JPH10316573A - 製薬投与単位体 - Google Patents
製薬投与単位体Info
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- JPH10316573A JPH10316573A JP10112312A JP11231298A JPH10316573A JP H10316573 A JPH10316573 A JP H10316573A JP 10112312 A JP10112312 A JP 10112312A JP 11231298 A JP11231298 A JP 11231298A JP H10316573 A JPH10316573 A JP H10316573A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 有効量のチボロン（一般に、０．１〜１０重
量％の量）およびデンプン含有の製薬上許容され得る担
体（基剤粒体とも称される。）からなるタブレットまた
はカプセルのような製薬投与単位体に関して、一層安定
なチボロン処方物を得て、乾燥貯蔵および活性成分の比
較的低用量を可能にする。 【解決手段】 該担体が、１０〜１００重量％のデンプ
ンを含有する。
量％の量）およびデンプン含有の製薬上許容され得る担
体（基剤粒体とも称される。）からなるタブレットまた
はカプセルのような製薬投与単位体に関して、一層安定
なチボロン処方物を得て、乾燥貯蔵および活性成分の比
較的低用量を可能にする。 【解決手段】 該担体が、１０〜１００重量％のデンプ
ンを含有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、タブレットまたは
カプセルのような製薬投与単位体であって、有効量のチ
ボロン（一般に、０．１〜１０重量％の量）および製薬
上許容され得る担体からなり、しかも該担体が水不溶性
デンプン製品を含有する上記投与単位体に関する。
カプセルのような製薬投与単位体であって、有効量のチ
ボロン（一般に、０．１〜１０重量％の量）および製薬
上許容され得る担体からなり、しかも該担体が水不溶性
デンプン製品を含有する上記投与単位体に関する。
【０００２】
【従来の技術】チボロン即ち（７α，１７α）−１７−
ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグン
−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン（以後、
“ＯｒｇＯＤ１４”とも称される。）および製薬上許容
され得る固体担体からなる組成物はＥＰ３８９，０３５
に記載されており、しかしてその開示は参照によりここ
に組み込まれる。タブレットは、リヴィアル（Ｌｉｖｉ
ａｌ）（登録商標）の名称下で市場で入手できる。
ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグン
−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン（以後、
“ＯｒｇＯＤ１４”とも称される。）および製薬上許容
され得る固体担体からなる組成物はＥＰ３８９，０３５
に記載されており、しかしてその開示は参照によりここ
に組み込まれる。タブレットは、リヴィアル（Ｌｉｖｉ
ａｌ）（登録商標）の名称下で市場で入手できる。
【０００３】チボロンを含む組成物が言及されている別
の開示は、ＥＰ７０７，８４８およびＵＳ４，７０１，
４５０である。これらは、実際上知られた慣用の処方物
ではない。
の開示は、ＥＰ７０７，８４８およびＵＳ４，７０１，
４５０である。これらは、実際上知られた慣用の処方物
ではない。
【０００４】チボロンについての典型的な公知の処方物
は、２．５ｍｇのチボロン、比較的少量（例えば、おお
よそ１重量％）の製薬上許容され得る助剤およびタブレ
ットの主要部分を成す担体が含まれている１００ｍｇ投
与単位体である。該担体は典型的には１０重量％のデン
プン例えばジャガイモデンプンおよび９０重量％のラク
トースから組成され、そして随意にアミロペクチンのよ
うな他の非デンプン成分（例えば、ＵＳ４，７０１，４
５０参照）またはアヴィセル（Ａｖｉｃｅｌ）のように
微晶質セルロースのような特殊なタイプのセルロース
（例えば、ＥＰ７０７，８４８参照）を有する。
は、２．５ｍｇのチボロン、比較的少量（例えば、おお
よそ１重量％）の製薬上許容され得る助剤およびタブレ
ットの主要部分を成す担体が含まれている１００ｍｇ投
与単位体である。該担体は典型的には１０重量％のデン
プン例えばジャガイモデンプンおよび９０重量％のラク
トースから組成され、そして随意にアミロペクチンのよ
うな他の非デンプン成分（例えば、ＵＳ４，７０１，４
５０参照）またはアヴィセル（Ａｖｉｃｅｌ）のように
微晶質セルロースのような特殊なタイプのセルロース
（例えば、ＥＰ７０７，８４８参照）を有する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】かかる公知のタブレッ
トは、典型的には周囲温度において２年間、非常に良好
に安定に貯蔵され得る。十分に湿気のある雰囲気（例え
ば、５０〜７０％相対湿度）は、比較的乾いた雰囲気
（例えば、４５％相対湿度またはそれ以下）よりも良好
な貯蔵安定性に貢献する。本発明の目的は、特に比較的
乾いた状況下での貯蔵寿命が高められる点で、貯蔵安定
性を更に改善することである。更なる望ましい目的は、
安定性が絶対的意味で高められること並びにまた比較的
低含有率のチボロンを有する投与形態（通常の投与形態
よりも安定性問題の傾向がある。）が長期間適当に保管
され得ることである。
トは、典型的には周囲温度において２年間、非常に良好
に安定に貯蔵され得る。十分に湿気のある雰囲気（例え
ば、５０〜７０％相対湿度）は、比較的乾いた雰囲気
（例えば、４５％相対湿度またはそれ以下）よりも良好
な貯蔵安定性に貢献する。本発明の目的は、特に比較的
乾いた状況下での貯蔵寿命が高められる点で、貯蔵安定
性を更に改善することである。更なる望ましい目的は、
安定性が絶対的意味で高められること並びにまた比較的
低含有率のチボロンを有する投与形態（通常の投与形態
よりも安定性問題の傾向がある。）が長期間適当に保管
され得ることである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記に同定さ
れたタイプのチボロン投与単位体であって、該担体が１
０重量％より多い該デンプン製品を含有する該投与単位
体を提供することにより、これらの目的を満たすのにか
なう。
れたタイプのチボロン投与単位体であって、該担体が１
０重量％より多い該デンプン製品を含有する該投与単位
体を提供することにより、これらの目的を満たすのにか
なう。
【０００７】驚くべきことに、担体中のデンプンの使用
量を増加することが、改善安定性を有するチボロンを含
む投与単位体を作る新規な方法にかなう。本発明におけ
るチボロンを含む投与単位体は、チボロンが実質的に単
独でまたはチボロンがその不純物および／もしくは分解
生成物と一緒に医薬薬剤として存在するいかなる投与単
位体も意味するよう意図されている、ということが留意
されるべきである。所望安定性は、貯蔵の際に形成され
た不純物および／または分解生成物の相対量ができる限
り低いという状況を指す。かかる生成物の絶対的量は、
無論、初期に存在する量に左右される。例えば、二重結
合のみが転位されているもののような単純な分解生成物
は、予定レベルにて故意に導入され得る。このレベルが
貯蔵中十分一定のままにある（本発明による投与単位体
の場合、乾燥状況においても）ことが重要である。
量を増加することが、改善安定性を有するチボロンを含
む投与単位体を作る新規な方法にかなう。本発明におけ
るチボロンを含む投与単位体は、チボロンが実質的に単
独でまたはチボロンがその不純物および／もしくは分解
生成物と一緒に医薬薬剤として存在するいかなる投与単
位体も意味するよう意図されている、ということが留意
されるべきである。所望安定性は、貯蔵の際に形成され
た不純物および／または分解生成物の相対量ができる限
り低いという状況を指す。かかる生成物の絶対的量は、
無論、初期に存在する量に左右される。例えば、二重結
合のみが転位されているもののような単純な分解生成物
は、予定レベルにて故意に導入され得る。このレベルが
貯蔵中十分一定のままにある（本発明による投与単位体
の場合、乾燥状況においても）ことが重要である。
【０００８】本発明の投与単位体はそのままで実質的に
一層良好な安定性を提供するのみならず、それらは驚く
べきことに比較的低量のチボロンを混入する可能性も提
供する。公知の投与単位体中のチボロンの慣用量は１０
０ｍｇのタブレットまたはカプセル中２．５ｍｇ即ち
２．５％である。個々の女性のニーズに一層良好に適応
される治療を提供するために、比較的低量を有する投与
単位体を提供することが所望される。しかしながら、１
０％のデンプンを有する公知の処方物が単に比較的低量
のチボロンを含めることにより適合される場合、投与単
位体の安定性は実質的に減じられる。例えば、２．５ｍ
ｇチボロンの投与単位体が例えば室温において２〜３年
の貯蔵寿命を有する場合、同じ単位体が、チボロンの量
を例えば０．３ｍｇに下げると４℃において６〜１２ヵ
月の期間しか保管され得ない。かかる比較的低い安定性
は日常的慣行において許容され得ないので、低チボロン
含有率即ち２重量％またはそれ以下好ましくは１重量％
またはそれ以下を有するがそれでも十分な安定性を示す
チボロン投与単位体が提供され得ることは、本発明の大
いなる利点である。この利点は特に担体中のデンプン含
有率が少なくとも４０重量％である場合明白であるが、
一層高含有率が好ましい。デンプン製品の含有率は、一
層好ましくは少なくとも５０重量％最も好ましくは９０
〜１００重量％である。特に比較的低量のチボロンを用
いる際に比較的高ポリサッカライド含有率が好ましいの
で、チボロンの重量百分率および担体中のデンプンの百
分率の比率が本発明において役割を果たす。好ましく
は、該比率は多くとも０．０２である。
一層良好な安定性を提供するのみならず、それらは驚く
べきことに比較的低量のチボロンを混入する可能性も提
供する。公知の投与単位体中のチボロンの慣用量は１０
０ｍｇのタブレットまたはカプセル中２．５ｍｇ即ち
２．５％である。個々の女性のニーズに一層良好に適応
される治療を提供するために、比較的低量を有する投与
単位体を提供することが所望される。しかしながら、１
０％のデンプンを有する公知の処方物が単に比較的低量
のチボロンを含めることにより適合される場合、投与単
位体の安定性は実質的に減じられる。例えば、２．５ｍ
ｇチボロンの投与単位体が例えば室温において２〜３年
の貯蔵寿命を有する場合、同じ単位体が、チボロンの量
を例えば０．３ｍｇに下げると４℃において６〜１２ヵ
月の期間しか保管され得ない。かかる比較的低い安定性
は日常的慣行において許容され得ないので、低チボロン
含有率即ち２重量％またはそれ以下好ましくは１重量％
またはそれ以下を有するがそれでも十分な安定性を示す
チボロン投与単位体が提供され得ることは、本発明の大
いなる利点である。この利点は特に担体中のデンプン含
有率が少なくとも４０重量％である場合明白であるが、
一層高含有率が好ましい。デンプン製品の含有率は、一
層好ましくは少なくとも５０重量％最も好ましくは９０
〜１００重量％である。特に比較的低量のチボロンを用
いる際に比較的高ポリサッカライド含有率が好ましいの
で、チボロンの重量百分率および担体中のデンプンの百
分率の比率が本発明において役割を果たす。好ましく
は、該比率は多くとも０．０２である。
【０００９】本発明の製薬投与単位体は一般にタブレッ
トまたはカプセルの形態を取るが、しかし他の固体また
は乾燥製薬製剤も含まれる。かかる投与単位体を作る方
法は周知である。例えば、標準的英語教本の「ゲンナロ
等，レミングトンのファーマスーティカル・サイエンシ
ス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（１８版，マック・パブ
リッシング・カンパニー，１９９０，特に“パート８：
製薬製剤およびそれらの製造”参照）において、タブ
レット、カプセルおよび丸薬並びにそれらのそれぞれの
成分を作る方法が記載されている。
トまたはカプセルの形態を取るが、しかし他の固体また
は乾燥製薬製剤も含まれる。かかる投与単位体を作る方
法は周知である。例えば、標準的英語教本の「ゲンナロ
等，レミングトンのファーマスーティカル・サイエンシ
ス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（１８版，マック・パブ
リッシング・カンパニー，１９９０，特に“パート８：
製薬製剤およびそれらの製造”参照）において、タブ
レット、カプセルおよび丸薬並びにそれらのそれぞれの
成分を作る方法が記載されている。
【００１０】タブレットおよびカプセルを作る３つの方
法は、湿式粒状化法、乾式粒状化法および直接圧縮法を
含む。
法は、湿式粒状化法、乾式粒状化法および直接圧縮法を
含む。
【００１１】湿式粒状化法は、成分（溶媒を含めて、活
性物質および賦形剤）を量り取り、これらの成分を混合
し、それらを粒状化し、それらを湿ったまま篩分けし、
それらを乾燥し、乾式篩分けし、滑らかにし、そして生
じた混合物をタブレットに圧縮しまたはそれをカプセル
に充填することを伴う。かかる処理操作は、少なくとも
適切な均質性を有するタブレットまたはカプセルをもた
らす。
性物質および賦形剤）を量り取り、これらの成分を混合
し、それらを粒状化し、それらを湿ったまま篩分けし、
それらを乾燥し、乾式篩分けし、滑らかにし、そして生
じた混合物をタブレットに圧縮しまたはそれをカプセル
に充填することを伴う。かかる処理操作は、少なくとも
適切な均質性を有するタブレットまたはカプセルをもた
らす。
【００１２】直接圧縮法は、直接圧縮用賦形剤（担体を
含めて）および活性成分を量り取り、これらの成分を混
合し、滑らかにし、そして生じた混合物をタブレットに
圧縮しまたはそれをカプセルに充填することを伴う。
含めて）および活性成分を量り取り、これらの成分を混
合し、滑らかにし、そして生じた混合物をタブレットに
圧縮しまたはそれをカプセルに充填することを伴う。
【００１３】チボロンのようなステロイドの場合、タブ
レット１個当たり非常に低い用量の活性化合物（例え
ば、＜１．０ミリグラム（ｍｇ）／１００ｍｇタブレッ
ト）でもって投与単位体を作るとき、該化合物が必ずし
もタブレット化用混合物じゅうに完全に均一に分布する
とは限らず、多分いくつかのタブレットは比較的高量の
ステロイドを有し（即ち、“過度効力のタブレッ
ト”）、一方他のいくつかのタブレットは非常に低い量
のステロイドを有することになるという点で、問題が起
こり得る。この点で、本発明による好ましい投与単位体
即ち比較的低量のチボロンを有するものを作る適当な方
法は、ＥＰ−Ａ−０，５０３，５２１に開示されている
もののような乾式混合処理操作である。
レット１個当たり非常に低い用量の活性化合物（例え
ば、＜１．０ミリグラム（ｍｇ）／１００ｍｇタブレッ
ト）でもって投与単位体を作るとき、該化合物が必ずし
もタブレット化用混合物じゅうに完全に均一に分布する
とは限らず、多分いくつかのタブレットは比較的高量の
ステロイドを有し（即ち、“過度効力のタブレッ
ト”）、一方他のいくつかのタブレットは非常に低い量
のステロイドを有することになるという点で、問題が起
こり得る。この点で、本発明による好ましい投与単位体
即ち比較的低量のチボロンを有するものを作る適当な方
法は、ＥＰ−Ａ−０，５０３，５２１に開示されている
もののような乾式混合処理操作である。
【００１４】製薬投与単位体中の活性物質用の担体は、
一般に、２つの形態のうちの一つにある。担体は直接圧
縮用担体即ち粒状化される必要がないがしかし所望の形
状の物質を有する投与単位体を形成するように例えば活
性成分との混合後圧縮され得る物質（通常、凝集物）で
あり得、あるいはそれは基剤粒体の形態にあり得る。か
くして、本発明の担体は、一般に、水不溶性デンプン製
品を含有する凝集物または基剤粒体の形態にある。チボ
ロンは湿式粒状化技法を用いて凝集物または粒体中に直
接的に混入され得るが、しかし最も好ましくはチボロン
は湿式粒状化された乾燥担体とおよび／または直接圧縮
用担体と乾式混合される。
一般に、２つの形態のうちの一つにある。担体は直接圧
縮用担体即ち粒状化される必要がないがしかし所望の形
状の物質を有する投与単位体を形成するように例えば活
性成分との混合後圧縮され得る物質（通常、凝集物）で
あり得、あるいはそれは基剤粒体の形態にあり得る。か
くして、本発明の担体は、一般に、水不溶性デンプン製
品を含有する凝集物または基剤粒体の形態にある。チボ
ロンは湿式粒状化技法を用いて凝集物または粒体中に直
接的に混入され得るが、しかし最も好ましくはチボロン
は湿式粒状化された乾燥担体とおよび／または直接圧縮
用担体と乾式混合される。
【００１５】湿式粒状化は、水が湿式粒状化において適
用されて凝集物または顆粒を生成させる点で、乾式粒状
化および乾式混合と相違する。
用されて凝集物または顆粒を生成させる点で、乾式粒状
化および乾式混合と相違する。
【００１６】製薬工業において最も広範に用いられる粒
状化法は、流動床粒状化法並びに顆粒または凝集物をも
たらすいずれかのタイプのかきまぜ手段を備えた容器中
で液体が粉末または粒体に添加される湿式塊化法であ
る。賦形剤の粉砕、粉砕化粉末の混合、結合剤溶液の調
製、湿潤塊を形成するための該結合剤溶液と該粉末混合
物との混合、該塊の粒状化、湿潤塊の粗篩分け、湿り顆
粒の乾燥および乾燥顆粒の篩分けを含めて、様々な操作
が、湿式（塊化）粒状化において認められ得る。選択さ
れる賦形剤および回分の規模および選択される装置に依
り、該操作のいくつかは一緒にされ得または必要とされ
ず、あるいは特別な操作が含まれ得る、ということが明
らかである。顆粒を製造する一般的方法は、例えば、
「ファーマスーティカル・ドウシジ・フォームズ（Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ
ｓ）：タブレット（第Ｉ巻），編者エイチ・エイ・リー
バーマン、エル・ラッチマン、ジェイ・ビー・シュワル
ツ（１９８９），マーセル・デッカー・インク，ニュー
ヨークおよびバーゼル，ｐｐ．１３１〜１９０」に記載
されている。
状化法は、流動床粒状化法並びに顆粒または凝集物をも
たらすいずれかのタイプのかきまぜ手段を備えた容器中
で液体が粉末または粒体に添加される湿式塊化法であ
る。賦形剤の粉砕、粉砕化粉末の混合、結合剤溶液の調
製、湿潤塊を形成するための該結合剤溶液と該粉末混合
物との混合、該塊の粒状化、湿潤塊の粗篩分け、湿り顆
粒の乾燥および乾燥顆粒の篩分けを含めて、様々な操作
が、湿式（塊化）粒状化において認められ得る。選択さ
れる賦形剤および回分の規模および選択される装置に依
り、該操作のいくつかは一緒にされ得または必要とされ
ず、あるいは特別な操作が含まれ得る、ということが明
らかである。顆粒を製造する一般的方法は、例えば、
「ファーマスーティカル・ドウシジ・フォームズ（Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ
ｓ）：タブレット（第Ｉ巻），編者エイチ・エイ・リー
バーマン、エル・ラッチマン、ジェイ・ビー・シュワル
ツ（１９８９），マーセル・デッカー・インク，ニュー
ヨークおよびバーゼル，ｐｐ．１３１〜１９０」に記載
されている。
【００１７】湿式粒状化の利点は、粉末の凝集性および
圧縮性の改善、良好な粒度分布、多量の粉塵および風媒
汚染の減少、成分の分離の防止の改善を含む。
圧縮性の改善、良好な粒度分布、多量の粉塵および風媒
汚染の減少、成分の分離の防止の改善を含む。
【００１８】小規模製造は乳鉢またはステンレス鋼製ボ
ウル中で混合しそしてその塊を湿潤することにより達成
され得、一方一層大きい量についてはＶ形ブレンダー、
二重円錐形ブレンダー、遊星形混合機、回転粒状化装
置、高剪断混合機および流動床粒状化装置が適用され得
る。一般的混合方法は、「ファーマスーティカル・ドウ
シジ・フォームズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄ
ｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ），第２巻，編者エイチ・エイ
・リーバーマン、エル・ラッチマン、ジェイ・ビー・シ
ュワルツ（１９９０），マーセル・デッカー・インク，
ニューヨークおよびバーゼル，ｐｐ．１〜７１」に開示
されている。乾燥賦形剤および随意に活性成分は、適当
な混合機好ましくは混合および粒状化の両方が遂行され
得る混合機例えばグラル（Ｇｒａｌ）高剪断混合機にお
いて混合され、その後水性結合剤溶液が添加される。別
の好ましい方法は、活性成分を水性結合剤溶液中に懸濁
させることであり、しかしてこの懸濁液が賦形剤の乾燥
混合物に添加されそして粒状化される。
ウル中で混合しそしてその塊を湿潤することにより達成
され得、一方一層大きい量についてはＶ形ブレンダー、
二重円錐形ブレンダー、遊星形混合機、回転粒状化装
置、高剪断混合機および流動床粒状化装置が適用され得
る。一般的混合方法は、「ファーマスーティカル・ドウ
シジ・フォームズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄ
ｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ），第２巻，編者エイチ・エイ
・リーバーマン、エル・ラッチマン、ジェイ・ビー・シ
ュワルツ（１９９０），マーセル・デッカー・インク，
ニューヨークおよびバーゼル，ｐｐ．１〜７１」に開示
されている。乾燥賦形剤および随意に活性成分は、適当
な混合機好ましくは混合および粒状化の両方が遂行され
得る混合機例えばグラル（Ｇｒａｌ）高剪断混合機にお
いて混合され、その後水性結合剤溶液が添加される。別
の好ましい方法は、活性成分を水性結合剤溶液中に懸濁
させることであり、しかしてこの懸濁液が賦形剤の乾燥
混合物に添加されそして粒状化される。
【００１９】湿式粒状化または直接圧縮により製造され
た粒体、タブレットおよびカプセルは、一般に慣用の固
体経口投与形態において見られ得る数種の不活性物質か
ら成る。これらの成分は、希釈剤、安定剤、結合剤、滑
走剤および滑沢剤のように満足的な加工および圧縮特性
を処方物に付与するのに役立つ賦形剤について並びに崩
壊剤および着色剤のように望ましい物理的特性を完成タ
ブレットに与えるべき賦形剤について分類され得る。要
求される場合、タブレットは、例えば「ファーマスーテ
ィカル・ドウシジ・フォームズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ），第３巻，編者
エイチ・エイ・リーバーマン、エル・ラッチマン、ジェ
イ・ビー・シュワルツ（１９９０），マーセル・デッカ
ー・インク，ニューヨークおよびバーゼル，ｐｐ．９３
〜１２５」に開示されているように、フィルム被膜を具
備せしめられ得る。
た粒体、タブレットおよびカプセルは、一般に慣用の固
体経口投与形態において見られ得る数種の不活性物質か
ら成る。これらの成分は、希釈剤、安定剤、結合剤、滑
走剤および滑沢剤のように満足的な加工および圧縮特性
を処方物に付与するのに役立つ賦形剤について並びに崩
壊剤および着色剤のように望ましい物理的特性を完成タ
ブレットに与えるべき賦形剤について分類され得る。要
求される場合、タブレットは、例えば「ファーマスーテ
ィカル・ドウシジ・フォームズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ），第３巻，編者
エイチ・エイ・リーバーマン、エル・ラッチマン、ジェ
イ・ビー・シュワルツ（１９９０），マーセル・デッカ
ー・インク，ニューヨークおよびバーゼル，ｐｐ．９３
〜１２５」に開示されているように、フィルム被膜を具
備せしめられ得る。
【００２０】希釈剤（“充填賦形剤”）は、通常、担体
の主部を成す。直接圧縮用担体は、同じ教本の第１巻第
２版第４章第１９５〜２４６頁に記載されている。直接
圧縮用担体は、水、ラクトース（噴霧乾燥ラクトースお
よび無水ラクトースを含めて）のような可溶性ポリアル
コール、セルロースの群（例えば、アヴィセル（Ａｖｉ
ｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２およびＰ
Ｈ２００、精製木材セルロース）のようなポリサッカラ
イド、および本発明による水不溶性デンプン製品の群
（例えば、変性デンプン、凝集化デンプン、粒状化デン
プンを含めて、スターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００、ジ
ャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデン
プン）を含めて、いくつかの群に分類され得る。トウモ
ロコシデンプンが、最も好ましい選択である。
の主部を成す。直接圧縮用担体は、同じ教本の第１巻第
２版第４章第１９５〜２４６頁に記載されている。直接
圧縮用担体は、水、ラクトース（噴霧乾燥ラクトースお
よび無水ラクトースを含めて）のような可溶性ポリアル
コール、セルロースの群（例えば、アヴィセル（Ａｖｉ
ｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２およびＰ
Ｈ２００、精製木材セルロース）のようなポリサッカラ
イド、および本発明による水不溶性デンプン製品の群
（例えば、変性デンプン、凝集化デンプン、粒状化デン
プンを含めて、スターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００、ジ
ャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデン
プン）を含めて、いくつかの群に分類され得る。トウモ
ロコシデンプンが、最も好ましい選択である。
【００２１】上記に挙げたように、本発明によれば、デ
ンプン製品は、担体の１０重量％より多くを成す。これ
らの担体物質は崩壊剤即ちタブレットおよびカプセル中
に混入されてそれらが破壊および溶解して活性成分を放
出するのを助ける成分としてのそれらの能力について知
られているので、それらを投与単位体用構築ブロックと
して用いそしてそれらでもって上記の安定性利点を獲得
することは、知られていることと全く反対である。加え
て、無論、他の崩壊剤が、所望の崩壊性を有するのに必
要とされる程度まで処方物に添加され得る。典型的に
は、かかる薬剤は、変性または未変性のデンプンおよび
セルロースは別として、粘土、架橋ポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）、ガムまたはアルギンである。
ンプン製品は、担体の１０重量％より多くを成す。これ
らの担体物質は崩壊剤即ちタブレットおよびカプセル中
に混入されてそれらが破壊および溶解して活性成分を放
出するのを助ける成分としてのそれらの能力について知
られているので、それらを投与単位体用構築ブロックと
して用いそしてそれらでもって上記の安定性利点を獲得
することは、知られていることと全く反対である。加え
て、無論、他の崩壊剤が、所望の崩壊性を有するのに必
要とされる程度まで処方物に添加され得る。典型的に
は、かかる薬剤は、変性または未変性のデンプンおよび
セルロースは別として、粘土、架橋ポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）、ガムまたはアルギンである。
【００２２】結合剤または接着剤は、粉末を一緒に結合
しそして凝集性を粒体およびタブレット処方物に与える
物質として用いられる。結合剤は、乾燥状態で添加され
そして希釈剤および随意に薬物とブレンドされ得る。こ
の場合、結合剤は、水または他の溶媒の添加により活性
化される。他の製造処理操作において、接着剤は、液体
中に溶解またはスラリー化されそしてこの形態で混合粉
末に添加される。慣用の結合剤は、ゼラチン、水溶性変
性デンプン、並びにスクロース、グルロース、デキスト
ロース、糖蜜およびラクトースのような糖を含む。用い
られてきた天然および合成ガムは、トラガカント、ケイ
酸アルミニウムマグネシウム、アラビアガム、アルギン
酸カルシウムアンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ールおよびビーガムのように粘土を含む。例えば様々な
液体中の結合剤の溶解度に依り、結合剤は、水または水
−溶媒混合物中の溶液として粉末混合物に添加され得
る。
しそして凝集性を粒体およびタブレット処方物に与える
物質として用いられる。結合剤は、乾燥状態で添加され
そして希釈剤および随意に薬物とブレンドされ得る。こ
の場合、結合剤は、水または他の溶媒の添加により活性
化される。他の製造処理操作において、接着剤は、液体
中に溶解またはスラリー化されそしてこの形態で混合粉
末に添加される。慣用の結合剤は、ゼラチン、水溶性変
性デンプン、並びにスクロース、グルロース、デキスト
ロース、糖蜜およびラクトースのような糖を含む。用い
られてきた天然および合成ガムは、トラガカント、ケイ
酸アルミニウムマグネシウム、アラビアガム、アルギン
酸カルシウムアンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ールおよびビーガムのように粘土を含む。例えば様々な
液体中の結合剤の溶解度に依り、結合剤は、水または水
−溶媒混合物中の溶液として粉末混合物に添加され得
る。
【００２３】本発明の安定化効果に加えて、安定剤が、
所望される場合チボロンの分解を更に減らすために添加
され得る。かかる安定剤の例は、抗酸化剤の群（アスコ
ルビルパルミテートおよびアスコルビルステアレートの
ような）および水溶性キレート剤（ナトリウムＥＤＴＡ
およびナトリウムアスコルベートのような）の群のもの
である。
所望される場合チボロンの分解を更に減らすために添加
され得る。かかる安定剤の例は、抗酸化剤の群（アスコ
ルビルパルミテートおよびアスコルビルステアレートの
ような）および水溶性キレート剤（ナトリウムＥＤＴＡ
およびナトリウムアスコルベートのような）の群のもの
である。
【００２４】流動特性を改善するべき物質は、滑走剤と
称される。例として、二酸化ケイ素、マグネシウムラウ
リルサルフェート、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、
酸化マグネシウム、タルクまたは粘土が、粒子間摩擦を
減らすためにおよびタブレットプレス機における大きい
方の開口から小さい方の開口への物質の流れに関連した
問題を除去するために、処方物中に混入され得る。
称される。例として、二酸化ケイ素、マグネシウムラウ
リルサルフェート、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、
酸化マグネシウム、タルクまたは粘土が、粒子間摩擦を
減らすためにおよびタブレットプレス機における大きい
方の開口から小さい方の開口への物質の流れに関連した
問題を除去するために、処方物中に混入され得る。
【００２５】カプセルもしくはサッシェに充填するまた
はタブレットを圧縮する前に、滑沢剤が、加工中摩擦お
よび摩損を防ぐためにたいてい添加される。滑沢剤のあ
るものはまた、パンチの諸面およびダイ壁へのタブレッ
ト粒状化物の粘着の場合に関連があり得る抗付着性を示
す。滑沢剤の群の例は、金属ステアレート（ステアリン
酸マグネシウム）、タルク、ステアリン酸、ナトリウム
ステアリルフマレート、水素化植物油および高融点ロウ
である。
はタブレットを圧縮する前に、滑沢剤が、加工中摩擦お
よび摩損を防ぐためにたいてい添加される。滑沢剤のあ
るものはまた、パンチの諸面およびダイ壁へのタブレッ
ト粒状化物の粘着の場合に関連があり得る抗付着性を示
す。滑沢剤の群の例は、金属ステアレート（ステアリン
酸マグネシウム）、タルク、ステアリン酸、ナトリウム
ステアリルフマレート、水素化植物油および高融点ロウ
である。
【００２６】本発明はまた、本発明による記載された投
与単位体を作る方法に関する。この方法は、所望組成の
担体（即ち、直接圧縮用担体としてまたは最初に基剤粒
体を作ることにより）を用意し、最終的に必要とされる
量の担体の一部（例えば、５〜２５重量％）とチボロン
および随意に安定剤を混合して予備混合物を得、この予
備混合物を篩分けし（例えば、１００〜１０００μｍ好
ましくは約２５０μｍ）、それを担体の残部と更に混合
し、そして最後に滑沢剤と混合する工程を伴う。本発明
の方法は、上記に記載された新規投与単位体を作るため
の高度に適した方法であることは別として、アスコルビ
ルパルミテートのような脂肪酸誘導化型追加的安定剤が
添加される場合に追加的利点を有する。これらの物質は
湿式粒状化により加工することは困難であるけれども、
それらを上記のように即ちそれらを担体の一部に対して
のみ混合することにより加工することが、良好な製品を
得るための効率的な方法に貢献する。
与単位体を作る方法に関する。この方法は、所望組成の
担体（即ち、直接圧縮用担体としてまたは最初に基剤粒
体を作ることにより）を用意し、最終的に必要とされる
量の担体の一部（例えば、５〜２５重量％）とチボロン
および随意に安定剤を混合して予備混合物を得、この予
備混合物を篩分けし（例えば、１００〜１０００μｍ好
ましくは約２５０μｍ）、それを担体の残部と更に混合
し、そして最後に滑沢剤と混合する工程を伴う。本発明
の方法は、上記に記載された新規投与単位体を作るため
の高度に適した方法であることは別として、アスコルビ
ルパルミテートのような脂肪酸誘導化型追加的安定剤が
添加される場合に追加的利点を有する。これらの物質は
湿式粒状化により加工することは困難であるけれども、
それらを上記のように即ちそれらを担体の一部に対して
のみ混合することにより加工することが、良好な製品を
得るための効率的な方法に貢献する。
【００２７】
【発明の実施の形態】本発明は、次の例により更に例示
される。
される。
【００２８】例１ 活性成分が加工されて、次のもの（投与単位体１個当た
り）即ち チボロン（Ｏｒｇ ＯＤ１４） ０．３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．９５ｍｇ トウモロコシデンプン ３２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３２５ｍｇ ラクトース ６５ｍｇまで からなる均質粒状化物にされた。
り）即ち チボロン（Ｏｒｇ ＯＤ１４） ０．３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．９５ｍｇ トウモロコシデンプン ３２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３２５ｍｇ ラクトース ６５ｍｇまで からなる均質粒状化物にされた。
【００２９】１ｋｇの回分について、グラル（Ｇｒａ
ｌ）１０高剪断混合機にラクトース２００Ｍおよびトウ
モロコシデンプンを充填した。１分間混合した後、この
塊にヒドロキシプロピルセルロースの水性粒状化用溶液
中のチボロンの分散体を定量的に添加した。次いで、２
５ｍｌの水を用いてビーカーをすすぎ、そして引き続い
て混合物に添加した。この混合物を、該グラル（Ｇｒａ
ｌ）１０でもって２．５分間粒状化した。得られた湿潤
化塊を、４０度摂氏にて減圧下でマリウス（Ｍａｒｉｕ
ｓ）真空棚中で４時間乾燥した。乾燥およびエルウェカ
（Ｅｒｗｅｋａ）装置でもっての７１０マイクロメート
ル篩を通じての篩分け後、粒体をステアリン酸マグネシ
ウムと混合した。この粒体を圧縮して、６５ｍｇのタブ
レットにした。
ｌ）１０高剪断混合機にラクトース２００Ｍおよびトウ
モロコシデンプンを充填した。１分間混合した後、この
塊にヒドロキシプロピルセルロースの水性粒状化用溶液
中のチボロンの分散体を定量的に添加した。次いで、２
５ｍｌの水を用いてビーカーをすすぎ、そして引き続い
て混合物に添加した。この混合物を、該グラル（Ｇｒａ
ｌ）１０でもって２．５分間粒状化した。得られた湿潤
化塊を、４０度摂氏にて減圧下でマリウス（Ｍａｒｉｕ
ｓ）真空棚中で４時間乾燥した。乾燥およびエルウェカ
（Ｅｒｗｅｋａ）装置でもっての７１０マイクロメート
ル篩を通じての篩分け後、粒体をステアリン酸マグネシ
ウムと混合した。この粒体を圧縮して、６５ｍｇのタブ
レットにした。
【００３０】例２ 例１の組成を有する粒体が製造された。この混合粒体
（１３０ｍｇ）を、カプセル中に充填した。
（１３０ｍｇ）を、カプセル中に充填した。
【００３１】例３ タブレット（５ｍｍ）が、次の組成即ち チボロン ０．３ｍｇ 基剤粒体 ６４．１７５ｍｇ アスコルビルパルミテート ０．２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３２５ｍｇ でもって製造された。
【００３２】該基剤粒体（担体）の組成は、 ジャガイモデンプン １０％ ラクトース ９０％ であった。
【００３３】該基剤粒体は、結合液としてデンプン粘漿
剤を用いて、流動床粒状化装置において製造された。
剤を用いて、流動床粒状化装置において製造された。
【００３４】おおよそ１０％の基剤粒体を、チボロンお
よびアスコルビルパルミテートと予備混合した。この予
備混合物を２５０μｍ篩を通じて篩分けした後、基剤粒
体の残りを添加し、そして混合を続行した。最後に、ス
テアリン酸マグネシウムを混合し、そしてこの最終混合
物をタブレット化して５ｍｍの直径を有するタブレット
にした。
よびアスコルビルパルミテートと予備混合した。この予
備混合物を２５０μｍ篩を通じて篩分けした後、基剤粒
体の残りを添加し、そして混合を続行した。最後に、ス
テアリン酸マグネシウムを混合し、そしてこの最終混合
物をタブレット化して５ｍｍの直径を有するタブレット
にした。
【００３５】例４ １３０ｍｇの例３において製造された混合最終粒体を、
カプセルに充填した。
カプセルに充填した。
【００３６】例５ 例３のタブレットを、４０度摂氏にて３ヵ月間貯蔵し
た。チボロンおよび分解生成物Ｏｒｇ ＯＭ３８の、貯
蔵後の含有率（％にて）が、下記の表に与えられてい
る。
た。チボロンおよび分解生成物Ｏｒｇ ＯＭ３８の、貯
蔵後の含有率（％にて）が、下記の表に与えられてい
る。
【００３７】
【表１】
【００３８】実証されているように、１０％のデンプン
および０．３ｍｇのＯｒｇ ＯＤ１４を含むタブレット
（６５ｍｇ）は、乾燥貯蔵条件において非常に不安定で
ある。
および０．３ｍｇのＯｒｇ ＯＤ１４を含むタブレット
（６５ｍｇ）は、乾燥貯蔵条件において非常に不安定で
ある。
【００３９】例６ カプセル（番号５）に、ボッシュ（Ｂｏｓｃｈ）カプセ
ル充填機械にて５０ｍｇの混合粒体（例１に類似して作
られた。）（処方物１）を充填した。このカプセル製品
の安定性を、例３に記載された組成（処方物２）でもっ
て製造されたタブレットと比較する。３０度摂氏／４５
％相対湿度における２ヵ月間の貯蔵後の両製品の分解生
成物Ｏｒｇ ＯＭ３８およびＯｒｇ ＯＭ０８の含有率
（％にて）が、下記の表に示されている。
ル充填機械にて５０ｍｇの混合粒体（例１に類似して作
られた。）（処方物１）を充填した。このカプセル製品
の安定性を、例３に記載された組成（処方物２）でもっ
て製造されたタブレットと比較する。３０度摂氏／４５
％相対湿度における２ヵ月間の貯蔵後の両製品の分解生
成物Ｏｒｇ ＯＭ３８およびＯｒｇ ＯＭ０８の含有率
（％にて）が、下記の表に示されている。
【００４０】
【表２】
【００４１】基剤粒体（担体）の組成は、 ラクトース ５８．７％ トウモロコシデンプン ４０．２％ ステアリン酸マグネシウム １．０％ アスコルビルステアレート ０．１％ であった。
【００４２】
【表３】
【００４３】これらのデータは、４０％のデンプンの混
入（処方物１）は１０％のデンプンしか含まない製剤
（処方物２）と比べられるとき安定性を改善することを
実証する。
入（処方物１）は１０％のデンプンしか含まない製剤
（処方物２）と比べられるとき安定性を改善することを
実証する。
【００４４】例７ 様々な濃度のトウモロコシデンプンを含むカプセル用基
剤粒体（担体）を製造した。かかる基剤粒体と賦形剤お
よびＯｒｇ ＯＤ１４との混合を、例３に記載されたよ
うに遂行した。
剤粒体（担体）を製造した。かかる基剤粒体と賦形剤お
よびＯｒｇ ＯＤ１４との混合を、例３に記載されたよ
うに遂行した。
【００４５】 ６５ｍｇ当たり 処方物Ｉ 処方物ＩＩ 処方物ＩＩＩ チボロン（Ｏｒｇ ＯＤ１４） 0.3mg 0.3mg 0.3mg アスコルビルパルミテート 0.2mg 0.2mg 0.2mg ステアリン酸マグネシウム 0.325mg 0.325mg 0.325mg 基剤粒体 65mgまで 65mgまで 65mgまで基剤粒体（担体）の組成 ヒドロキシプロピルセルロース − 3% 3% ジャガイモデンプン 10% 50% 97% ラクトース 90% 47% 0% の組成を有する混合粒体を、カプセルに充填した。
【００４６】これらのカプセルを、４０度摂氏にて乾燥
条件（２５％相対湿度）において３ヵ月間貯蔵した。分
解生成物Ｏｒｇ ＯＭ３８およびＯｒｇ ＯＭ０８の、
貯蔵後の含有率（％にて）が、下記の表に示されてい
る。
条件（２５％相対湿度）において３ヵ月間貯蔵した。分
解生成物Ｏｒｇ ＯＭ３８およびＯｒｇ ＯＭ０８の、
貯蔵後の含有率（％にて）が、下記の表に示されてい
る。
【００４７】 処方物Ｉ 処方物ＩＩ 処方物ＩＩＩ Ｏｒｇ ＯＭ３８ ６．１４ ５．１３ ３．１７ Ｏｒｇ ＯＭ０８ １．２２ ０．２４ ０．１６ Ｏｒｇ ＯＤ１４の安定性がデンプン濃度を増大すると
共に有意的に改善され、特に比較的低量の分解生成物が
おおよそ９７％のデンプンを有する処方物ＩＩＩにおい
て見られる、ということが結論され得る。
共に有意的に改善され、特に比較的低量の分解生成物が
おおよそ９７％のデンプンを有する処方物ＩＩＩにおい
て見られる、ということが結論され得る。
【００４８】例８ 例３に記載された処理操作に従って、タブレットを製造
した。これらのタブレットの組成は、次の通りである。
即ち、 処方物Ａ 処方物Ｂ チボロン（Ｏｒｇ ＯＤ１４） ０．３ｍｇ ０．３ｍｇ アスコルビルパルミテート ０．１ｍｇ ０．１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３２５ｍｇ ０．３２５ｍｇ 基剤粒体 ６５ｍｇまで ６５ｍｇまで 基剤粒体（担体）の組成 ヒドロキシプロピルセルロース ３％ ３％ トウモロコシデンプン ５０％ ９７％ ラクトース ４７％ − これらのタブレットを、４０度にて２５％相対湿度にお
いて３ヵ月間貯蔵した。チボロン並びに分解生成物Ｏｒ
ｇ ＯＭ３８およびＯｒｇ ＯＭ０８の、貯蔵後の含有
率（％にて）が、下記の表に示されている。
した。これらのタブレットの組成は、次の通りである。
即ち、 処方物Ａ 処方物Ｂ チボロン（Ｏｒｇ ＯＤ１４） ０．３ｍｇ ０．３ｍｇ アスコルビルパルミテート ０．１ｍｇ ０．１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３２５ｍｇ ０．３２５ｍｇ 基剤粒体 ６５ｍｇまで ６５ｍｇまで 基剤粒体（担体）の組成 ヒドロキシプロピルセルロース ３％ ３％ トウモロコシデンプン ５０％ ９７％ ラクトース ４７％ − これらのタブレットを、４０度にて２５％相対湿度にお
いて３ヵ月間貯蔵した。チボロン並びに分解生成物Ｏｒ
ｇ ＯＭ３８およびＯｒｇ ＯＭ０８の、貯蔵後の含有
率（％にて）が、下記の表に示されている。
【００４９】 おおよそ９７％のデンプンを有する処方物の、貯蔵後の
分解生成物の含有率は、５０％のトウモロコシデンプン
を有するタブレットにおいて見られる含有率よりも有意
的に低い。
分解生成物の含有率は、５０％のトウモロコシデンプン
を有するタブレットにおいて見られる含有率よりも有意
的に低い。
【００５０】例９ 次の組成（ｍｇ）即ち チボロン（Ｏｒｇ ＯＤ１４） ０．６２５ アスコルビルパルミテート ０．１ ステアリン酸マグネシウム ０．０６ 基剤粒体 ６０．０まで 基剤粒体（担体）の組成（ｍｇにて） ヒドロキシプロピルセルロース １．７７６ トウモロコシデンプン ５７．４１ でもって、カプセル（番号４）が製造された。
【００５１】該基剤粒体は、標準的粒状化処理操作に従
ってＷＳＧ流動床粒状化装置でもって製造された。
ってＷＳＧ流動床粒状化装置でもって製造された。
【００５２】５４．１グラムのＯｒｇ ＯＤ１４、８．
３７５グラムのアスコルビルパルミテートおよび３６５
グラムの基剤粒体をロンラド（Ｒｈｏｎｒａｄ）におい
て１０分間混合することにより、予備混合物を製造し
た。篩分けした後、この予備混合物を基剤粒体の残りと
混合し、そしてロンラド（Ｒｈｏｎｒａｄ）を用いて引
き続いてステアリン酸マグネシウムと５分間混合した。
この活性粒体（おおよそ５ｋｇ）を、ボッシュ（Ｂｏｓ
ｃｈ）機械を用いてカプセル番号４中に充填した。
３７５グラムのアスコルビルパルミテートおよび３６５
グラムの基剤粒体をロンラド（Ｒｈｏｎｒａｄ）におい
て１０分間混合することにより、予備混合物を製造し
た。篩分けした後、この予備混合物を基剤粒体の残りと
混合し、そしてロンラド（Ｒｈｏｎｒａｄ）を用いて引
き続いてステアリン酸マグネシウムと５分間混合した。
この活性粒体（おおよそ５ｋｇ）を、ボッシュ（Ｂｏｓ
ｃｈ）機械を用いてカプセル番号４中に充填した。
【００５３】例１０ 次の組成（ｍｇ）即ち チボロン（Ｏｒｇ ＯＤ１４） ０．６２５ アスコルビルパルミテート ０．１ ステアリン酸マグネシウム ０．０６ 基剤粒体 ６０まで 基剤粒体（担体）の組成（ｍｇにて） トウモロコシデンプン結合剤 ３．６ トウモロコシデンプン ５６．４ を有するタブレットが製造された。
【００５４】該基剤粒体は、結合剤としてトウモロコシ
デンプン粘漿剤を用いてＷＳＧ流動床粒状化装置でもっ
て製造された。
デンプン粘漿剤を用いてＷＳＧ流動床粒状化装置でもっ
て製造された。
【００５５】活性粒体は、例９に記載されたように製造
された。この粒体がコルシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＰＨ１０
６にて圧縮されて、５ｍｍの直径を有するタブレットに
された。
された。この粒体がコルシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＰＨ１０
６にて圧縮されて、５ｍｍの直径を有するタブレットに
された。
【００５６】例１１ 例１および２に類似して、本発明による基剤粒体（１１
Ａおよび１１Ｂ）が形成され、そして本発明によらない
基剤粒体（１１Ｃ）と比較された。投与単位体（カプセ
ルおよびタブレット）が４０℃および２５％相対湿度に
て６ヵ月間貯蔵され、そして決定されたチボロンの残留
百分率は次の通りであった。
Ａおよび１１Ｂ）が形成され、そして本発明によらない
基剤粒体（１１Ｃ）と比較された。投与単位体（カプセ
ルおよびタブレット）が４０℃および２５％相対湿度に
て６ヵ月間貯蔵され、そして決定されたチボロンの残留
百分率は次の通りであった。
【００５７】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アドリアヌス・コルネリス・ペトルス・ロ フエルス オランダ国、5691・エス・カー・ソン、ア ザレアストラート・９ (72)発明者 ヨコミヌス・アントニウス・マリア・ズウ インケルス オランダ国、5388・ヘー・ハー・ニステル ローデ、マクセント・７ (72)発明者 森田 亮一 奈良県大和高田市東中２丁目５−15
Claims (12)
- 【請求項１】 ０．１〜１０重量％の量のチボロン、お
よび製薬上許容され得る担体からなり、しかも該担体が
水不溶性デンプン製品を含有する製薬投与単位体におい
て、該担体中のデンプン含有率が１０重量％より多いこ
とを特徴とする上記投与単位体。 - 【請求項２】 担体中のデンプン含有率が少なくとも４
０重量％である、ことを特徴とする請求項１に記載の投
与単位体。 - 【請求項３】 担体中のデンプン含有率が少なくとも５
０重量％である、ことを特徴とする請求項２に記載の投
与単位体。 - 【請求項４】 担体中のデンプン含有率が９０〜１００
重量％である、ことを特徴とする請求項３に記載の投与
単位体。 - 【請求項５】 デンプン製品が、変性デンプン、凝集化
デンプンおよび粒状化デンプンを含めて、スターチ１５
００、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、コ
ムギデンプンおよびそれらの混合物から成る群から選択
される、ことを特徴とする請求項１から４のいずれか一
項に記載の投与単位体。 - 【請求項６】 チボロンが２重量％またはそれ以下の量
にて存在する、ことを特徴とする請求項１から５のいず
れか一項に記載の投与単位体。 - 【請求項７】 投与単位体中のチボロン医薬薬剤の重量
百分率と担体中のデンプン製品の重量百分率の商が多く
とも０．０２である、ことを特徴とする請求項６に記載
の投与単位体。 - 【請求項８】 該商が多くとも０．０１である、ことを
特徴とする請求項７に記載の投与単位体。 - 【請求項９】 ５重量％までの、抗酸化剤、キレート剤
およびそれらの混合物から成る群から選択された安定剤
を含有する、ことを特徴とする請求項１から８のいずれ
か一項に記載の投与単位体。 - 【請求項１０】 安定剤がアスコルビルパルミテート、
アスコルビルステアレート、ナトリウムアスコルベート
およびそれらの混合物から成る群から選択される、こと
を特徴とする請求項９に記載の投与単位体。 - 【請求項１１】 請求項１から１０のいずれか一項に記
載の投与単位体を作る方法であって、所望組成の担体を
用意し、最終的に必要とされる量の担体の一部とチボロ
ンおよび随意に安定剤を混合して予備混合物を得、この
予備混合物を篩分けし、それを担体の残部と更に混合
し、そして最後に滑沢剤と混合する工程からなる上記方
法。 - 【請求項１２】 チボロンを含む製薬投与単位体用の担
体としてのデンプン製品の、該チボロンの安定性を増大
する目的のための使用。
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