KR20080094837A - 플루바스타틴 나트륨 약학 조성물 - Google Patents

플루바스타틴 나트륨 약학 조성물 Download PDF

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카푸아 시모나 디
야엘 롯바르트 코헨
로니트 야페
나바 쉬터만
리나 질버만
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 여러가지 플루바스타틴 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 한 실시예는 플루바스타틴 및 1 이상의 비이온성 친수성 중합체를 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 조절 방출 약학 조성물이다. 또다른 실시예는 플루바스타틴, 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨을 포함하며 실질적으로 알칼리화 안정화제를 포함하지 않는 안정한 약학 조성물이다. 또다른 실시예는 3.5 중량% 초과의 수분 함량에서 안정한, 플루바스타틴, 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨을 포함하는 안정한 조절 방출 약학 제제이다.

Description

플루바스타틴 나트륨 약학 조성물{FLUVASTATIN SODIUM PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
관련 출원 참조
본 출원은 본 원에 그 전체 내용이 참고 문헌으로 인용되어 있는 2006년 2월 24일자 출원된 미국 가특허 출원 60/776,526호를 우선권으로 주장한다.
기술 분야
본 발명은 플루바스타틴, 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨 및 친수성 중합체를 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 조절 방출 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 플루바스타틴, 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨을 포함하며 실질적으로 임의의 알칼리 안정화제를 포함하지 않는 안정한 조절 방출 약학 제제에 관한 것으로, 상기 본 발명 조절 방출 플루바스타틴 제제는 8 미만의 pH에서 안정하다. 본 발명은 또한 플루바스타틴, 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨을 포함하며 3.5 중량% 초과의 수분 함량에서 안정한, 안정한 조절 방출 약학 제제에 관한 것이다.
플루바스타틴의 화학명은 [R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메 틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산이며 하기 화학 구조식 I로 표시될 수 있다:
Figure 112008065487125-PCT00001
플루바스타틴 나트륨은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-보조효소 A를 억제하는 합성 HMG-CoA 환원효소 억제제이다. 플루바스타틴 나트륨은 Novartis사가 LESCOL® 및 LESCOL XL®로 시판한다. 특히 고지단백혈증 및 죽상경화증의 치료에서 콜레스테롤의 저하 치료를 위한 플루바스타틴 나트륨의 용도가 보고되었다.
플루바스타틴 나트륨의 조절 방출 정제 제제는 미국 특허 출원 10/100,656호(미국 특허 출원 공개 2002/0169145호로서 공개됨) 및 미국 특허 6,242,003호에 보고되어 있다. 보고에 의하면, 상기 개시된 정제는 1일 1회 투여하여 12시간 이상 유효 혈장 농도를 제공한다.
미국 특허 출원 공개 2002/0169145 Al호에는 유의적인 양의 활성 제제의 조기 방출을 방지하기 위한 비이온성, 친수성 중합체와 함께 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 HMG-CoA 환원효소 화합물을 포함하는 제제의 시판 가능한 제형이 보고되어 있다. 비이온성, 친수성 중합체는 히드록시에틸셀룰로오스 (MW 약 90,000 내지 약 1,300,000), 히드록시프로필 셀룰로오스 (MW 약 370,000 내지 약 1,500,000) 및 폴리(에틸렌 옥시드) (MW 약 100,000 내지 약 500,000)로 이루어지는 군에서 선택되는 것으로 보고되어 있다.
미국 특허 6,242,003호에는, 색안정성의 서방 제제를 얻기 위한, 소정 과립 크기를 갖는 플루바스타틴 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 용도가 보고되어 있다.
선행 기술에서는 고지단백혈증 및 죽상경화증의 치료용 약학 조성물에서 사용되며 스타틴으로서도 공지된 다수의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 특히 약 8 미만의 pH에서 분해되기 쉬운 것으로 알려져 있다. 따라서, 이러한 선행 기술의 약학 조성물은 pH를 유지하기 위한 알칼리화 안정화제를 더 포함하며, HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해를 회피한다. 일반적으로, HMG-CoA 환원효소 억제제는 또한 수분 및 빛의 존재 하에 불안정하다고 밝혀져 있으므로 이러한 억제제는 일반적으로 수분 함량이 낮도록 제조되었다.
미국 특허 5,356,896호, 6,531,507호 및 6,558,659호와 미국 특허 출원 공개 2003/0109584 Al호에는 산불안정성 스타틴 화합물을 안정화시키기 위한 다양한 방법이 개시되어 있다.
SANDOZ에 양도된 미국 특허 5,356,896호에는 안정하다고 보고된 약학 조성물이 개시되어 있으며, 이 약학 조성물은 상기 조성물의 수용액 또는 수분산액의 pH를 8 이상으로 할 수 있는 알칼리 안정화 매질을 포함한다.
HMG-CoA 환원효소 억제제를 안정화시키기 위한 대안적인 방법이 LEK Pharmaceuticals사에 양도된 미국 특허 6,531,507호에 보고되어 있다. 보고된 방법에서, 환원효소 억제제는 산불안정성 활성 성분과 완충 물질 또는 염기성화 물질을 공침전시키거나 또는 공결정화하여 안정화한다.
국제 특허 출원 WO 2004/071402호에는 pH에 민감한 1 이상의 활성 물질 및 1 이상의 약학적 부형제를 포함하는 안정하다고 보고된 약학 제형이 개시되어 있으며, 여기서 수분 함량은 약 3.5%(w/w) 미만이고 알칼리화 물질 또는 완충 물질 또는 이들의 조합은 존재하지 않는다.
발명의 개요
본 발명은 플루바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 친수성 중합체를 포함하고 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명 조성물에서는, 임의의 유의적인 양의 활성 제제의 조기 방출이 실질적으로 방지된다. 플루바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 친수성 중합체를 포함하고 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 본 발명의 바람직한 조성물은 알칼리화 제제 없이도 안정하다.
본 발명은 바람직하게는 조절 방출 매트릭스 시스템을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 플루바스타틴, 가장 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 친수성 중합체, 바람직하게는 비이온성 친수성 중합체를 포함하며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 비작용적 양으로 존재할 수 있는 불순물로서 미량으로 존재하는 것을 제외하고는 본 발명 조성물 중에 존재하지 않는다.
바람직하게는, 상기 조성물은 약 10 ∼ 약 50 중량%의 플루바스타틴 나트륨, 약 5 ∼ 약 40 중량%의 비이온성 친수성 중합체, 약 20 ∼ 약 70 중량%의 미세정질 셀룰로오스, 약 0 ∼ 약 40 중량%의 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 및 약 0.5 ∼ 약 2 중량%의 윤활제를 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 플루바스타틴 나트륨 조절 방출 제제이다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 실질적으로 플루바스타틴 또는 이의 염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 친수성 중합체, 바람직하게는 비이온성 친수성 중합체 및 임의로 충전제, 윤활제 및/또는 붕괴제로 이루어지는 플루바스타틴 또는 이의 염의 조절 방출 제제이다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 플루바스타틴 또는 이의 염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 친수성 중합체, 바람직하게는 비이온성 친수성 중합체 및 임의로 충전제, 윤활제 및/또는 붕괴제로 이루어지는 플루바스타틴 또는 이의 염의 조절 방출 제제이다.
바람직하게는, 비이온성 친수성 중합체는 폴리(에틸렌 옥시드), 셀룰로오스 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 및 히드록시프로필 셀룰로오스, 다당류, 예컨대 크산탄 검, 이눌린, 구아르 검, 키토산, 세르토니아, 카라게난, 전분 및 전분 유도체, 및 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함한다.
더 바람직하게는, 비이온성 친수성 중합체는 분자량이 약 90,000 ∼ 약 1,300,000인 히드록시에틸 셀룰로오스, 분자량이 약 80,000 ∼ 약 1,150,000인 히드록시프로필 셀룰로오스 및 분자량이 약 100,000 ∼ 약 7,000,000인 폴리(에틸렌 옥시드)로 이루어지는 군에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 비이온성 친수성 중합체는 약 300,000 ∼ 약 1,000,000인 히드록시에틸 셀룰로오스, 분자량이 약 370,000 ∼ 약 1,150,000인 히드록시프로필 셀룰로오스 및 분자량이 약 1,000,000 ∼ 약 5,000,000인 폴리(에틸렌 옥시드)로 이루어지는 셀룰로오스 유도체 군에서 선택된다.
본 발명에 유용한 히드록시에틸 셀룰로오스는 수용액에서의 점도가 바람직하게는 2% 농도에서 약 250 ∼ 약 6,500 mPas이고, 1% 농도에서 약 1,500 ∼ 약 5,500 mPas 및/또는 5% 농도에서 약 75 ∼ 약 150 mPas이다. 본 발명에 유용한 히드록시프로필 셀룰로오스는 수용액에서의 점도가 바람직하게는 2% 농도에서 약 150 ∼ 약 6,500 mPas, 1% 농도에서 약 1,500 ∼ 약 3,000 mPas, 5% 농도에서 약 75 ∼ 약 400 mPas 및/또는 10% 농도에서 약 300 ∼ 약 600 mPas이다. 본 발명에 유용한 폴리(에틸렌 옥시드)는 수용액에서의 점도가 바람직하게는 2% 농도에서 약 400 ∼ 약 4,000 mPas, 1% 농도에서 약 1,650 ∼ 약 10,000 mPas 및/또는 5% 농도에서 약 30 ∼ 약 17,600 mPas이다.
본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 바람직하게는 플루바스타틴, 더 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨을 포함하고 3.5 중량%를 초과하는 수분 함량에서 안정한 안정한 조절 방출 약학 제제를 제공한다.
본 발명은 염기성 환경으로 안정화될 필요가 없는, HMG-CoA 환원효소 억제제, 바람직하게는 플루바스타틴, 더 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨을 포함하는 안정한 조절 방출 약학 제제를 제공한다. 즉, 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨을 포함하는 본 발명의 HMG-CoA 환원효소 억제제 제제는 임의의 알칼리 안정화 매질 또는 알칼리화제를 첨가하지 않아도 안정하다. 바람직하게는, 이러한 본 발명의 HMG-CoA 환원효소 억제제 제제는 비교적 높은 수분 함량에서 안정하다. 특히, 수분 함량이 약 3.5%를 초과하는 본 발명의 HMG-CoA 환원효소 억제제 제제는 안정하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 플루바스타틴 나트륨을 포함하는 본 발명의 조절 방출 조성물의 용해 프로필을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 본원에서 주로 플루바스타틴, 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨의 용어로 개시되지만, 당업자라면 본 발명은 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제 조성물 및 제제에도 유용함을 인지할 것이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "플루바스타틴"은 플루바스타틴 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이것은 또한 무정질형, 다형체, 수화물 및 용매화물을 비롯한 플루바스타틴 및 이의 염의 모든 고체형을 포함한다. 플루바스타틴의 염은 플루바스타틴 나트륨인 것이 바람직하다.
본원에서 사용될 때, 용어 "안정한 플루바스타틴" 및 "안정한 HMG-CoA 환원효소 억제제"는 a) 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 약 95% 초과의 안정한 플루바스타틴 또는 HMG-CoA 환원효소 억제제 분석치; b) 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 조성물의 총 질량의 약 1% 미만의 불순물 분해 프로필; c) 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 플루바스타틴 히드록실 디엔 조성물의 총 중량의 약 1% 미만의 불순물 분해 프로필; 및/또는 d) 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 (플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한) 총 분해 불순물 조성물의 총 중량의 약 0.2% 미만의 불순물 분해 프로필을 갖는 플루바스타틴 또는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "알칼리 안정화제" 및 "알칼리화제"는 주어진 조성물의 모든 다른 부형제(존재할 경우)와 배합될 때 상기 조성물의 수용액 또는 분산액의 pH를 8 이상으로 하는 약학 부형제를 의미한다. 알칼리 안정화제 및 알칼리화제를 "실질적으로 포함하지 않는" 본 발명 조성물은 이러한 제제를 불순물로서 미량으로만 함유한다. 즉, 알칼리 안정화제 및 알칼리화제를 "실질적으로 포함하지 않는" 본 발명 조성물에서, 이러한 제제는 비작용적 양으로 존재할 수 있는 미량의 불순물로서를 제외하고는 본 발명 조성물에 존재하지 않는다. 실질적으로 알칼리 안정화제 및 알칼리화제를 포함하지 않는 본 발명 조성물 및 제제는 바람직하게는 8 미만의 pH를 제공하는 부형제 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "수분 함량"은 건조 감량법("LOD"법)을 기초로 한 수분 함량을 의미한다.
본 발명은 플루바스타틴 및 1 이상의 친수성 중합체, 바람직하게는 비이온성 친수성 중합체를 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함하지 않는 조절 방출 약학 제제를 제공한다. 즉, 비이온성 친수성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아니며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 비작용적인 양으로 존재할 수 있는 미량의 불순물로서를 제외하고는 본 발명 조성물 중에 존재하지 않는다.
본 발명은 또한 알칼리 안정화제 없이 안정한, 플루바스타틴을 포함하는 조절 방출 약학 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 수분 함량이 비교적 높은, 바람직하게는 약 3.5%를 초과하는, 플루바스타틴을 포함하는 안정한 조절 방출 약학 제제를 제공한다.
바람직하게는, 친수성 중합체를 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 본 발명 제제는 알칼리 안정화제 없이 안정하다.
바람직하게는, 친수성 중합체를 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 본 발명 제제는 약 3.5 중량%를 초과하는 수분 함량에서 안정하다.
플루바스타틴의 바람직한 형태는 플루바스타틴 나트륨이다. 플루바스타틴은 바람직하게는 무정질, 결정질 또는 이들의 조합일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조절 방출 약학 제제는 플루바스타틴 나트륨과 같은 플루바스타틴을 약 10 ∼ 약 50 중량%, 더 바람직하게는, 약 10 ∼ 약 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 15 ∼ 약 35 중량% 포함한다.
바람직하게는, 친수성 중합체를 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 본 발명 제제는 친수성 중합체, 바람직하게는 비이온성 친수성 중합체를 약 5 ∼ 약 40 중량%, 더 바람직하게는 약 10 ∼ 약 35 중량%, 가장 바람직하게는 약 10 ∼ 약 30 중량% 포함한다.
본 발명에 유용한 친수성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 제외한 비이온성 친수성 중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 바람직한 친수성 중합체는 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 유용한 셀룰로오스 유도체의 분자량은 약 80,000 ∼ 약 1,300,000 달톤 범위, 가장 바람직하게는 약 300,000 ∼ 약 1,150,000 달톤 범위이다. 바람직한 비이온성 친수성 중합체는 또한 폴리(에틸렌 옥시드) 중합체를 포함한다. 본 발명에 유용한 폴리(에틸렌 옥시드) 중합체의 분자량은 바람직하게는 약 100,000 ∼ 약 7,000,000 범위, 더 바람직하게는 약 1,000,000 ∼ 약 5,000,000 범위이다.
본 발명에 유용한 비이온성 친수성 중합체의 2 중량% 수용액에서의 점도는 바람직하게는 약 150 ∼ 약 6500 mPas, 더 바람직하게는 약 2000 ∼ 약 6500 mPas이다.
본 발명에 유용한 비이온성 친수성 중합체의 1 중량% 수용액에서의 점도는 바람직하게는 약 1500 ∼ 약 10,000 mPas, 더 바람직하게는 약 1500 ∼ 약 7500 mPas이다.
바람직하게는, 비이온성 친수성 중합체는 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리(에틸렌 옥시드) 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 유용한 히드록시에틸 셀룰로오스 중합체의 분자량은 바람직하게는 약 90,000 달톤 ∼ 약 1,300,000 달톤 범위, 더 바람직하게는 약 300,000 달톤 ∼ 약 1,000,000 달톤 범위이다. 본 발명에 유용한 히드록시에틸 셀룰로오스 중합체의 점도는 2% 수용액에서 바람직하게는 약 250 ∼ 약 6,500 mPas, 더 바람직하게는 약 4,500 ∼ 약 6,500 mPas이다. 본 발명에 유용한 히드록시에틸 셀룰로오스 중합체의 점도는 1% 수용액에서 바람직하게는 약 1,500 ∼ 약 5,500 mPas, 더 바람직하게는 약 1,500 ∼ 약 2,500 mPas이다.
본 발명에 유용한 히드록시프로필 셀룰로오스 중합체의 분자량은 바람직하게는 약 80,000 달톤 내지 약 1,150,000 달톤 범위, 더 바람직하게는 약 370,000 달톤 ∼ 약 1,150,000 달톤 범위이다. 본 발명에 유용한 히드록시프로필 셀룰로오스 중합체의 점도는 2% 수용액 중에서 바람직하게는 약 150 ∼ 약 6,500 mPas, 더 바람직하게는 약 4,000 ∼ 약 6,500 mPas이다. 본 발명에 유용한 히드록시프로필 셀룰로오스 중합체의 점도는 1% 용액에서 바람직하게는 약 1,500 ∼ 약 3,000 mPas이다.
본 발명에 유용한 폴리(에틸렌 옥시드) 중합체의 분자량은 바람직하게는 약 100,000 달톤 ∼ 약 7,000,000 달톤 범위, 더 바람직하게는 약 1,000,000 달톤 ∼ 약 5,000,000 달톤 범위이다.
폴리(에틸렌 옥시드)의 2% 용액의 점도는 바람직하게는 약 400 ∼ 약 4,000 mPas, 더 바람직하게는 약 2,000 ∼ 약 4,000 mPa이다. 폴리(에틸렌 옥시드)의 1% 용액의 점도는 바람직하게는 약 1,650 ∼ 약 10,000 mPas, 더 바람직하게는 약 1,650 ∼ 약 7,500 mPas이다.
본 발명 제제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌, 붕괴제, 결합제, 충전제, 윤활제 및 계면활성제와 같은 1 이상의 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 바람직한 붕괴제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 폴라크릴린 칼륨, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스 및 포비돈을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 가교결합 폴리비닐 피롤리돈이 특히 바람직하다.
바람직한 충전제는 미세정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 만니톨, 셀룰로오스, 소르비톨 및 제2인산칼슘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 미세정질 셀룰로오스가 특히 바람직하다.
바람직한 계면활성제는 황산라우릴나트륨, 도쿠세이트 나트륨, 글리세릴 모노올레에이트 및 세트리미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 황산라우릴나트륨이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명 제제는 친수성 중합체 외에 1 이상의 친수성 부형제를 포함한다. 유용한 친수성 부형제는 미세정질 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 환원당, 비환원당 및 가교결합 폴리비닐 피롤리돈을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 미세정질 셀룰로오스 및 가교결합 폴리비닐 피롤리돈이 특히 바람직하다.
본 발명 제제는 바람직하게는 약 20 ∼ 약 70 중량%, 더 바람직하게는 약 25 ∼ 약 65 중량%, 가장 바람직하게는 약 30 ∼ 약 60 중량%의 친수성 부형제를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명 제제는 약 10 ∼ 약 50 중량%의 플루바스타틴 나트륨, 약 5 ∼ 약 40 중량%의 1 이상의 비이온성 친수성 중합체(히드록시프로필 메틸셀룰로오스 제외), 약 20 ∼ 약 70 중량%의 미세정질 셀룰로오스, 약 0 ∼ 약 40%의 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 약 0.5 ∼ 약 2%의 윤활제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 조절 방출 제제는 알칼리 안정화제 없이 안정하다. 이러한 제제는 바람직하게는 조성물의 수용액 또는 수성 현탁액의 pH를 8 미만이 되게 하는 부형제 혼합물을 포함한다
본 발명의 바람직한 조절 방출 제제는 제제의 약 3.5 중량%를 초과하는 수분 함량에서도 안정한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 플루바스타틴 나트륨 제제의 안정성은 3개월 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도의 가속 저장 조건하에서 약학 산업 표준에 따라 모니터링하였다. 최종적으로 얻어진 제제는 이러한 조건하에서 만족스러운 제제 안정성을 보였다. 바람직하게는, 이러한 조건하에서 3개월 동안 저장 후에, 본 발명에 따른 경구 제형은 순수한 플루바스타틴 나트륨의 라벨에 표시되는 투약량에 비하여 분석 순도가 약 95% 초과, 더 바람직하게는 약 97% 초과, 가장 바람직하게는 약 100%를 초과한다. 이러한 안정성 측정 결과는 이하의 표 12에 개시되어 있다.
또한, 이러한 조건하에서 3개월 저장 후에, 본 발명에 따른 경구 제형의 불순물 분해 프로필은 바람직하게는 플루바스타틴 나트륨 안티이성체 약 1 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만이다. 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112008065487125-PCT00002
또한, 이러한 조건하에서 3개월 저장 후에, 본 발명에 따른 경구 제형의 불순물 분해 프로필은 바람직하게는 플루바스타틴 히드록실 디엔 약 1 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만이다. 플루바스타틴 히드록실 디엔의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112008065487125-PCT00003
바람직하게는, 본 발명에 따른 조절 방출 제제는 USP 장치 I (바스켓)(회전 속도: 50 rpm, 매질: 37℃의 물 및 체적: 1000 ml)의 용해 조건에서 약 12시간 내에 약 80%를 초과하는 약물을 점차로 방출한다. 다르게는, 본 발명 제제는 동일한 조건하에서 약 12시간 내에 약물의 약 90% 초과, 바람직하게는 약 95% 초과가 방출된다.
본 발명은 또한 플루바스타틴 또는 이의 염을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 1 이상의 친수성 중합체와 배합하는 것을 포함하는 상기 조절 방출 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 조절 방출 제제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 바람직하게는 고전단 혼합기에서의 과립화 단계 및 이어서 유동상에서의 건조 단계를 포함한다. 건조 후 형성된 과립은 바람직하게는 추가의 과립형 부형제와 배합된 다음 정제로 압착된다. 바람직하게는, 제조 절차의 최종 단계는 미용 목적의 정제 코팅 공정이다.
이하의 비제한적 실시예는 단지 본 발명의 바람직한 실시양태를 예시하는 것이지 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 본 발명의 범위는 첨부되는 청구의 범위에 의하여 정의된다.
실시예 1
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.44
플루바스타틴 나트륨 84.24
히드록시에틸 셀룰로오스 50.00
스테아르산마그네슘 3.00
합계 283.68
제조 방법: 미세정질 셀룰로오스, 플루바스타틴 나트륨 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 고전단 혼합기로 옮기고 알콜을 사용하여 과립화하였다. 이후 출구 온도가 35℃에 이를때까지 표적 입구 온도 50℃를 사용하여 유체상 건조기에서 상기 과립화된 혼합물을 건조시켰다. 이후, 건조된 과립을 진동 분쇄기를 이용하는 0.8 mm 스크린에 통과시켰다. 분쇄된 과립 및 미세정질 셀룰로오스를 혼합기에서 건식 배합하였다. 스테아르산마그네슘을 50 메쉬 스크린에 통과시켜 예비 스크리닝한 다음 혼합기에서 배합하였다. 이후 최종 과립화 배합물을 정제로 압착하였다.
실시예 2
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.44
플루바스타틴 나트륨 84.24
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 60.00
히드록시에틸 셀룰로오스 50.00
스테아르산마그네슘 3.00
합계 343.68
제조 방법: 미세정질 셀룰로오스, 플루바스타틴 나트륨, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 고전단 혼합기로 옮기고 알콜을 사용하여 과립화하였다. 이후 출구 온도가 35℃에 이를때까지 50℃의 표적 입구 온도에서 유체상 건조기에서 상기 과립화된 혼합물을 건조시켰다. 이후, 건조된 과립을 진동 분쇄기를 이용하는 0.8 mm 스크린에 통과시켰다. 분쇄된 과립 및 미세정질 셀룰로오스를 혼합기에서 건식 배합하였다. 스테아르산마그네슘을 50 메쉬 스크린에 통과시켜 예비 스크리닝한 다음 혼합기에서 배합하였다. 이후 최종 과립화 배합물을 정제로 압착하였다.
실시예 3
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.44
플루바스타틴 나트륨 84.24
히드록시에틸 셀룰로오스 NF (Natrosol 250M Pharm) 50.00
황산라우릴나트륨 7.00
스테아르산마그네슘 3.00
합계 290.68
제조 방법: 미세정질 셀룰로오스, 플루바스타틴 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 황산라우릴나트륨을 고전단 혼합기로 옮기고 알콜을 사용하여 과립화하였다. 이후 출구 온도가 35℃에 이를때까지 50℃의 표적 입구 온도에서 유체상 건조기에서 상기 과립화된 혼합물을 건조시켰다. 이후, 건조된 과립을 진동 분쇄기를 이용하는 0.8 mm 스크린에 통과시켰다. 분쇄된 과립 및 미세정질 셀룰로오스를 혼합기에서 건식 배합하였다. 스테아르산마그네슘을 50 메쉬 스크린에 통과시켜 예비 스크리닝한 다음 혼합기에서 배합하였다. 이후 최종 과립화 배합물을 정제로 압착하였다.
실시예 4
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.44
플루바스타틴 나트륨 84.24
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 90.00
히드록시에틸 셀룰로오스 50.00
스테아르산마그네슘 3.00
합계 373.68
제조 방법: 실시예 2와 동일
실시예 5
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 145.43
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 30.00
플루바스타틴 나트륨 84.24
히드록시에틸 셀룰로오스 113.00
스테아르산마그네슘 3.00
합계 375.67
제조 방법: 실시예 2와 동일
실시예 6
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.00
플루바스타틴 나트륨 84.24
히드록시에틸 셀룰로오스 50.00
스테아르산마그네슘 3.00
*OPADRY II(고성능) 화이트 9.00
합계 292.24
* 폴리비닐 알콜 - 부분 가수분해된, 이산화티탄, Macrogol/PEG 3350 및 탈크로 구성된 분산용의 시판 분말 혼합물
제조 방법: 압착 정제의 필름 코팅을 제외하고 실시예 1과 동일
코팅 방법: OPADRY II (고성능) 화이트를 필요량의 정제수와 혼합하여 20% w/w의 현탁액을 얻었다. 정제를 코팅팬에 옮기고 약 35℃ 내지 약 65℃로 예열하였다. 정제당 3∼5% w/w의 고형분 중량 증가가 이루어질 때까지 OPADRY II (고성능) 현탁액을 분무하였다.
실시예 7
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.00
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 30.00
플루바스타틴 나트륨 84.24
히드록시에틸 셀룰로오스 50.00
스테아르산마그네슘 3.00
*OPADRY II(고성능) 화이트 9.70
합계 322.94
제조 방법: 실시예 2와 동일
필름 코팅된 압착 정체의 제조 방법: 실시예 6과 동일
실시예 8
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.00
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 70.00
플루바스타틴 나트륨 84.24
히드록시에틸 셀룰로오스 50.00
스테아르산마그네슘 3.00
*OPADRY II(고성능) 화이트 17.76
합계 371.00
제조 방법: 실시예 7과 동일
실시예 9
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.00
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 30.0
플루바스타틴 나트륨 84.24
히드록시에틸 셀룰로오스 70.00
스테아르산마그네슘 3.00
*OPADRY II(고성능) 화이트 16.76
합계 350.00
제조 방법: 실시예 7과 동일
실시예 10
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.00
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 30.00
플루바스타틴 나트륨 84.24
히드록시에틸 셀룰로오스 65.00
스테아르산마그네슘 3.00
*OPADRY II(고성능) 화이트 16.76
합계 345.00
제조 방법: 실시예 7과 동일
실시예 11
성분 양(mg/정제)
미세정질 셀룰로오스 146.00
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 30.00
플루바스타틴 나트륨 84.24
히드록시에틸 셀룰로오스 68.00
스테아르산마그네슘 3.00
*OPADRY II(고성능) 화이트 16.76
합계 348.00
제조 방법: 실시예 7과 동일
실시예 1, 7, 10 및 11의 생성물에 대한 안정성 데이터는 표 12에 개시되어 있다. (실시예 2∼6, 8 및 9의 생성물의 안정성은 테스트하지 않음).
안정성 데이터
타임 제로 3 개월 안정성, [40℃, 75%RH]
분석[%] IDD*[%] 분석[%] IDD*[%]
안티 이성체 플루바스타틴 히드록실 디엔 안티 이성체 플루바스타틴 히드록실 디엔
실시예 1 98.7 0.1 - 102.4 0.2 -
실시예 7 101.6 0.1 <0.1 100.9 0.3 <0.1
실시예 10 98.6 0.1 <0.1 97.9 0.3 0.2
실시예 11 96.0 <0.1 <0.1 95.2 0.3 0.1
LESCOL XL® 97.7 0.2 <0.1 97.3 0.3 0.4
*불순물 및 분해 측정
바람직하게는, 본 발명 조성물은 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.2% 이하의 수준으로 함유한다. 본 발명 제제의 모든 분석 샘플은 타임 제로 및 약 40℃의 온도 및 약 75%의 상대 습도의 촉진된 조건하에 3개월 동안 저장 후에 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.1% 미만의 수준으로 함유하는 것으로 밝혀졌다. 분석된 임의의 본 발명 조성물의 샘플에서 플루바스타틴 락톤 불순물은 검출되지 않았다.
분석 조성물의 총 수분 함량[건조 감량(LOD)으로 측정]은 표 13에 제공되어 있다. 총 수분 함량[건조 감량(LOD)으로 측정]을 실시예 6∼11의 조성물에 대하여 측정하였다. LOD를 모드 3을 사용하여 105℃의 온도에서 Mettler Toledo HR73 수분 함량 분석기를 사용하여 측정하였다.
실시예 6 4.0%
실시예 7 4.1%
실시예 8 4.8%
실시예 9 4.9%
실시예 10 4.3%
실시예 11 5.0%
실시예 1∼3 및 6∼11의 용해 프로필 데이터는 표 14에 제공되어 있으며, 도 1에 도시되어 있다. 용해 방법은 USP 장치 I(50 rpm 및 1000 ml의 물)를 따른다. 표 14에 개시된 바와 같이, "평균[%]"는 소정량의 시간이 경과한 후 조성물로부터 방출되는 활성 약학 성분의 백분율의 평균 결과를 의미한다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 6 실시예 7
6개 정제 6개 정제 6개 정제 12개 정제 12개 정제
시간[시] 평균[%] -/+[%] 평균[%] -/+[%] 평균[%] -/+[%] 평균[%] -/+[%] 평균[%] -/+[%]
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 9 8-9 11 9-12 9 8-9 10 9-44 9 6-12
2 33 28-35 34 29-40 33 30-35 34 30-38 33 25-46
4 66 57-67 74 70-80 65 63-68 72 61-78 66 56-81
8 100 97-101 97 96-98 101 100-101 105 101-108 103 98-106
10 101 101-102 97 97-98 101 100-102 - - - -
12 101 101-102 98 97-98 102 101-104 105 101-108 103 98-106
실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 LESCOL XL®
6개 정제 6개 정제 12개 정제 12개 정제 12개 정제
시간[시] 평균[%] -/+[%] 평균[%] -/+[%] 평균[%] -/+[%] 평균[%] -/+[%] 평균[%] -/+[%]
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 10 2-12 8 7-9 7 6-7 6 6-7 6 6-7
2 32 26-35 26 23-29 22 21-24 20 19-22 20 18-23
4 59 44-67 48 38-55 41 38-44 36 34-40 46 42-55
8 94 89-101 82 67-91 80 78-84 72 68-73 94 92-98
10 - - - - 91 88-95 - - - -
12 101 99-103 96 85-99 - - 97 93-99 97 94-99
본원에 개시된 본 발명은 명백히 상기 언급한 목적을 만족시키도록 의도된 것이지만, 당업자라면 다수의 변경 및 실시양태를 생각해낼 수 있다. 따라서, 첨부되는 청구의 범위는 이러한 모든 변경 및 실시양태를 본 발명의 진정한 사상 및 범위에 포함되는 것으로서 포괄하는 것으로 의도된다.

Claims (74)

  1. 플루바스타틴 또는 이의 염 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 1 이상의 친수성 중합체를 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 조절 방출 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 친수성 중합체는 비이온성 친수성 중합체를 포함하는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적으로 알칼리화 안정화제를 포함하지 않는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴은 플루바스타틴 나트륨을 포함하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 또는 이의 염은 플루바스타틴의 수화물, 용매화물 또는 무정형을 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 또는 이의 염은 조성물의 약 10 ∼ 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 조성물의 약 5 ∼ 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 셀룰로오스 유도체, 폴리(에틸렌 옥시드), 다당류 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 셀룰로오스 유도체는 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 다당류는 크산탄 검, 이눌린, 구아 검, 키토산, 세르토니아, 카라게난, 전분, 전분 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 분자량이 약 80,000 달톤 ∼ 약 1,300,000 달톤인 셀룰로오스 유도체, 분자량이 약 100,000 달톤 ∼ 약 7,000,000 달톤인 폴리(에틸렌 옥시드) 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 분자량이 약 90,000 달톤 ∼ 약 1,300,000 달톤인 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 분자량이 약 300,000 달톤 ∼ 약 1,000,000 달톤인 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  14. 제8항, 제12항 또는 13항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 2 중량% 수용액 중에서의 점도가 약 250 ∼ 약 6,500 mPas인 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  15. 제8항, 제12항 또는 13항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 1 중량% 수용액 중에서의 점도가 약 1,500 ∼ 약 5,500 mPas인 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 분자량이 약 80,000 달톤 ∼ 약 1,150,000 달톤인 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 분자량이 약 370,000 달톤 ∼ 약 1,150,000 달톤인 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  18. 제8항, 제16항 또는 제17항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 2 중량% 수용액 중에서의 점도가 약 150 ∼ 약 6,500 mPas인 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  19. 제8항, 제16항 또는 제17항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 1 중량% 수용액 중에서의 점도가 약 1,500 ∼ 약 3,000 mPas인 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인 조성물.
  20. 제8항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 분자량이 약 1,000,000 달톤 ∼ 약 5,000,000 달톤인 폴리(에틸렌 옥시드)를 포함하는 것인 조성물.
  21. 제8항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 2 중량% 수용액 중에서의 점도가 약 400 ∼ 약 4,000 mPas인 폴리(에틸렌 옥시드)를 포함하는 것인 조성물.
  22. 제8항, 제20항 또는 제21항에 있어서, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체는 1 중량% 수용액 중에서의 점도가 약 1,650 ∼ 약 7,500 mPas인 폴리(에틸렌 옥시드)를 포함하는 것인 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제, 결합제, 충전제, 윤활제 및 계면활성제로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 부형제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 폴라크릴린 칼륨, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스 및 포비돈으로 구성된 군에서 선택되는 붕괴제; 미세정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 만니톨, 셀룰로오스, 소르비톨 및 제2인산칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 충전제; 및 황산라우릴나트륨, 도쿠세이트 나트륨, 글리세릴 모노올레에이트 및 세트리미드로 구성된 군에서 선택되는 계면활성제 중 1 이상을 포함하는 것인 조성물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 친수성 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 친수성 부형제가 전분, 미세정질 셀룰로오스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 락토오스, 만니톨, 환원당 및 비환원당으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
  27. 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴이 약 10 ∼ 약 50 중량%의 양으로 존재하고, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체가 약 5 ∼ 약 40%의 양으로 존재하며, 약 20 ∼ 약 70%의 미세정질 셀룰로오스, 0 ∼ 약 40%의 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 약 0.5 ∼ 약 2%의 윤활제를 더 포함하는 것인 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 37℃의 물 1000 ml에서 회전 속도가 약 50 rpm인 바스켓에 투입한 경우 약 12 시간 내에 플루바스타틴의 80% 이하를 방출하는 것인 조성물.
  29. 제2항 내지 제7항, 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 중합체가 2 중량% 수용액에서의 점도가 약 150 ∼ 약 6,500 mPas인 중합체, 1 중량% 수용액에서의 점도가 약 1,650 ∼ 약 10,000 mPas인 중합체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 것인 조성물.
  30. 플루바스타틴 또는 이의 염을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 1 이상의 친수성 중합체와 배합하는 것을 포함하는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 조절 방출 약학 조성물의 제조 방법.
  31. 2 중량% 수용액에서의 점도가 약 150 ∼ 약 6,500 mPas인 중합체, 1 중량% 수용액에서의 점도가 약 1,650 ∼ 약 10,000 mPas인 중합체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 비이온성 친수성 중합체와 플루바스타틴을 배합하는 것을 포 함하는 제2항 내지 제7항, 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항의 조성물의 제조 방법.
  32. 플루바스타틴 또는 이의 염을 포함하며 실질적으로 알칼리화 안정화제를 포함하지 않는 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 1 이상의 친수성 중합체를 더 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 것인 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 플루바스타틴 또는 이의 염이 약 10 ∼ 약 50 중량%의 양으로 존재하고, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체가 약 5 ∼ 약 40%의 양으로 존재하며, 약 20 ∼ 약 70%의 미세정질 셀룰로오스, 0 ∼ 약 40%의 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 약 0.5 ∼ 약 2%의 윤활제를 더 포함하는 것인 조성물.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 수분 함량이 3.5%를 초과하는 것인 조성물.
  36. 제33항 또는 제35항에 있어서, 플루바스타틴 또는 이의 염이 약 10 ∼ 약 50 중량%의 양으로 존재하고, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체가 약 5 ∼ 약 40%의 양으로 존재하며, 약 20 ∼ 약 70%의 미세정질 셀룰로오스, 0 ∼ 약 40%의 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 약 0.5 ∼ 약 2%의 윤활제를 더 포함하는 것인 조성물.
  37. 제32항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 1 이상의 친수성 중합체를 더 포함하고 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않으며 3.5% 초과의 수분 함량에서 안정한 것인 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 플루바스타틴 또는 이의 염이 약 10 ∼ 약 50 중량%의 양으로 존재하고, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체가 약 5 ∼ 약 40%의 양으로 존재하며, 약 20 ∼ 약 70%의 미세정질 셀룰로오스, 0 ∼ 약 40%의 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 약 0.5 ∼ 약 2%의 윤활제를 더 포함하는 것인 조성물.
  39. 제32항, 제33항, 제35항 또는 제37항에 있어서, 약 10 ∼ 약 50%(w/w%)의 플루바스타틴을 포함하는 것인 조성물.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴은 플루바스타틴 나트륨을 포함하는 것인 조성물.
  41. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴은 고체형 플루바스타틴을 포함하는 것인 조성물.
  42. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 또는 이의 염의 분석 순도(assay purity)는 약 95 중량%를 초과하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  43. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 또는 이의 염의 분석 순도는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 약 95%를 초과하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  44. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 중량% 미만의 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체를 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  45. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 중량% 미만의 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체를 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  46. 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 중량% 미만의 플루바스타틴 히드록실 디엔을 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  47. 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 중량% 미만의 플루바스타틴 히드록실 디엔을 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  48. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 약 1 중량% 미만의 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 또는 플루바스타틴 히드록실 디엔을 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  49. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 약 0.5 중량% 미만의 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 또는 플루바스타틴 히드록실 디엔을 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  50. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.2 중량% 미만 함유하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  51. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.1 중량% 미만 함유하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  52. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히 드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.2% 미만 함유하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.1% 미만 함유하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  54. 플루바스타틴 또는 이의 염 및 3.5 중량% 초과의 물을 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 약 10 ∼ 약 50 중량%의 플루바스타틴을 포함하는 것인 조성물.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 아닌 1 이상의 친수성 중합체를 더 포함하며 실질적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 것인 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 플루바스타틴이 약 10 ∼ 약 50 중량%의 양으로 존재하고, 1 이상의 비이온성 친수성 중합체가 약 5 ∼ 약 40%의 양으로 존재하며, 약 20 ∼ 약 70%의 미세정질 셀룰로오스, 0 ∼ 약 40%의 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 약 0.5 ∼ 약 2%의 윤활제를 더 포함하는 것인 조성물.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 또는 이의 염의 분석 순도가 약 95 중량%를 초과하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  59. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 플루바스타틴 또는 이의 염의 분석 순도가 약 95%를 초과하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 중량% 미만의 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 또는 플루바스타틴 히드록실 디엔을 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  61. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 중량% 미만의 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 또는 플루바스타틴 히드록실 디엔을 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  62. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 약 1 중량% 미만의 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 또는 플루바스타틴 히드록실 디엔을 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  63. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 약 0.5 중량% 미만의 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 또는 플루바스타틴 히드록실 디엔을 포함하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  64. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.2% 미만 함유하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  65. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.1% 미만 함유하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  66. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 3 개월 동안 저장 후 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.2% 미만 함유하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  67. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습 도에서 3 개월 동안 저장 후 플루바스타틴 나트륨 안티 이성체 및 플루바스타틴 히드록실 디엔을 제외한 분해 생성물 및 불순물을 약 0.1% 미만 함유하는 것인 안정한 조절 방출 약학 조성물.
  68. 플루바스타틴 또는 이의 염을 약학 부형제와 배합하는 것을 포함하는 제32항 내지 제67항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 제조 방법.
  69. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 조성물을 과립화, 건조, 혼합 및 정제로 압착하는 단계와 상기 정제를 필름 코팅하는 단계를 포함하는 조절 방출 정제의 제조 방법.
  70. 제69항에 있어서, 과립화는 습식 과립화를 포함하는 것인 방법.
  71. 제32항 내지 제53항 중 어느 한 항의 조성물을 과립화, 건조, 혼합 및 정제로 압착하는 단계와 상기 정제를 필름 코팅하는 단계를 포함하는 안정한 정제의 제조 방법.
  72. 제71항에 있어서, 과립화는 습식 과립화를 포함하는 것인 방법.
  73. 제54항 내지 제67항 중 어느 한 항의 조성물을 과립화, 건조, 혼합 및 정제 로 압착하는 단계와 상기 정제를 필름 코팅하는 단계를 포함하는 안정한 정제의 제조 방법.
  74. 제73항에 있어서, 과립화는 습식 과립화를 포함하는 것인 방법.
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