样品和原研片在25℃和65%RH条件下长期存放6个月的稳定性数据 | ||||
样品 | 杂质A | 杂质C | 最大未知杂质 | 总杂质 |
实施例4 | 0.25% | 0.02% | 0.02% | 0.31% |
原研片Plavix(600713) | 0.09% | 0.57% | 0.14% | 1.02% |
由上表数据可知,以氢化棉籽油为润滑剂,以水解弱化剂单水乳糖为填充剂的氯吡格雷氢溴酸盐片具有很好的稳定性,尤其是该制剂即使加速后也只生成很少的没有药学活性的左旋异构体杂质C,该制剂甚至具有比原研片Plavix(600713)更好的稳定性。
例7~10可以更好地理解本发明的氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法。
例7改进的直接压片法制备氯吡格雷氢溴酸盐片
单位剂型配方
组分 | mg/片 |
氯吡格雷氢溴酸盐一水合物 | 98.0 |
无水乳糖 | 100.0 |
甲基纤维素 | 19.2 |
低取代羟丙纤维素 | 7.2 |
微晶纤维素 | 9.6 |
微粉硅胶 | 1.2 |
氢化棉籽油 | 4.8 |
合计 | 240.0 |
a)将19.2g甲基纤维素、7.2g低取代羟丙纤维素、9.6g微晶纤维素、1.2g微粉硅胶、98.0g氯吡格雷氢溴酸盐一水合物和100.0g无水乳糖混合均匀;
b)将a)得到的混合物过40目筛2次后重新混合均匀;
c)在步骤b)得到的混合物中加入过筛的4.8g氢化棉籽油,进行最终混合;
d)将步骤c)得到的最终混合物进行压片,使理论片重为240.0mg。
其中无水乳糖可以用等量的甘露醇或单水乳糖代替。98mg氯吡格雷氢溴酸盐一水合物等摩尔于75mg氯吡格雷。
例8改进的直接压片法制备氯吡格雷氢溴酸盐片
单位剂型配方
组分 | mg/片 |
氯吡格雷氢溴酸盐一水合物 | 98.0 |
无水乳糖 | 44.8 |
甲基纤维素 | 43.2 |
低取代羟丙纤维素 | 19.2 |
微晶纤维素 | 24.0 |
微粉硅胶 | 3.6 |
氢化棉籽油 | 7.2 |
合计 | 240.0 |
a)将43.2g甲基纤维素、19.2g低取代羟丙纤维素、24.0g微晶纤维素、3.6g微粉硅胶、98.0g氯吡格雷氢溴酸盐一水合物和44.8g无水乳糖混合均匀;
b)将a)得到的混合物过40目筛2次后重新混合均匀;
c)在步骤b)得到的混合物中加入过筛的7.2g氢化棉籽油,进行最终混合;
d)将步骤c)得到的最终混合物进行压片,使理论片重为240.0mg。
其中无水乳糖可以用等量的甘露醇或单水乳糖代替。98mg氯吡格雷氢溴酸盐一水合物等摩尔于75mg氯吡格雷。
例9改进的干法造粒法制备氯吡格雷氢溴酸盐片
单位剂型配方
组分 | mg/片 |
氯吡格雷氢溴酸盐一水合物 | 98.0 |
甘露醇 | 98.8 |
甲基纤维素 | 19.2 |
低取代羟丙纤维素 | 7.2 |
微晶纤维素 | 9.6 |
微粉硅胶 | 2.4 |
氢化棉籽油 | 4.8 |
合计 | 240.0 |
a)将19.2g甲基纤维素、7.2g低取代羟丙纤维素、1.2g微粉硅胶、98.0g氯吡格雷氢溴酸盐一水合物和49.4g甘露醇混合均匀在干法造粒机上进行干法造粒;
b)将得到的干颗粒与1.2g微粉硅胶、9.6g微晶纤维素和49.4g甘露醇混合均匀;
c)将b)得到的混合物过40目筛2次后重新混合均匀;
d)在步骤c)得到的混合物中加入过筛的4.8g氢化棉籽油,进行最终混合;
e)将步骤d)得到的最终混合物进行压片,使理论片重为240.0mg。
其中甘露醇可以用等量的无水乳糖或单水乳糖代替。98mg氯吡格雷氢溴酸盐一水合物等摩尔于75mg氯吡格雷。
例10改进的干法造粒法制备氯吡格雷氢溴酸盐片
单位剂型配方
组分 | mg/片 |
氯吡格雷氢溴酸盐一水合物 | 98.0 |
甘露醇 | 44.8 |
甲基纤维素 | 43.2 |
低取代羟丙纤维素 | 19.2 |
微晶纤维素 | 24.0 |
微粉硅胶 | 3.6 |
氢化棉籽油 | 7.2 |
合计 | 240.0 |
a)将43.2g甲基纤维素、19.2g低取代羟丙纤维素、2.4g微粉硅胶、98.0g氯吡格雷氢溴酸盐一水合物和44.8g甘露醇混合均匀在干法造粒机上进行干法造粒;
b)将得到的干颗粒与1.2g微粉硅胶、24.0g微晶纤维素混合均匀;
c)将b)得到的混合物过40目筛2次后重新混合均匀;
d)在步骤c)得到的混合物中加入过筛的7.2g氢化棉籽油,进行最终混合;
e)将步骤d)得到的最终混合物进行压片,使理论片重为240.0mg。
其中甘露醇可以用等量的无水乳糖或单水乳糖代替。98mg氯吡格雷氢溴酸盐一水合物等摩尔于75mg氯吡格雷。
例11氯吡格雷氢溴酸盐胶囊单位剂型配方
组分 | mg/个胶囊 |
氯吡格雷氢溴酸盐一水合物 | 98.0 |
甘露醇200SD | 144.5 |
微粉硅胶 | 2.5 |
氢化棉籽油 | 5.0 |
合计 | 250.0 |
a)将98.0g氯吡格雷氢溴酸盐一水合物和2.5g微粉硅胶混合均匀后,加入甘露醇144.5g混合均匀;
b)将a)得到的混合物过40目筛2次后重新混合均匀;
c)在步骤b)得到的混合物中加入过筛的5.0g氢化棉籽油,进行最终混合;
d)将步骤c)得到的最终混合物装入胶囊,使理论单位剂量质量为250.0mg。
其中甘露醇可以用等量的无水乳糖或单水乳糖代替。98mg氯吡格雷氢溴酸盐一水合物等摩尔于75mg氯吡格雷。
例12氯吡格雷氢溴酸盐颗粒剂
单位剂型配方
组分 | mg/袋 |
氯吡格雷氢溴酸盐一水合物 | 98.0 |
甘露醇200SD | 399.5 |
微粉硅胶 | 2.5 |
合计 | 500.0 |
a)将98.0g氯吡格雷氢溴酸盐一水合物和2.5g微粉硅胶混合均匀后,加入甘露醇399.5g混合均匀;
b)将a)得到的混合物过40目筛2次后重新混合均匀;
c)将步骤b)得到的最终混合物装入小袋中,使理论单位剂量质量为0.5g。
可以在混合物中加入粉末化的芳香剂。
其中甘露醇可以用等量的无水乳糖或单水乳糖代替。98mg氯吡格雷氢溴酸盐一水合物等摩尔于75mg氯吡格雷。
Claims (6)
1.一种氯吡咯雷氢溴酸盐制剂,其特征在于该制剂由按重量百分比的以下成分组成:
氯吡咯雷氢溴酸盐 5%-80%
润滑剂 0.5%-10%
填充剂 10%-90%
粘合剂 1%-35%
崩解剂 0.5%-15%
稀释剂 1%-20%
助流剂 0.5%-4%
其中上述的润滑剂为氢化植物油,填充剂为单水乳糖、无水乳糖或甘露醇,粘合剂为甲基纤维素或聚乙二醇6000,崩解剂为低取代的羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉或交联聚维酮,稀释剂为预胶化淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉或微晶纤维素,助流剂为微粉硅胶。
2.根据权利要求1所述的氯吡咯雷氢溴酸盐制剂,其中氯吡咯雷氢溴酸盐为水合物或无水物。
3.根据权利要求1所述的氯吡咯雷氢溴酸盐制剂,其特征在于润滑剂为2-4wt%氢化植物油。
4.根据权利要求3所述的氯吡咯雷氢溴酸盐制剂,其特征在于润滑剂为商标名为Lubritab,Sterotex或Akofine的氢化棉籽油;商标名为Softisan154或Dynasan P60的氢化棕榈油;商标名为Hydrocote,Lipovol HS-K,或Sterotex HM的氢化大豆油。
5.根据权利要求1所述的氯吡咯雷氢溴酸盐制剂的制备方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
a)氯吡咯雷氢溴酸盐与全部辅料混合均匀;
b)将步骤a)得到的混合物过筛1到3次;
c)将步骤b)得到的过筛物与过筛的氢化植物油混合均匀;
d)将步骤c)得到的混合物进行压片制得片剂。
6.根据权利要求1所述的氯吡咯雷氢溴酸盐制剂的制备方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
a)氯吡咯雷氢溴酸盐与部分辅料混合均匀后在干法制粒机上压制成干颗粒后与剩余辅料 混合均匀;
b)将步骤a)得到的混合物过筛1到3次;
c)将步骤b)得到的过筛物与过筛的氢化植物油混合均匀;
d)将步骤c)得到的混合物进行压片制得片剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100478973A CN101427992B (zh) | 2007-11-07 | 2007-11-07 | 氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100478973A CN101427992B (zh) | 2007-11-07 | 2007-11-07 | 氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101427992A CN101427992A (zh) | 2009-05-13 |
CN101427992B true CN101427992B (zh) | 2011-02-09 |
Family
ID=40643763
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007100478973A Active CN101427992B (zh) | 2007-11-07 | 2007-11-07 | 氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101427992B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102398378A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-04-04 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 镀铬冲模在硫酸氢氯吡格雷片制备过程中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006034451A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
CN1927167A (zh) * | 2006-09-29 | 2007-03-14 | 何岩 | 氯吡格雷缓、控释制剂 |
WO2007091279A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Actavis Group Hf. | Formulations of clopidogrel bisulphate |
-
2007
- 2007-11-07 CN CN2007100478973A patent/CN101427992B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006034451A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
WO2007091279A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Actavis Group Hf. | Formulations of clopidogrel bisulphate |
CN1927167A (zh) * | 2006-09-29 | 2007-03-14 | 何岩 | 氯吡格雷缓、控释制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101427992A (zh) | 2009-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6358526B1 (en) | Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom | |
EP0305051B1 (en) | Orally sustained-release acetaminophen formulation and process to obtain it | |
US5004613A (en) | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process | |
US4968509A (en) | Oral sustained release acetaminophen formulation and process | |
CN100379407C (zh) | 生产咀嚼分散片的方法 | |
JP4868695B2 (ja) | 崩壊性が良好な経口製剤 | |
AU2009299855B2 (en) | Formulations comprising ezetimibe | |
US20090098211A1 (en) | Solid dosage forms | |
EP0290168A1 (en) | Ibuprofen sustained release matrix and process | |
US9278063B2 (en) | Press-coated orally-disintegrating tablets | |
AU2009335766A1 (en) | Extended-release pharmaceutical formulations | |
WO2008144730A2 (en) | Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor | |
JPH0692857A (ja) | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 | |
KR20010086062A (ko) | 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 | |
CN109875972B (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 | |
CA2858478A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing | |
JP2009513530A5 (zh) | ||
JP2013533881A (ja) | バノキセリンを含有する医薬組成物 | |
KR20150003726A (ko) | 프라수그렐을 함유하는 안정한 즉시방출형 경구 약제학적 조성물 | |
CN113116834B (zh) | 一种抗凝剂的速释药物制剂及其制备方法 | |
KR20010072269A (ko) | 이부프로펜 및 돔페리돈을 포함하는 약제학적 조성물 | |
CN101427992B (zh) | 氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法 | |
JP2022544167A (ja) | ニトロキソリンを含む医薬組成物、ニトロキソリン経口固形錠剤、その調製方法、及びその使用 | |
CN101152187A (zh) | 依普利酮药物组合物 | |
WO2020109319A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181204 Address after: 317024 Flood Bridge, Linhai City, Zhejiang Province Co-patentee after: Universal Bailey biological medicine research and development (Shanghai) Co., Ltd. Patentee after: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 317024 Lizhuang, Xunqiao Town, Linhai City, Zhejiang Province Patentee before: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
TR01 | Transfer of patent right |