CN1259909C - 含有2,2－二氯－12－(4－氯苯基)－十二烷酸的药物组合物 - Google Patents

含有2,2－二氯－12－(4－氯苯基)－十二烷酸的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种稳定性优异的药物组合物，其含有选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐和其酯的物质与交联羧甲基纤维素钠的混合物。

Description

含有2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸的稳定性优异的药物组合物。
背景技术
2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸，具有使高的血糖水平正常化且不伴有低血糖症的危险性，同时又有降低甘油三酯，胆固醇，以及血纤维蛋白原等有价值的药理学性质，有望作为真正的糖尿病治疗药(特表平10-510515号公报)。但是，由于该化合物经时发生分解而含量降低，要求改善在制剂中的稳定性。
为防止药物因受潮或氧化导致不稳定，一般采用的方法如实施石蜡包衣，或者混合具有保持水分性质的玉米淀粉，或者氮置换保存等。但是，如果在该化合物中实施石蜡包衣，可能会导致活性成分的溶出延迟。另一个问题是，即使以可充分保持水分的量混合玉米淀粉也得不到充分的效果，压片时的成形性也差。另外，通过氮置换的保存方法也由于缺乏稳定化效果，制造工序变得复杂而不理想。因此，需要开发改善该化合物稳定性的方法。
发明内容
本发明的目的，在于提供含有2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸的稳定性优异的药物组合物。
本发明者们为解决上述课题进行了深入研究，结果发现将2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸与交联羧甲基纤维素钠(クロスカルメロ-スナトリヴム)混合，混合物中的2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸的稳定性得到提高。在此发现的基础上完成了本发明。
即，本发明提供一种药物组合物，其含有选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐、和其酯的一种物质与交联羧甲基纤维素钠组成的混合物。
根据本发明的优选方案，上述药物组合物中选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐、和其酯的这种物质与交联羧甲基纤维素钠的混合比为10∶1～1∶20。
另一方面，本发明提供一种稳定化剂，其含有是选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐、和其酯的物质的稳定化剂——交联羧甲基纤维素钠。
进一步，本发明提供一种使选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐、和其酯的物质稳定化的方法，包括配制含有选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐、以及其酯的物质和交联羧甲基纤维素钠的混合物的工序。
本发明的药物组合物，作为有效成分，含有选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐、和其酯的物质。其盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和烷基铵盐等。例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或四甲基铵盐等。其酯例如与C1～C6的脂肪族醇所成的酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和异丙酯等。上述物质中，特别地优选2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸的钠盐。
2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸可以用特表平10-510515号公报中记载的方法制备，本领域普通技术人员可以通过常规方法容易地制备其盐或者其酯。
本发明中使用的交联羧甲基纤维素钠，是羧甲基纤维素钠的交联聚合物，可以商业购得，如购买アクジソル(旭化成株式会社制)等。交联羧甲基纤维素钠作为赋形剂、崩解剂、或崩解辅助剂在本领域被广泛使用，本领域普通技术人员可以容易地得到。
含有选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐和其酯的物质与交联羧甲基纤维素钠的混合物中两者的混合比没有特别限制，例如上述物质与交联羧甲基纤维素钠的比优选为10∶1～1∶20，特别优选为2∶1～1∶15。
而且本发明的药物组合物中，除上述成分外，根据需要还可以添加1种或2种以上药物制备中常用的制剂用添加物。这样的制剂用添加物，如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等。
赋形剂如乳糖、白糖、淀粉类、结晶纤维素、蔗糖、甘露醇、木糖醇、硬化油、轻质桂皮酸酐，磷酸氢钙等。其混合量，相对于组合物全部量优选为10～95重量％，更优选30～90重量％，特别优选为60～90重量％。
粘合剂如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、荧烷(プルラン)等。其混合量，相对于组合物全部量优选为1～10重量％，更优选为2～8重量％，特别优选为3～6重量％。
崩解剂如羧甲基纤维素钙、低取代率的羟丙基纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠等。其混合量，相对于组合物全部量优选为2～25重量％，更优选为3～15重量％，特别优选为4～10重量％。
润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。其混合量，相对于组合物全部量优选为0.01～5.0重量％，更优选为0.1～2.0重量％，更优选为0.5～1.0重量％。
使用上述制剂用添加物时，选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐和其酯的物质的混合量，相对于药物组合物全部量优选为0.1～30重量％，更优选为0.1～20重量％，特别优选为0.1～10重量％。使用上述制剂用添加剂时，交联羧甲基纤维素钠的混合量，相对于药物组合物全部量优选为0.1～30重量％，更优选为0.1～20重量％，特别优选为0.1～15重量％。
药物组合物，可以通过将一定量的选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐和其酯的物质与交联羧甲基纤维素钠用例如V型混合机等混合而配制。根据需要，在上述混合物配制时可以加入赋形剂，崩解剂，粘合剂等制剂用添加物制备混合物。该混合物中可以根据需要实施粉末化或制粒等适宜的制剂化操作后，通过本领普通技术人员可使用的适宜方法制备片剂或胶囊剂等药物组合物。
制备上述药物组合物，可以直接使用上述混合物，也可在该混合物中根据需要加入适宜的制剂用添加物，用本领域普通技术人员使用的常规方法制备片剂或胶囊剂等。如制备片剂，可以在上述混合物中加入赋形剂和粘合剂等制剂用添加物后通过湿式压缩法(湿式法)或直接粉末压缩法(干式法)等配制。制备胶囊，可以在将上述混合物粉末化或颗粒化后，填充到明胶胶囊或HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊等中而配制。本发明的药物组合物的形态只要是固体制剂就没有特别限制，除片剂、胶囊剂外，还可以是散剂、颗粒剂、咀嚼片剂、薄膜包衣片、糖衣片等中的任意一种。
上述含有选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐和其酯的物质与交联羧甲基纤维素钠的混合物，可以通过干式法或湿式法中的任意一种方式混合。例如，湿式法的情况下，优选为添加相对于该混合物为10～40重量％的水、乙醇和异丙醇等结合液均匀搅拌的搅和物。将所得搅和物真空干燥后，根据需要制粒，混合硬脂酸镁等后在上述方法中可以配制片剂或胶囊剂。
上述制备的本发明药物组合物，在高温下的稳定性好，例如为片剂的情况下，在60℃的条件下保存2周后，2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠的残存率为90％以上，胶囊的情况下，在60℃的条件下保存1周后的2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠的残存率为85％以上。
本发明的药物组合物可用于治疗糖尿病，作为2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠，通常可以按照1～600mg/天的剂量分1次～数次给药。
通过下面的实施例具体地说明本发明，但本发明并不限于下述实施例。
具体实施方式
实施例1
将10.0g 2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠，1150.0g乳糖，48.0g羟丙基纤维素，120.0g交联羧甲基纤维素钠(商品名：アクジゾル，旭化成(株)制)在品川式搅拌机中混合10分钟，加入400.0mL蒸馏水搅拌。其后，将搅和物在60℃的条件下真空干燥4小时，在快速搅拌机中制粒，在V型混合机中混合12.0g硬脂酸镁，在双面旋转式压片机19TU中以每片134.0mg压片。
实施例2
将10.0g 2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠，1058.0g乳糖，120.0g交联羧甲基纤维素钠(商品名：アクジゾル，旭化成(株)制)在V型混合机中混合10分钟后，加入12.0g硬脂酸镁后继续在V型混合机中混合，在双面旋转式压片机19TU中以每片120.0mg压片。
实施例3～5
改变交联羧甲基纤维素钠的混合量，同实施例2以每片80.0mg压片。
比较例1
用同样的崩解剂低取代率的羟丙基纤维素代替交联羧甲基纤维素钠，按照实施例1的方法以每片134.0mg压片。
比较例2
将比较例1得到的片剂装入玻璃瓶中，将瓶内的空气用氮气置换。
比较例3
在比较例1中进一步加入玉米淀粉同样地以每片134.0mg压片。
比较试验和其结果
将实施例1～实施例5，比较例1～比较例3得到的片剂分别装入玻璃瓶中并密封后在60℃的条件下保存2周。保存2周后的2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠含量通过HPLC法测定。其结果示于表1中。
比较例1使用低取代率的羟丙基纤维素作为崩解剂，而非交联羧甲基纤维素钠，其2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠的稳定性差，而且除去氧气用氮气置换后保存药物(比较例2)，或混合具有保持水分能力的玉米淀粉(比较例3)也得不到满意的稳定性。
与此相比，混合了交联羧甲基纤维素钠的实施例1～实施例5，其在60℃的条件下保存2周后也稳定。
                                                     表1
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   比较例1   比较例2   比较例3
  2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠   1.0   1.0   5.0   5.0   5.0   1.0   1.0   1.0
  交联羧甲基纤维素钠   12.0   12.0   4.0   8.0   12.0   -   -   -
  低取代率羟丙基纤维素   -   -   -   -   -   12.0   12.0   12.0
  玉米淀粉   -   -   -   -   -   -   -   12.0
  乳糖   115.0   105.8   70.2   66.2   62.2   115.0   115.0   103.0
  羟丙基纤维素   4.8   -   -   -   -   4.8   4.8   4.8
  硬脂酸镁   1.2   1.2   0.8   0.8   0.8   1.2   1.2   1.2
  合计(mg)   134.0   120.0   80.0   80.0   80.0   134.0   134.0   134.0
  60℃，2周后的残存率(％)   93.7   93.9   96.3   97.2   97.8   84.9   88.3   87.8
实施例6
将1.0g 2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠，211.5g甘露醇，25.0g滑石，12.5g交联羧甲基纤维素钠在V型混合机中混合10分钟后得到粉末，用胶囊填充机将250.0mg该粉末填充到HPMC胶囊中(1号尺寸)成为胶囊。
比较例4
实施例6中不加入交联羧甲基纤维素钠，按实施例6制成250.0mg的胶囊剂。
比较例5
将比较例4得到的胶囊剂装入玻璃瓶中，将瓶内空气用氮气置换。
比较例6
使用低取代率的羟丙基纤维素作为崩解剂，代替交联羧甲基纤维素钠，按实施例6制成250.0mg胶囊剂。
比较例7
使用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，代替交联羧甲基纤维素钠，按实施例6制成250.0mg胶囊剂。
比较试验与结果
与前面的片剂的比较试验同样地，将实施例6，比较例4～7得到的胶囊剂分别在60℃的条件下保存1周后，测定2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠的残存量。其结果示于表2。
                                       表2
  实施例6   比较例4   比较例5   比较例6   比较例7
  2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸钠   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0
  甘露醇   211.5   224.0   224.0   211.5   211.5
  滑石   25.0   25.0   25.0   25.0   25.0
  交联羧甲基纤维素钠   12.5   -   -   -   -
  低取代率的羟丙基纤维素   -   -   -   12.5   -
  羧甲基淀粉钠   -   -   -   -   12.5
  合计(mg)   250.0   250.0   250.0   250.0   250.0
  60℃-1周后的残存率(％)   88.5   70.1   73.5   67.7   57.6
与片剂的结果相同，混合交联羧甲基纤维素钠的实施例6的胶囊剂与其他比较例的胶囊剂相比，即使在60℃的条件下保存1周后也稳定。
根据本发明，提供含有2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸的稳定性优异的药物组合物。

Claims (3)

1.一种药物组合物，其包含由一种选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐和其酯的物质与交联羧甲基纤维素钠组成的混合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：其中选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐和其酯的物质与交联羧甲基纤维素钠的混合比为10∶1～1∶20。
3.一种使选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐和其酯的物质稳定化的方法，其包括配制含有选自2，2-二氯-12-(4-氯苯基)-十二烷酸、其盐和其酯的物质与交联羧甲基纤维素钠混合物的工序。
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