CZ374299A3 - Farmaceutická léková forma - Google Patents
Farmaceutická léková forma Download PDFInfo
- Publication number
- CZ374299A3 CZ374299A3 CZ19993742A CZ374299A CZ374299A3 CZ 374299 A3 CZ374299 A3 CZ 374299A3 CZ 19993742 A CZ19993742 A CZ 19993742A CZ 374299 A CZ374299 A CZ 374299A CZ 374299 A3 CZ374299 A3 CZ 374299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carrier
- starch
- tibolone
- weight
- form according
- Prior art date
Links
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 12
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 9
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 5
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 claims description 3
- LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N Ascorbyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019276 ascorbyl stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 46
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 11
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 10
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 101000764229 Rattus norvegicus Mitochondrial import receptor subunit TOM40 homolog Proteins 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 0.3 mg Chemical compound 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutická léková forma obsahující tibolon v množství 0,1
-10 %hmotnosti a farmaceutickypřijatelný nosič. Tento
nosič obsahuje ve vodě nerozpustné škrobové produkty.
Škrobu obsaženého v nosiči je více než 10 % hmotnosti,
výhodně 90-100%.
Description
Dosavadní stav techniky
Prostředky zahrnují tibolon, (7a,17a)-17-hydroxy-7-metyl19-nor~17-pregn-5(10)-en-20-in-3-on( označovaný zde jako „Org OD 14) a farmaceuticky přijatelný pevný nosič, to je popsáno v EP 389 035. Na trhu jsou tablety k dispozici po názvem Livial®.
Jiné publikace, ve kterých je zmíněno o přípravě prostředků, které obsahují tibolon, jsou EP 707 848 a US 4,701,450.Tyto nejsou běžné farmaceutické prostředky známé v praxi.
Typicky známý prostředek tibolonu je 100 mg lékové formy, která obsahuje 2,5 mg tibolonu, relativně malé množství (např. přibližně 1% hmotnosti) farmaceuticky přijatelných pomocných látek a nosič, který vytváří základ tablety. Nosič je typicky složen v 10% hmotnosti ze škrobu, například z bramborového škrobu, a v 90% hmotnosti z laktosy, popřípadě s jinými neškrobovými složkami, jako je amylopektin (viz. např. US 4,701,450) nebo zvláštní druhy celulosy, jako je mikrokrystalická celulosa jako Avicel (viz.např. EP 707 848).
··· ··· 9 9 9 · • 9 9999 9·····
9999 99 9 9999
Známé tablety mohou být velmi dobře stabilně skladované, typicky 2 roky v teplotě místnosti. Přiměřená vlhkost vzduchu (např. 50-70% relativní vlhkosti) vytváří lepší stabilitu skladování než relativně suché prostředí (např. 45% relativní vlhkosti a nižší.
Vynález si klade za úkol dále zlepšit stabilitu skladování, zvláště dobu skladování, za relativně suchých podmínek.
Další žádoucí cíle jsou zvýšení stability v neomezené míře a vhodné udržování lékových forem, které mají nižší obsah tibolonu(které jsou více nachýlené k problémům stability než normální lékové formy), delší období.
Podstata vynálezu
Vynález slouží k splnění těchto cílů připravováním lékových forem tibolonu z výše jmenovaných identifikovaných typů, kde nosič obsahuje více než 10% hmotnosti škrobového produktu.
Kupodivu zvyšování množství škrobu, které je použité v nosiči, slouží jako nová metoda k přípravě lékové formy, která obsahuje tibolon se zlepšenou stabilitou. Je nutno uvést, že léková forma obsahující tibolon , je v tomto vynálezu jakákoliv léková forma, ve které je přítomen tibolon jako takový nebo tibolon spolu s nečistotami a/nebo s degradačními produkty jako účinná látka. Žádaná stabilita se týká situace, ve které relativní množství nečistot a/nebo degradačních produktů vytvářených v průběhu skladování, je tak nízké, jak je to možné. Absolutní množství těchto produktů bude ovšem záviset na počátečním množství. Například jednoduchý degradační produkt, ve kterém je přesmyknutá pouze dvojná vazba, může být zařazen v předem určené hladině.
······ · · · · · · · ·· · 0 · · 0 ···· • · ···· ······
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Důležité je, že tato hladina bude během skladování setrvávat dostatečně konstantní, jako je tomu v případě lékových forem, podle vynálezu, také při suchých podmínkách.
Lékové formy, podle vynálezu, ve skutečnosti neposkytují pouze lepší stabilitu, ale kupodivu mimoto poskytují možnost vpravení nižšího množství tibolonu. Obvyklé množství tibolonu ve známých lékových formách je 2,5 mg v tabletách nebo 100 mg v kapslích, tj. 2,5%. Pro poskytování terapie lépe přizpůsobené individuálním potřebám žen, je žádoucí provést snížení množství tibolonu v lékových formách.Avšak, pokud jsou známé prostředky s 10% škrobu přizpůsobeny pouze zahrnutím nižšího množství tibolonu, pak je stabilita lékové formy ve skutečnosti snížena. Například, pokud má léková forma 2,5 mg tibolonu, má dobu skladování např. 2-3 roky při teplotě místnosti. Ta samá forma po snížení množství tibolonu, např. o 0,3 mg, může setrvávat pouze při 4°C po dobu 6-12 měsíců. Tak nízká stabilita je pro běžnou praxi nepřijatelná. To je velká přednost předkládaného vynálezu, že léková forma tibolonu může být poskytována při nízkém obsahu tibolonu, tj . 2% hmotnosti
| nebo méně, | pokud | se | ukazuj e | dostatečná | stabilita.Tato | výhoda |
| je zřejmá, | pokud | je | škrobu | obsaženého | v nosiči nejméně 40% | |
| hmotnosti. | Více | je | dávána | přednost | 50% hmotnosti | obsahu |
| škrobového | produktu, | nejlépe 90-100% | hmotnosti. Po | užití |
nízkého množství tibolonu je zejména dávána přednost vyššímu obsahu polysacharidů. Poměr hmotnosti tibolonu a škrobu v nosiči v procentech hraje úlohu v tomto vynálezu, výhodně je tento poměr nanejvýše 0,02.
Farmaceutické formy, podle vynálezu, budou obvykle mít formu tablet nebo kapslí, ale jsou zahrnuty i jiné pevné nebo suché farmaceutické přípravky. Metody přípravy takových lékových forem jsou dobře známy. Například, ve standardní anglické publikaci Gennaro et al., Remingtonzs Pharmaceutical
Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), metody přípravy tablet, kapslí, pilulek a jejích poměrných složek jsou popsány.
Tři metody přípravy tablet a kapslí zahrnují: vlhkou granulaci, suchou granulaci a metody přímé komprese.
Metody vlhké granulace zahrnují rozvážení složek (aktivních a pomocných, zahrnujících rozpouštědlo), mixování složek, jejich granulaci, protlačení sítem za vlhka, jejich sušení, protlačení sítem za sucha, lubrikaci a stlačení výsledných příměsí do tablet nebo náplní kapslí. Takové postupy mají za následek tablety nebo kapsle alespoň přiměřené homogenity.
Metody přímé komprese zahrnují rozvážení nosného prostředí pro přímou kompresi ( včetně nosičů ) a aktivních složek, mixování těchto složek, lubrikaci a stlačení výsledných příměsí do tablet nebo náplně kapslí.
Pokud jsou připraveny lékové formy pouze s velmi nízkými dávkami aktivní sloučeniny v tabletě ( např. < 1,0 miligram (mg) / 100 mg tablet ) , může se v případě steroidů, jako je tibolon, vyskytnout problém, že ve směsi tablet není sloučenina rozdělena vždy rovnoměrně. Je možné, že některé tablety mají relativně vysoké množství steroidů, (tj.nadměrně silné tablety ), kdežto jiné tablety mají velmi nízké množství steroidů. Se zřetelem k tomu je preferována vyhovující metoda přípravy lékových forem, podle vynálezu, proces mixování za sucha,kde je relativně nízké množství tibolonu, jak je popsáno v EP-A-0 503 521.
Nosiči aktivních složek farmaceutických lékových forem jsou obvykle v jedné nebo dvou formách. Nosič může být nosič
pro přímou kompresi tj.materiál ( obvykle aglomerát ), který nemusí být granulován, ale může být stlačen po mixování, např. s aktivními složkami, a tak tvoří lékovou formu, která má materiál žádoucích tvarů nebo může být tvořen základním granulátem. Tak nosiči, podle vynálezu, budou obvykle ve formě aglomerátu nebo základního granulátu, obsahovat ve vodě nerozpustný škrobový produkt. Užitím techniky vlhké granulace může být tibolon přímo začleněn do aglomerátů nebo granulí, ale většinou se dává přednost mixování tibolonu za sucha s vlhce granulovanými suchými nosiči a/nebo s nosiči pro přímou kompresi.
Vlhká granulace se odlišuje od suché granulace a mixování za sucha tím, že při vlhké granulaci je k výrobě aglomerátu nebo granulí použita voda.
Ve farmaceutickém průmyslu jsou nejvíce užívanými metodami granulace ve vířivé vrstvě a vlhká granulace, ve které je k prášku nebo granulátu přidána tekutina do nádoby vybavené různými typy míchadel k přípravě granulí nebo aglomerátů. Ve vlhké granulaci mohou být uznávány různé pracovní postupy, zahrnující drcení pomocných látek, mixování rozdrcených prášků, přípravu spojovacích roztoků, mixování spojovacích roztoků s práškovou směsí, až se vytvoří vlhká hmota, granulaci této hmoty, hrubé prosévání vlhké hmoty, sušení vlhkých granulí a prosévání suchých granulí. Je zřejmé, že záleží na vybraných pomocných látkách , velikosti vsázky a vybraných zařízeních. Některé z těchto postupů se mohou kombinovat nebo nebudou potřebné nebo budou zahrnovat jen jednotlivé postupy. Hlavní metody přípravy granulí jsou například popsány v Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume I ). Ed. H. A.Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz(1989), Marcel Dekker lne. New York and Basel pp. 131190.
• · • · · · · · ·«···· _ A _ · · · · ··· · · · · • · · · · · · · · ·· · ·
Výhody vlhké granulace zahrnují. zlepšení kohese a stlačitelnosti prášků, správné rozdělení velikosti částic, redukci velkých částic prášku a ve vzduchu se vznášejících nečistot, předcházení oddělování částic.
Produkce v malém měřítku může být dosažena mixováním a zvlhčením hmoty v třecí misce nebo misce z nerezavějící oceli, kdežto pro větší množství může být použito dvoupláštových mísidel, dvoukuželových mísidel, planetových mixerů, rotačních granulátorů, mixerů s vysokým střihem a granulace ve vířivé vrstvě. Hlavní metody mixování jsou popsány v Pharmaceutical Dosage Forms ( Volume 2 ), Ed. H.A. Lieberman, L.Lachman,J.B. Schwartz(1990), Marcel Dekker lne. New York and Basel pp. 171. Suché pomocné látky a popřípadě aktivní složky jsou mixovány ve vhodném mixeru, výhodně v mixeru, ve kterém může být vykonáno obojí, mixování a granulace. Například v mixeru Grál s vysokým střihem, kdy po mixování a granulaci je přidán vodný spojovací roztok. Někteří preferují metodu, kde jsou suspendovány aktivní složky do vodného spojovacího roztoku, tato suspense je přidána k suché směsi pomocných látek a granulována.
Granule, tablety a kapsle, připravované vlhkou granulaci nebo přímou kompresí, sestávají z některých inertních materiálů, které mohou být obecně zjištěny v obvyklých pevných orálních lékových formách. Složky mohou být klasifikovány jako pomocné látky, udělující směsi vhodné vlastnosti přizpůsobené pro zpracování a kompresi,jako ředidla, stabilizační činidla, pojidla, kluzné látky a lubrikanty, a jako pomocné látky, udělující konečné tabletě žádoucí fyzikální vlastnosti, jako dezintegrační látky a barviva. Jestliže je potřeba, tablety mohou být připravovány s tenkým povlakem, například jak popsáno v Pharmaceutical Dosage Forms (Volume 3) . Ed. H.A.
Lieberman, L.Lachman, J.B. Schwartz (1990), Marcel Dekker lne. New York and Basel pp. 93-125.
Ředidla obvykle vytvářejí větší část nosiče. Nosiče pro přímou kompresi jsou popsány ve stejné příručce, Volume 1, second edition, Chapter 4, stránky 195-246. Nosiče pro přímou kompresi mohou být klasifikovány do skupin, které zahrnují polyalkoholy rozpustné ve vodě jako je laktosa (zahrnující laktosu sušenou rozprášením a bezvodou laktosu) a polysacharidy jako skupinu celulos (např. Avicel® PH 101, PH 102 a PH 200, čištěnou dřevnou celulosu) a skupinu ve vodě nerozpustných škrobových produktů, podle vynálezu, (např. Starch 1500, bramborový škrob, kukuřičný škrob, pšeničný škrob, zahrnující modifikované škroby, aglomerované škroby a granulované škroby). Nejvíce je dávána přednost kukuřičnému škrobu.
Jak výše uvedeno, podle vynálezu, škrobové produkty vytváří více než 10% hmotnosti nosiče. Jelikož tento materiál nosiče je znám svoji kapacitou jako desintegrační látka, tj . složky jsou začleněny do tablet a kapslí, aby pomohly rozložení a rozpuštění k uvolnění aktivní složky, používají se jako stavební základ pro lékové formy a s tím dosahují již dříve zmíněných výhod stability. To je docela protilehlé tomu, co je známo.Do směsi mohou být ovšem přidána v potřebné míře i jiná desintegrační činidla pro dosažení žádané desintegrace. Taková činidla jsou typicky, kromě modifikovaných a nemodifikovaných škrobů a celulosy, hlinky, zesítěný polyvinylpyrolidon(PVP), pryskyřice nebo alginy.
Pojidla nebo adhesiva jsou užívána jako látky, které spojují prášky a poskytují kohesi směsi tablet a granulím. Pojidla mohou být přidána suchá, smíšena s rozpouštědly a popřípadě lékem. V tomto případě jsou pojidla aktivována to* ·« • ·· • · · »4» to · to to přidáním vody nebo jiných rozpouštědel. V jiných výrobních pochodech jsou adhesiva rozpuštěna nebo rozptýlena v kapalině a v tomto stavu přidána k mixovaným práškům. Obvyklá pojidla zahrnují želatinu, ve vodě rozpustný modifikovaný škrob, cukry jako je sacharosa, glukosa, melasa a laktosa. Mohou být užity přírodní a syntetické pryskyřice. Tyto zahrnují tragakant, křemičitan hořečnato-hlinitý, arabskou gumu, alginát vápenatoamonný, alginát sodný, karboxymetylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, metylcelulosu, hydroxypropylmetylcelulosu, polyvinylpyrolidon, polyetylenglykol a hlinky jako Veegum. Závisí například na rozpustnosti pojidel v různých kapalinách. Pojidlo může být přidáno ke směsi prášku jako vodný roztok nebo ve vodě rozpustná směs.
Kromě stabilizačního účinku, podle vynálezu, stabilizační činidla mohou být, pokud je to požadováno, přidána k dalšímu snížení rozkladu tibolonu.
například skupina antioxidantů askorbylstearát) a skupina ve vodě rozpustných chelačních činidel (jako je sodná EDTA a askorbát sodný).
Stabilizační činidla jsou (jako je askorbylpalmitát a
Látky pro zlepšení sypnosti jsou popisovány jako kluzné látky. Jako, například, oxid křemičitý, laurylsíran hořečnatý, křemičitan hlinito-hořečnatý, oxid hořečnatý, mastek nebo hlinky. Tyto látky mohou být začleněny do směsi ke snížení tření mezi částicemi a k eliminace problémů spojených s prouděním látky z větších štěrbin do menších při lisování tablet.
Před naplněním kapslí nebo sáčků, nebo před stlačením tablet, jsou většinou přidány lubrikanty jako prevence tření a opotřebení během procesu. Některé z lubrikantů také mají antiadherenční vlastnosti, které mohou být účelné v případě slepení při granulaci tablet v ústí lisu a stěnách lisu. Příkladem skupiny librikantů jsou stearáty kovů (stearát hořečnatý), mastek, kyselina stearová, stearylfumarát sodný, hydrogenovaný rostlinný olej a vosky s vysokým stupněm tání.
Vynález se také zabývá metodou tvorby lékových forem, jak popsáno podle vynálezu. Tato metoda zahrnuje stupně přípravy nosiče žádaného složení(tj. tak jako přímou kompresi nosiče nebo nejprve přípravu základního granulátu), mixování tibolonu a popřípadě stabilizačních činidel s částí popřípadě potřebného množství nosiče (např. 5-25% hmotnosti) k získání směsi, prosévání této směsi (např. 100-1000 μιπ, výhodně 250μιη) , další mixování zbývajících částí nosiče a konečné přimíchání lubrikantu. Postup, podle vynálezu kromě toho, že je vysoce výhodnou metodou přípravy nových lékových forem zde dříve popsaných, má další výhodu v případě, že byly přidány další stabilizátory odvozené od mastných kyselin, jako je askorbylpalmitát. Zatím co je těžké získat tyto složky metodou vlhké granulace, procesem, jak zmíněno dříve, tj. pouze jejich přimícháním k části nosiče, je vytvářen účinný proces, který vede k dobrému produktu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Aktivní složka byla zpracována na homogenní granulát, obsahující ( na jednu dávku ):
tibolon (Org OD14) 0,3 mg hydroxypropylcelulosu
1,95 mg • · • ·
32,5 mg
0,325 mg mg ·· · · 9 9 · 9 » 9 9 ··· 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 > · 9 9 9 ·
9999 99 9 9999
99 99 ·«· 99 99 kukuřičný škrob stearát hořečnatý laktosa do
Mixer s vysokým střihem Grál 10 byl naplněn 200 M laktosou a kukuřičným škrobem na 1 kg vsázky. Za 1 minutu po mixování byla přidána v přiměřeném množství disperse tibolonu ve vodném granulovaném roztoku hydroxypropylcelulosy. K vymytí kádinky bylo použito 25 ml vody a následně přidáno ke směsi. Směs byla granulována 2,5 minuty v mixeru Grál 10. Získaná vlhká hmota byla sušena 4 hodiny ve vakuové skříňce Marius pod sníženým tlakem při 40 stupních Celsia. Po sušení a prosévání skrz síto 710 mikrometrů s přístrojem Erveka, byl granulát smíchán se stearátem hořečnatým. Granulát byl stlačen do tablet o hmotnosti 65 mg.
Příklad 2
Byl zhotoven granulát se směsí z příkladu 1. Přimíchaný granulát (130 mg) byl stlačen do kapslí.
Příklad 3
Tablety (5 mm) byly připraveny z následujících složek:
tibolon
0,3 mg základní granulát 64,175 mg askorbylpalmitát 0,2 mg stearát hořečnatý 0,325 mg
Složky základního granulátu (nosiče) bramborový škrob 10% • ·
laktosa 90%
Základní granulát byl připraven v granulátoru s vířivou vrstvou, za použití škrobového slizu jako nosné kapaliny.
Předem bylo mixováno přibližně 10% základního granulátu, tíbolonu a askorbylpaplmitátu. Po prosetí této směsi skrz síto 250 pm byl přidán zbytek základního granulátu a dále mixován. Nakonec byl přimíchán stearát hořečnatý a výsledná směs byla tabletována do tablet o průměru 5 mm.
Příklad 4
Kapsle byly naplněny 130 mg přimíchaného konečného granulátu zhotoveného v příklad 3.
Příklad 5
Tablety z příkladu 3 byly uloženy po dobu 3 měsíců při 40 stupních Celsia. Obsah tíbolonu a produktu rozkladu Org OM38 (v %) po skladování jsou udány v tabulce:
| Tibolon | Org 0M38 | |
| 40 stupňů/25%rel.vlhkosti | 80 | 13 |
| 40 stupňů/75%rel.vlhkosti | 96 | 3 |
Jak zřejmé, tablety (55 mg) obsahující 10% škrobu a 0,3 mg Org OD14, jsou nejvíce nestabilní v suchých skladovacích podmínkách.
Příklad 6
Kapsle(č. 5) byly naplněny 50 mg přimíchaného granulátu (uděláno obdobně jako v příkladu 1) v přístroji Bosch na ··#♦ plnění kapslí (prostředek 1) . Stabilita těchto kapslí byla srovnána s tabletami, které byly zhotoveny z prostředku popsaném v příkladu 3 ( prostředek 2).Obsah produktů rozkladu Org OM38 a Org OM08 (v %) je zobrazen v tabulce. Oba produkty byly skladovány .2 měsíce při 30 stupních Celsia/ 45% relativní vlhkosti.
| Prostředek 1 | Prostředek 2 |
| Tibolon(Org OD14) 0,3 mg | Viz příklad 3 |
| Základní granulát 49,70 mg | Viz příklad 3 |
| Složky základního granulát | |
| Laktosa | 58,7 % |
| Kukuřičný škrob | 40,2 % |
| Stearát hořečnatý | 1,0 % |
| Askorbylstearát | 0,1 % |
| Prostředek 1 | Prostředek 2 | |
| Org OM38 | 2,52 | 3,81 |
| Org OMO8 | 0,15 | 0,97 |
Údaje ukazují, že začlenění 40% škrobu(prostředek 1) zlepšuje stabilitu v porovnání se vzorky, které obsahují pouze 10% škrobu (prostředek 2).
Příklad 7
Základní granuláty (nosiče) pro kapsle byly zhotoveny s různou koncentrací kukuřičného škrobu. Základní granulát byl • · · · ♦ ·· «·*« • · přimíchán k pomocným látkám a Org OD14 jak popsáno v příkladu 3.Kapsle byly naplněny přimíchaným granulátem s prostředkem do 65 mg:
| Prostředek I | Prostředek II | Prostředek III | |
| Tibolon(OrgOD14) | 0,3 mg | 0,3 mg | 0,3 mg |
| Askorbylpalmitát | 0,2 mg | 0,2 mg | 0,2 mg |
| Stearát hořečnatý | 0,325 mg | 0,325 mg | 0,325 mg |
| Základní granulát do | 65 mg | 65 mg | 65 mg |
Složky základního granulátu (nosiče)
| Hydroxypropylcelulosa | — | 3% | 3% | ||
| Bramborový škrob | 10% | 50% | 97% | ||
| Laktosa | 90% | 47% | 0% | ||
| Kapsle byly skladovány po dobu a za suchých podmínek (25% produktů rozkladu po skladování | 3 měsíců při relativní Org OM38 a | 40 stupních Celsia vlhkosti). Obsahy Org OMO8 (v %) jsou |
zaznamenány v tabulce.
| Prostředek I | Prostředek II | Prostředek III | |
| Org OM38 | 6,14 | 5,13 | 3,17 |
| Org OM08 | 1,22 | 0,24 | 0,16 |
Můžeme usoudit, že stabilita Org 0D14 je významně zlepšena při zvyšování koncentrace škrobu. V dílčím relativně nízkém
množství produktu rozkladu v prostředku III bylo zjištěno přibližně 97 % škrobu.
Příklad 8
Tablety byly zhotoveny podle postupu, jak popsáno v příkladu 3.Složky tablet:
Prostředek A
Prostředek B
| Tibolon (Org OD14) | 0, 3 mg | 0,3 mg |
| Askorbylpalmitát | 0,1 mg | 0,1 mg |
| Stearát hořečnatý | 0,325 mg | 0,325 mg |
| Základní granulát do | 65 mg | 65 mg |
| Složky základního granulátu(nosiče): | ||
| Hydroxypropylcelulosa | 3% | 3% |
| Kukuřičný škrob | 50% | 97% |
| Laktosa | 47% |
Tablety byly skladovány po dobu 3 měsíců při 40 stupních Celsia a 25% relativní vlhkosti. Obsahy tibolonu a produktů rozpadu Org OM38 Org OMO8 (v%) po skladování jsou zobrazeny v tabulce.
| Prostředek A | Prostředek B | |
| Org OM38 | 3,75 | 1, 85 |
| Org OMO8 | 1,52 | 0,39 |
9
Φ φ φφ φ ·· φ* φ · φ φ · φφ φ φ φ φ φφφφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ
Po skladování jsou obsahy produktů rozpadu v prostředku s přibližně 97 % škrobu významně nižší než bylo pozorováno v tabletách s 50% kukuřičného škrobu.
Příklad 9
Kapsle ( č. 4) byly zhotoveny z následujících složek(mg):
Tibolon(Org OD14) 0,625
Askorbylpalmitát 0,1
Stearát hořečnatý 0,06
Základní granulát do 60,0
Složky základního granulátu(nosiče) v mg:
Hydroxypropylcelulosa 1,776
Kukuřičný škrob 57,41
Základní granulát byl zhotoven ve WSG granulátoru s vířivou vrstvou běžným postupem granulace.
Směs byla připravena 10ti minutovým mixováním v Rhonradu: 54,lgramu Org 0D14, 8,375gramu askorbylpalmitátu a 365 gramů základního granulátu. Po prosetí byla směs mixována se zbytkem základního granulátu a následně smíchána se stearátem hořečnatým po dobu 5ti minut za použití Rhonrada. Aktivní granulát (přibližně 5kg) byl naplněn do kapslí č. 4 za použití stroje Bosch.
Příklad 10
Tablety byly zhotoveny z následujících složek(mg):
Tibolon ( Org OD 14)
O, 625
9 9 *· • « · · · • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99
Askorbylpalmitát 0,1
Stearát hořečnatý 0,06
Základní granulát do 60
Složky základního granulátu(nosiče) v mg:
Pojidlo kukuřičného škrobu 3,6
Kukuřičný škrob 56,4
Základní granulát byl zhotoven ve WSG granulátoru s vířivou vrstvou se slizem kukuřičného škrobu jako pojidlem.
Aktivní granulát byl zhotoven jak popsáno v příkladu 9. Granulát byl stlačen v přístroji Korsch PH106 do tablet o průměru 5 mm.
Příklad 11
Analogicky příkladu 1 a 2, podle vynálezu, byl zhotoven základní granulát a porovnán . se základním granulátem, který není dle vynálezu. Lékové formy, (kapsle a tablety), byly skladovány při 40°C a 25% relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců a byl zjištěn zbývající obsah tibolonu.
| složky | A | mg | B mg | C mg |
| tibolon | 1, | 0 | 0, 5 | 1,0 |
| laktosa | 28, | 4 | 28,7 | 88,4 |
| Kukuřičný škrob | 20, | 0 | 20,2 | 10,0 |
| Stearát hořečnatý | o, | 5 | 0,5 | 0,5 |
Φ Φ · Φ · Φ
Φ ·
Φ · φ
·· φφ • Φ φφφ φφφ φ φ φ * φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ
| askorbylstearát | 0,1 | 0,05 | ,—I O |
| %škrobu v nosiči | 9, 8% | 41, 6% | 41,3% |
| % zbytku tibolonu | 94,6 | 91,7 | 88,8 |
Zastupuje:
9 · · • · · 4
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4
4'4 ·4 ?0W?4 4 999 9
Claims (12)
- - 18 PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická léková forma, obsahující tibolon v množství 0,1-10% hmotnosti a farmaceuticky přijatelný nosič. Tento nosič obsahuje ve vodě nerozpustné škrobové produkty, vyznačující se tím, že škrobu obsaženého v nosiči je více než 10% hmotnosti.
- 2. Léková forma, podle nároku 1, vyznačující se tím, že škrobu obsaženého v nosiči je alespoň 40% hmotnosti.
- 3. Léková forma, podle nároku 2, vyznačující se tím, že škrobu obsaženého v nosiči je alespoň 50% hmotnosti.
- 4. Léková forma, podle nároku 3, vyznačující se tím, že škrobu obsaženého v nosiči je 90-100% hmotnosti.
- 5. Léková forma, podle některého z předchozích nároků, v yznačující se tím, že je vybraná ze skupiny, která se skládá ze Starch 1500, bramborového škrobu, kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu a jejich směsí. Skupina zahrnuje modifikované škroby, aglomerované škroby a granulované škroby.
- 6. Léková forma, podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tibolon je přítomen v množství 20% hmotnosti nebo méně.
- 7. Léková forma, podle nároku 6, vyznačující se tím, že poměr hmotnosti tibolonu v procentech a hmotnosti škrobového produktu v nosiči v procentech je nejvýše 0,02.•4 44444 4 • 4 • · 44 4 4 • 4 4 ♦ • 4 4 44» 4444 44 • 4 4 44 4 4 44 4 4 4 44 4 4 444 44
- 8. Léková forma, podle nároku 7, vyznačující se tím, že zmíněný poměr je nejvýše 0,01.
- 9. Léková forma, podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje do 5% hmotnosti stabilizátoru, vybraného ze skupiny, která sestává z antioxidantů, chelačních činidel a jejich směsí.
- 10. Léková forma, podle nároku 9, vyznačující se tím, že stabilizátor je vybraný ze skupiny, která sestává z askorbylpalmitátu, askorbylstearátu, askorbátu sodného a jejich směsí.
- 11. Způsob zhotovování lékových forem, podle některého z předchozích nároků, vyznačují se tím, že způsob zahrnuje stupně přípravy nosiče z požadovaných prostředků, mixování tíbolonu a popřípadě stabilizačních prostředků s částí popřípadě potřebného množství nosiče k získání směsi, prosévání směsi, další mixování se zbývající částí nosiče a nakonec přimíchání lubrikantu.
- 12. Použití škrobového produktu jako nosiče pro farmaceutické lékové formy obsahující tibolon, za účelem zvýšení stability tíbolonu.Zastupuje:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993742A CZ374299A3 (cs) | 1998-04-20 | 1998-04-20 | Farmaceutická léková forma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993742A CZ374299A3 (cs) | 1998-04-20 | 1998-04-20 | Farmaceutická léková forma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ374299A3 true CZ374299A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5467180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993742A CZ374299A3 (cs) | 1998-04-20 | 1998-04-20 | Farmaceutická léková forma |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ374299A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-20 CZ CZ19993742A patent/CZ374299A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU700645B2 (en) | Process of making dosage units by wet granulation | |
| US6399594B2 (en) | Stabilized tibolone compositions | |
| EP1121375B1 (en) | High purity compound (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one | |
| CZ374299A3 (cs) | Farmaceutická léková forma | |
| HK1023508B (en) | Stabilized tibolone compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |