CN1440282A - 改善的甲状腺激素制剂 - Google Patents
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Abstract
公开了一种配制甲状腺激素的固体制剂、同时避免了由活性组分与赋形剂相互作用所引起的不稳定性的方法。所述甲状腺激素是左旋甲状腺素钠或者三碘甲腺原氨酸。该方法包括将基本上无赋形剂的干燥粉末状活性组分沉积，优选静电沉积到药学可接受的聚合物基质上。也公开了固体药物剂型。
Description
发明背景
本发明涉及改善的甲状腺激素的固体剂型。生理学活性的甲状腺激素包括左旋甲状腺素钠(甲状腺素的左旋异构体的钠盐)和三碘甲腺原氨酸。甲状腺激素替代法是治疗原发性甲状腺机能减退的优选疗法，其对治疗由于脑垂体疾病或下丘脑疾病所引发的继发性甲状腺机能减退也有效。
固体药剂通常包括胶囊、片剂及其它单位剂型，每种剂型包含药学或生物学活性组分和至少一种其它“赋形剂”组分。规定赋形剂是不具有疗效且无毒的载体，其可以起到例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、缓冲剂或防腐剂的作用。
过去，甲状腺激素固体药剂一直受到稳定性问题的困扰。例如，1994年到1998年，由于不稳定性而召回了超过100百万片的左旋甲状腺素钠片剂，这是因为不能保证其在产品失效前有足够的药效。在1999年至2000年的大约一年内，由于相似原因而召回了超过800百万片的左旋甲状腺素片剂。
当甲状腺激素被配成固体剂型时，其不稳定性认为是由于药物-赋形剂的相互作用而产生的。具体地说，已知该剂型是吸湿性的，因而在高湿或有光的条件下以及在高温条件下会迅速降解，尤其是当其包含碳水化合物赋形剂以及某些染料时，碳水化合物赋形剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖和淀粉。甲状腺激素也包含某些官能团，如氨基和碘基，它们会参与药物-赋形剂的相互作用。
制造甲状腺激素固体剂型遇到的另一个问题是，需要将甲状腺激素与各种赋形剂均匀混合，以实现活性组分在剂型基质中有令人满意的“浓度均一性”。常规的粉末混合技术不足以获得均一性令人满意的混合物，特别是因为甲状腺激素的治疗剂量很小。例如，左旋甲状腺素钠的典型每日剂量是约25微克-约300微克/片剂型。因为在片剂基质中活性甲状腺激素与非活性赋形剂的比值为约1∶450-约1∶5400，所以混合不均匀的问题可能很突出。
为了制造有效化合物如左旋甲状腺素的常规固体口服剂型，需要在制药工业中被称为“微粒化粉末”的小粒径。这能得到该粉末与赋形剂的更均匀的混合物。然而，随着每个颗粒中值粒径的降低，这些颗粒的聚集体的表面积大大增加了。随着活性组分颗粒表面积的增加，它们与各种赋形剂的接触也增加了，这易于加剧所不希望的药物-赋形剂的相互作用。因此，为了通过减小粒径来改善甲状腺激素固体剂型的浓度均一性，可能进一步损害稳定性。
已有人提出了各种方法以改善左旋甲状腺素钠固体剂型的稳定性。例如，美国专利No.5,225,204公开了使用聚乙烯吡咯烷酮或泊洛沙姆(Poloxamer)作为左旋甲状腺素钠的稳定络合剂。美国专利No.5,635,209公开了一种包含碘化钾、崩解剂和润滑剂的左旋甲状腺素钠制剂。美国专利No.5,955,105公开了一种包含甲状腺素药物、水溶性葡萄糖聚合物和部分可溶或不溶的纤维素聚合物的固体剂型。公开的国际申请WO99/59551公开了一种包含左旋甲状腺素钠、凝胶和填料并且无有机溶剂残留物的制剂。最后，公开的国际申请WO00/02586公开了一种包含左旋甲状腺素钠、碘化钾、微晶纤维素和粘合剂，并且无抗氧化剂或其它助剂的制剂。令人遗憾地是，显然要对变更的或另外的赋形剂进行繁琐的研究才能获得每一种这样的方法。
希望提供一种可靠、稳定的甲状腺激素固体制剂，它能抵抗由于与常用赋形剂缔合而发生的降解或由于暴露在光、热或湿气中而发生的降解。
发明概述
根据本发明的教导，提供了一种配制稳定性增强的甲状腺激素固体药剂的方法，该方法克服了先有技术中提出的各种方法的缺点。
配制甲状腺激素的固体制剂，同时避免了由活性组分与赋形剂相互作用所引起的不稳定性的方法包括以下步骤：将基本上无赋形剂的干燥粉末状活性组分沉积(优选静电沉积)到药学可接受的聚合物基质上。本发明也包括依据这种方法制备的固体剂型。
因此，本发明的一个目的是提供一种配制甲状腺激素固体制剂的方法，所述甲状腺激素固体制剂的稳定性增强并且不含可能导致不稳定性的赋形剂，该方法避免了以前由于使用较小粒径的活性组分而产生的负面影响。
发明详述
根据本发明，可以通过将基本上无赋形剂的干燥粉末状活性剂沉积到基质上来配制稳定性增强的甲状腺激素，优选采用静电沉积工艺。可以将活性组分进一步加工成适当的固体剂型。
在静电沉积方法中，将活性组分的带电粒子云或带电粒子流暴露于基质或朝向基质，该基质的表面上已经形成了相反电荷的图案(pattern)。用这种方式，可以将计量剂量的活性组分粘附到基质上，而不需要另外的载体、粘合剂等。因此，在一个优选实施方案中，与赋形剂混合时通常不稳定的甲状腺激素在使用本发明的方法加入最终剂型时是稳定的，本发明的方法涉及静电沉积。
适合的静电沉积法描述在，例如美国专利Nos.5,714,007、5,846,595和6,074,688中，这些专利的公开内容整体在此引入作为参考。也应理解，可以按常规方法，如使用“湿”沉淀方法将活性组分沉积到药学基质上。
由于完全没有赋形剂(并因此消除了所不希望的交叉反应)，所以在本发明的制剂中不易使活性组分的表面积增加。因此，可以使用适合静电沉积并能得到令人满意的浓度均一性的任何粒径的甲状腺激素。活性组分的适合粒径范围是小于1微米(μ)直到约60μ。在一个优选实施方案中，粒径平均小于约15μ。在一个更优选的实施方案中，粒径平均小于约10μ。在最优选的实施方案中，粒径平均小于约5μ。
优选的沉积基质是“药学可接受的”聚合物；即，可以安全地进入(例如口服和消化)人体或动物体的聚合物。理想地，该聚合物已经得到法规许可，并且是GRAS(“公认安全”)状态。基质聚合物(优选为薄膜形式)可以在进入生物体之后(例如在摄食之后或摄食之时)溶解或者崩解，或者该聚合物可以基本上是惰性的并能穿过生物体，条件是该剂型能将药物从沉积物放出或释放进入病人体内。适合的材料可以包括，例如聚乙烯醇的聚合物和共聚物，聚乙烯吡咯烷酮、多糖聚合物、丙烯酸酯聚合物、异丁烯酸酯聚合物、邻苯二甲酸酯聚合物、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、优拉剂(Eudragits)(即，包含甲基丙烯酸的聚合物和共聚物)、淀粉基聚合物、凝胶等。
不希望受理论的束缚，相信最有用的聚合物是那些基本上不与甲状腺激素分子中的氨基或碘基起反应的聚合物。特别优选的聚合物是羟丙基纤维素(“HPC”)、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、乙基纤维素及其组合。
公开的国际专利申请WO99/63972公开了优选的剂型以及另外的有用基质聚合物，该专利公开的内容在此整体引入作为参考。例如可以用覆盖薄膜来包封静电沉积的活性组分，并且可以将所得的稳定的“芯”进一步加工成类似于常规片剂、胶囊、锭剂等的剂型，或者加工成非常规的糯米纸囊剂或压杵状外观。每个芯都含有治疗剂量的甲状腺激素。适合的治疗剂量通常在上述范围内。
实施例
以下实施例分别提供了旨在评价左旋甲状腺素钠与各种聚合物薄膜相容性的四项研究的结果。这些研究的目的是：选择适合的聚合物薄膜使得用于静电沉积的左旋甲状腺素钠的稳定性最大化，并且使用选择的聚合物薄膜研制出一种剂型。在所有这三项研究中，分别在温度为25℃且相对湿度为60％以及温度为40℃且相对湿度(“RH”)为75％的条件下，将样品储存在单独的琥珀小瓶中，并用聚四氟乙烯内衬的螺帽密封。
在以下每个使用了羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)的实施例中，材料都是从Dow Chemical Company，Midland，Michigan市购的，其等级如下：HPMC“E5”2％的聚合物水溶液在20℃下的溶液粘度是约5cps。HPMC“E50”2％的聚合物水溶液在20℃下的溶液粘度是约50cps。
在每个使用了羟丙基纤维素(“HPC”)的实施例中，材料都是从Hercules Chemical Company，Wilmington，Delaware市购的，等级如下：HPC“EFP”的聚合物分子量为80,000。HPC“JFP”的聚合物分子量为140,000。
实施例1
将大约250μg的左旋甲状腺素钠沉积到聚合物薄膜上制成左旋甲状腺素样品，所述聚合物薄膜是用羟丙基甲基纤维素E50和羟丙基纤维素JFP(50∶50)与10％的聚乙二醇400配制成的(基质1527-69-1)。使用Branson超声波密封机将每个样品密封。将样品分别储存在25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下。作为对照，在与样品相同的条件下，将左旋甲状腺素钠药物在没有任何沉积基质的情况下储存在密封的琥珀小瓶内。借助于显示稳定性的高效液相色谱法来分析分别在2周和4周时样品中存在的降解物的情况。结果显示在表1中。
表1
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||||
| 平均RRT | 0.84 | 0.89 | 1.15 | 1.21 | 1.24 | 1.29 | 1.34 | 1.46 | 1.71 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.27 | 0.15 | --- | --- | --- | 0.17 | --- | --- | 0.49 | 98.7 |
| 40℃/75％RH | 0.20 | 0.16 | --- | --- | --- | 0.57 | 0.32 | 0.10 | 3.55 | 81.6 |
| 4周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||
| 平均RRT | 0.82 | 0.88 | 1.10 | 1.18 | 1.22 | 1.61 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.22 | 0.19 | --- | 0.34 | --- | 0.81 | 98.4 |
| 40℃/75％RH | 0.21 | --- | 0.23 | 0.88 | 0.58 | 6.71 | 91.4 |
(注：RRT是指峰值的相对滞留时间，即其滞留时间与左旋甲状腺素峰值滞留时间的比值。LT(面积％)是测定的样品中左旋甲状腺素的面积百分比，不是左旋甲状腺素相对外标物的评价。)
实施例2
研究了左旋甲状腺素钠与六种聚合物薄膜的相容性。除了在实施例1中评价的薄膜(1527-69-1)之外，评价了另外五种薄膜。这些薄膜包括：
1.基质1527-79-1：HPMC E50：HPC JFP(50∶50)
2.基质1577-7-1：乙基纤维素(“EC”)+5％HPMC E5+35％柠檬酸三乙酯(“TEC”)
3.基质1577-7-3：乙基纤维素+5％HPC EFP+35％柠檬酸三乙酯
4.基质1577-6-3：邻苯二甲酸乙酸纤维素+5％HPMC E5+25％TEC+4％聚山梨醇酯(polysorbate)80
5.基质1577-6-5：邻苯二甲酸乙酸纤维素+5％HPC EFP+25％TEC+4％聚山梨醇酯(polysorbate)80
每个样品都是通过将大约250μg的左旋甲状腺素钠沉积到琥珀小瓶内两片聚合物基质上而制得的。这些小瓶都用聚四氟乙烯内衬的螺帽密封。将样品分别储存在25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下。作为对照，在与样品相同的条件下，将左旋甲状腺素钠药物在没有任何沉积基质的情况下储存在密封的琥珀小瓶内。借助于显示稳定性的高效液相色谱法来分析分别在2周和4周时样品中存在的降解物的情况。所得的结果显示在表2中。
表21527-69-1
1527-79-1
1577-7-1
1577-7-3
1577-6-3
1577-6-5
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||
| 平均RRT | 0.87 | 0.91 | 0.94 | 1.14 | 1.32 | 1.41 | 1.69 | 1.76 | 1.83 | 2.28 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.21 | 0.11 | 0.04 | 0.09 | 0.13 | 0.01 | 0.25 | 0.12 | 0.16 | 0.06 | 98.9 |
| 40℃/75％RH | 0.20 | 0.10 | --- | 0.07 | 0.14 | 0.01 | 0.27 | 0.12 | 0.15 | 0.05 | 98.9 |
| 4周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||||||||
| 平均RRT | 0.82 | 0.86 | 0.91 | 1.18 | 1.23 | 1.27 | 1.32 | 1.44 | 1.62 | 1.68 | 1.78 | 1.84 | 2.18 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | --- | 0.20 | 0.14 | 0.09 | 0.07 | 0.08 | 0.06 | 0.03 | 0.19 | 0.17 | --- | 0.15 | 0.05 | 98.8 |
| 40℃/75％RH | 0.01 | 0.20 | 0.13 | 0.10 | 0.05 | 0.14 | 0.02 | 0.03 | --- | 0.24 | 0.16 | 0.14 | 0.05 | 98.8 |
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||||
| 平均RRT | 0.87 | 0.91 | 0.94 | 1.15 | 1.22 | 1.32 | 1.41 | 1.49 | 1.69 | 1.75 | 1.83 | 2.28 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.22 | 0.12 | 0.04 | 0.09 | --- | 0.12 | 0.01 | --- | 0.24 | 0.12 | 0.83 | 0.05 | 98.9 |
| 40℃/75％RH | 0.22 | 0.13 | --- | 0.08 | 0.01 | 0.14 | 0.01 | 0.02 | 0.26 | 0.12 | 0.15 | 0.06 | 98.8 |
| 4周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||
| 平均RRT | 0.86 | 0.91 | 1.17 | 1.28 | 1.33 | 1.46 | 1.64 | 1.70 | 1.84 | 2.21 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.22 | 0.13 | 0.10 | 0.14 | 0.02 | 0.02 | 0.22 | 0.14 | 0.14 | 0.05 | 98.8 |
| 40℃/75％RH | 0.23 | 0.13 | 0.11 | 0.18 | 0.02 | 0.03 | 0.26 | 0.13 | 0.14 | 0.05 | 98.7 |
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||||
| 平均RRT | 0.91 | 0.93 | 1.11 | 1.16 | 1.32 | 1.68 | 1.75 | 1.83 | 2.28 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 40℃/75％RH | 0.04 | 0.02 | 0.09 | 0.0 | 0.15 | 0.31 | 0.12 | 0.14 | 0.04 | 99.1 |
| 4周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||
| 平均RRT | 0.86 | 0.92 | 1.16 | 1.20 | 1.30 | 1.36 | 1.66 | 1.72 | 1.84 | 2.24 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 40℃/75％RH | 0.04 | 0.03 | 0.03 | 0.02 | 0.21 | 0.05 | 0.34 | 0.12 | 0.12 | 0.03 | 99.0 |
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||
| 平均RRT | 0.93 | 1.09 | 1.17 | 1.32 | 1.40 | 1.47 | 1.68 | 1.75 | 1.82 | 2.28 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.02 | 0.46 | --- | 0.13 | --- | 0.26 | 0.11 | 0.15 | --- | 0.04 | 98.8 |
| 40℃/75％RH | 0.06 | 0.27 | 0.01 | 0.05 | 0.01 | --- | 0.31 | 0.11 | 0.14 | 0.03 | 99.0 |
| 4周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||||||
| 平均RRT | 0.92 | 1.09 | 1.16 | 1.20 | 1.30 | 1.39 | 1.47 | 1.66 | 1.72 | 1.83 | 2.24 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.03 | 0.19 | 0.05 | --- | 0.14 | 0.03 | 0.02 | 0.26 | 0.09 | 0.14 | 0.06 | 99.1 |
| 40℃/75％RH | 0.04 | 0.15 | 0.03 | 0.02 | 0.18 | --- | 0.03 | 0.35 | 0.11 | 0.12 | 0.05 | 99.0 |
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||||||
| 平均RRT | 0.91 | 1.10 | 1.13 | 1.20 | 1.30 | 1.36 | 1.47 | 1.65 | 1.74 | 1.81 | 2.19 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.04 | 0.03 | --- | --- | 0.23 | 0.01 | 3.65 | 0.29 | 0.13 | 0.12 | 0.12 | 95.4 |
| 40℃/75％RH | 0.02 | 0.14 | 0.05 | 0.16 | 0.36 | 0.23 | 24.5 | 5.80 | 0.34 | 0.16 | 5.18 | 63.2 |
| 4周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||||
| 平均RRT | 0.86 | 1.10 | 1.16 | 1.20 | 1.29 | 1.34 | 1.46 | 1.65 | 1.71 | 1.81 | 1.84 | 2.23 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.13 | --- | 0.02 | --- | 0.17 | --- | 4.53 | --- | 0.28 | 0.13 | 0.10 | 0.33 | 94.3 |
| 40℃/75％RH | 0.15 | 0.24 | 0.10 | 0.22 | 0.42 | 0.45 | 27.3 | 0.96 | 0.35 | 0.06 | --- | 8.00 | 60.8 |
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||||||
| 平均RRT | 0.91 | 0.94 | 1.10 | 1.16 | 1.24 | 1.33 | 1.39 | 1.52 | 1.69 | 1.76 | 1.89 | 2.26 | 3.67 | 3.84 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.04 | --- | 0.05 | --- | --- | 0.21 | 0.01 | 3.05 | 0.27 | 0.12 | 0.13 | 0.14 | --- | --- | 96.0 |
| 40℃/75％RH | 0.03 | 0.07 | 0.19 | 0.07 | 0.15 | 0.31 | 2.73 | 18.0 | 0.66 | 0.20 | 0.52 | 3.69 | 0.28 | 0.04 | 73.0 |
| 4周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||||||||
| 平均RRT | 0.86 | 0.93 | 1.10 | 1.16 | 1.21 | 1.30 | 1.34 | 1.46 | 1.59 | 1.65 | 1.72 | 1.81 | 2.22 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.15 | 0.06 | --- | 0.03 | --- | 0.21 | --- | 4.77 | --- | 0.31 | 0.13 | 0.11 | 0.45 | 93.8 |
| 40℃/75％RH | 0.27 | 0.26 | 0.28 | 0.11 | 0.30 | 0.43 | 0.59 | 33.8 | 0.26 | 1.14 | 0.36 | 0.06 | 10.6 | 51.3 |
从以上数据可以看出，当储存在25℃/60％RH和40℃/75％RH这两种情况下时，使用了邻苯二甲酸乙酸纤维素薄膜的活性组分损失很大。对于含有这种物质的薄膜不再作进一步的考虑。其余四种薄膜(HPMC/HPC和EC复合薄膜)有可能用于进一步研究；在每种情况下，活性组分的损失都小于5％。因此，对这些薄膜进行第三项相容性研究，以证实这一研究的结果。
实施例3
研究了左旋甲状腺素钠与六种聚合物薄膜的相容性。这项研究中包括在实施例2中研究的四种HPMC/HPC和乙基纤维素薄膜(基质1527-79-1、1577-7-1、1577-7-3和1527-69-1)。包括薄膜1527-69-1是因为分别在实施例1和2获得的结果有些不同。包括其它三种薄膜是为了证实实施例2的结果。也包括由单一聚合物成分制成的另外两种薄膜；一种薄膜由HPC JFP(基质1527-84-1)构成，一种薄膜由HPMC E50(基质1501-56-3)构成。在这一研究中，增加了药物和聚合物薄膜的量，同时保持实施例1和2的大约1∶14的药物与薄膜的比例。再次将样品储存在琥珀小瓶中，用聚四氟乙烯内衬的螺帽密封，分别置于25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下。将药物在没有任何沉积基质的情况下储存在密封的琥珀小瓶中，作为该项研究的对照物。借助于显示稳定性的高效液相色谱法来分析分别在2周和6周时样品中存在的降解物的情况。该项研究的结果显示在表3中。
表31527-79-1
1527-84-1
1501-56-3
1577-7-1
1577-7-3
1527-69-1
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||||||
| 平均RRT | 0.88 | 0.92 | 0.94 | 1.16 | 1.23 | 1.34 | 1.42 | 1.49 | 1.51 | 1.70 | 1.77 | 1.85 | 2.30 | 2.41 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.20 | 0.10 | --- | 0.09 | --- | 0.23 | 0.02 | --- | 0.02 | 0.26 | 0.13 | 0.16 | 0.09 | 0.01 | 98.7 |
| 40℃/75％RH | 0.20 | 0.10 | 0.03 | 0.12 | 0.03 | 0.32 | 0.04 | 0.01 | 0.02 | 0.28 | 0.13 | 0.15 | 0.09 | 0.02 | 98.5 |
| 6周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||
| 平均RRT25℃/60％RH | 0.880.18 | 0.920.11 | 1.140.14 | 1.340.22 | 1.700.26 | 1.820.29 | 2.300.07 | 1.0098.7 |
| 40℃/75％RH | 0.17 | 0.09 | 0.12 | 0.25 | 0.30 | 0.28 | 0.07 | 98.8 |
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||||||
| 平均RRT | 0.88 | 0.92 | 0.95 | 1.16 | 1.24 | 1.32 | 1.38 | 1.50 | 1.51 | 1.70 | 1.77 | 1.85 | 2.30 | 2.41 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.18 | 0.07 | --- | 0.08 | --- | 0.23 | 0.03 | --- | 0.02 | 0.26 | 0.13 | 0.15 | 0.09 | 0.01 | 98.7 |
| 40℃/75％RH | 0.19 | 0.07 | 0.04 | 0.11 | 0.05 | 0.15 | 0.16 | 0.03 | 0.02 | 0.28 | 0.13 | 1.15 | 0.09 | 0.01 | 98.6 |
| 6周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||||
| 平均RRT | 0.88 | 0.92 | 0.95 | 1.14 | 1.34 | 1.52 | 1.70 | 1.82 | 2.30 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.18 | 0.10 | --- | 0.17 | 0.25 | --- | 0.27 | 0.28 | 0.07 | 98.7 |
| 40℃/75％RH | 0.18 | 0.09 | 0.04 | 0.11 | 0.27 | 0.01 | 0.32 | 0.27 | 0.07 | 98.7 |
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||||||||
| 平均RRT | 0.88 | 0.92 | 1.16 | 1.23 | 1.34 | 1.42 | 1.49 | 1.51 | 1.70 | 1.77 | 1.85 | 2.29 | 2.41 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.20 | 0.11 | 0.14 | --- | 0.27 | 0.03 | --- | 0.02 | 0.28 | 0.12 | 0.16 | 0.09 | 0.02 | 98.6 |
| 40℃/75％RH | 0.20 | 0.11 | 0.11 | 0.04 | 0.29 | 0.03 | 0.01 | 0.02 | 0.31 | 0.13 | 0.16 | 0.09 | 0.01 | 98.5 |
| 6周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||
| 平均RRT | 0.88 | 0.92 | 1.14 | 1.34 | 1.70 | 1.83 | 2.30 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.18 | 0.11 | 0.20 | 0.25 | 0.33 | 0.25 | 0.07 | 98.6 |
| 40℃/75％RH | 0.19 | 0.10 | 0.13 | 0.25 | 0.32 | 0.26 | 0.07 | 98.7 |
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||||||
| 平均RRT | 0.93 | 1.18 | 1.23 | 1.33 | 1.43 | 1.48 | 1.50 | 1.69 | 1.76 | 1.84 | 1.93 | 2.13 | 2.28 | 2.37 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.08 | 0.07 | --- | 0.25 | 0.02 | --- | --- | 0.24 | 0.08 | 0.12 | --- | 0.05 | 0.04 | 0.02 | 99.0 |
| 40℃/75％RH | 0.07 | 0.07 | 0.03 | 0.32 | 0.03 | 0.01 | 0.02 | 0.31 | 0.08 | 0.11 | 0.01 | 0.05 | 0.04 | 0.02 | 98.8 |
| 6周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | ||||||
| 平均RRT | 0.91 | 1.21 | 1.32 | 1.68 | 1.80 | 2.12 | 2.27 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.02 | --- | 0.29 | 0.33 | 0.25 | 0.11 | --- | 99.0 |
| 40℃/75％RH | 0.02 | 0.01 | 0.34 | 0.54 | 0.20 | 0.09 | 0.07 | 98.7 |
| 2周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||||||
| 平均RRT | 0.91 | 0.96 | 1.17 | 1.23 | 1.32 | 1.39 | 1.49 | 1.69 | 1.75 | 1.83 | 1.93 | 2.13 | 2.28 | 2.37 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.17 | --- | 0.04 | 0.01 | 0.26 | 0.02 | 0.02 | 0.24 | 0.06 | 0.10 | --- | 0.06 | 0.03 | 0.04 | 98.9 |
| 40℃/75％RH | 0.07 | 0.04 | 0.07 | 0.03 | 0.32 | 0.03 | 0.03 | 0.31 | 0.08 | 0.11 | 0.01 | 0.05 | 0.04 | 0.02 | 98.8 |
| 6周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||
| 平均RRT | 0.96 | 1.13 | 1.21 | 1.32 | 1.45 | 1.68 | 1.79 | 2.11 | 2.25 | 2.35 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | --- | --- | --- | 0.31 | --- | 0.35 | 0.24 | 0.19 | 0.02 | 0.18 | 98.7 |
| 40℃/75％RH | 0.03 | 0.07 | 0.01 | 0.47 | 0.03 | 0.86 | 0.18 | --- | 0.03 | 0.16 | 98.0 |
| 2周 | 降解物(面积％) | |||||||||||||
| 平均RRT | 0.79 | 0.88 | 0.92 | 0.95 | 1.16 | 1.20 | 1.23 | 1.33 | 1.42 | 1.51 | 1.70 | 1.77 | 1.85 | 1.93 |
| 25℃/60％RH | 0.01 | 0.22 | 0.11 | 0.04 | 0.19 | --- | --- | 0.30 | 0.04 | 0.03 | 0.29 | 0.13 | 0.16 | 0.05 |
| 40℃/75％RH | --- | 0.21 | 0.09 | --- | 0.06 | 0.01 | 0.01 | 0.11 | 0.03 | 0.05 | 0.62 | 0.15 | 0.14 | --- |
| 降解物(面积％) | LT(面积％) | |||||||||||||
| 平均RRT | 2.30 | 2.41 | 3.83 | 4.46 | 1.00 | |||||||||
| 25℃/60％RH | 0.09 | 0.01 | --- | --- | 98.4 | |||||||||
| 40℃/75％RH | 0.11 | 0.02 | 0.03 | 0.01 | 98.0 | |||||||||
| 6周 | 降解物(面积％) | LT(面积％) |
| 平均RRT | 0 88 | 0.92 | 0.95 | 1.14 | 1.23 | 1.34 | 1.51 | 1.70 | 1.82 | 2.29 | 2.68 | 2.94 | 3.84 | 4.44 | 1.00 |
| 25℃/60％RH | 0.19 | 0.12 | --- | 0.10 | --- | 0.30 | 0.03 | 0.44 | 0.26 | 0.07 | --- | --- | 3.84 | 4.46 | 98.3 |
| 40℃/75％RH | 0.18 | 0.09 | 0.07 | --- | 0.25 | 1.25 | 0.38 | 2.03 | 0.17 | 0.12 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.05 | 95.3 |
这些结果显示，某些聚合物与所不希望的活性组分的损失有关。然而，与这八种聚合物薄膜制剂中的五种有关的在应力条件下活性组分的损失至多为2％。因此，显然能够通过常用于医药用途的常规筛选聚合物的方法容易地确定与甲状腺激素高度相容的聚合物(即，使活性组分损失很小的聚合物)。
实施例4
对于基质1527-79-1进行了长期稳定性研究，证明其在实施例3中的四周内具有良好性能。这一追踪研究进行了26周，使用的条件与实施例3中的条件相同。使用了两批不同粒径的活性组分(定为90206A和90206B)。
这项研究的结果显示在表4中，证明了8、13和26周后活性组分的持续稳定性。
表4
虽然已经具体参考本发明的某些优选实施方案来描述了本发明，但是本发明的各种变体和修改均可在以下权利要求的实质和范围内实现。
Claims (13)
1.一种配制甲状腺激素的固体制剂、同时避免了由活性组分与赋形剂相互作用所引起的不稳定性的方法，包括将基本上无赋形剂的干燥粉末状活性组分沉积到药学可接受的聚合物基质上。
2.权利要求1的方法，其中所述沉积是利用静电沉积。
3.权利要求1的方法，其中所述甲状腺激素是左旋甲状腺素钠或者三碘甲腺原氨酸。
4.权利要求1的方法，其中所述聚合物已经得到法规许可，并且是GRAS状态。
5.权利要求4的方法，其中所述聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖聚合物、丙烯酸酯聚合物、异丁烯酸酯聚合物、邻苯二甲酸酯聚合物、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、优拉剂、淀粉基聚合物、凝胶及其组合。
6.权利要求4的方法，其中所述聚合物基本上不与甲状腺激素分子中的氨基或者碘基发生反应。
7.权利要求6的方法，其中所述聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素及其组合。
8.一种改善的固体药物制剂，其含有静电沉积在药学可接受的聚合物基质上的治疗剂量的甲状腺激素，所述甲状腺激素是基本上没有赋形剂的干燥粉末，其平均粉末粒径小于约15μ。
9.权利要求8的制剂，其中所述甲状腺激素是左旋甲状腺素钠或者三碘甲腺原氨酸。
10.权利要求8的制剂，其中平均粉末粒径小于约10μ。
11.权利要求8的制剂，其中平均粉末粒径小于约5μ。
12.权利要求8的制剂，其中所述聚合物基本上不与甲状腺激素分子中的氨基或者碘基发生反应。
13.权利要求2的方法，其还包括以下步骤：
(a)用覆盖薄膜来包封静电沉积的活性组分，形成稳定的芯；和
(b)进一步将稳定的芯加工成类似于片剂、胶囊、锭剂、糯米纸囊剂或压杵状外观的剂型。
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