CZ374299A3 - Farmaceutická léková forma - Google Patents

Abstract

Farmaceutická léková forma obsahující tibolon v množství 0,1 -10 %hmotnosti a farmaceutickypřijatelný nosič. Tento nosič obsahuje ve vodě nerozpustné škrobové produkty. Škrobu obsaženého v nosiči je více než 10 % hmotnosti, výhodně 90-100%.

Description

Dosavadní stav techniky

Prostředky zahrnují tibolon, (7a,17a)-17-hydroxy-7-metyl19-nor~17-pregn-5(10)-en-20-in-3-on( označovaný zde jako „Org OD 14) a farmaceuticky přijatelný pevný nosič, to je popsáno v EP 389 035. Na trhu jsou tablety k dispozici po názvem Livial®.

Jiné publikace, ve kterých je zmíněno o přípravě prostředků, které obsahují tibolon, jsou EP 707 848 a US 4,701,450.Tyto nejsou běžné farmaceutické prostředky známé v praxi.

Typicky známý prostředek tibolonu je 100 mg lékové formy, která obsahuje 2,5 mg tibolonu, relativně malé množství (např. přibližně 1% hmotnosti) farmaceuticky přijatelných pomocných látek a nosič, který vytváří základ tablety. Nosič je typicky složen v 10% hmotnosti ze škrobu, například z bramborového škrobu, a v 90% hmotnosti z laktosy, popřípadě s jinými neškrobovými složkami, jako je amylopektin (viz. např. US 4,701,450) nebo zvláštní druhy celulosy, jako je mikrokrystalická celulosa jako Avicel (viz.např. EP 707 848).

··· ··· 9 9 9 · • 9 9999 9·····

9999 99 9 9999

Známé tablety mohou být velmi dobře stabilně skladované, typicky 2 roky v teplotě místnosti. Přiměřená vlhkost vzduchu (např. 50-70% relativní vlhkosti) vytváří lepší stabilitu skladování než relativně suché prostředí (např. 45% relativní vlhkosti a nižší.

Vynález si klade za úkol dále zlepšit stabilitu skladování, zvláště dobu skladování, za relativně suchých podmínek.

Další žádoucí cíle jsou zvýšení stability v neomezené míře a vhodné udržování lékových forem, které mají nižší obsah tibolonu(které jsou více nachýlené k problémům stability než normální lékové formy), delší období.

Podstata vynálezu

Vynález slouží k splnění těchto cílů připravováním lékových forem tibolonu z výše jmenovaných identifikovaných typů, kde nosič obsahuje více než 10% hmotnosti škrobového produktu.

Kupodivu zvyšování množství škrobu, které je použité v nosiči, slouží jako nová metoda k přípravě lékové formy, která obsahuje tibolon se zlepšenou stabilitou. Je nutno uvést, že léková forma obsahující tibolon , je v tomto vynálezu jakákoliv léková forma, ve které je přítomen tibolon jako takový nebo tibolon spolu s nečistotami a/nebo s degradačními produkty jako účinná látka. Žádaná stabilita se týká situace, ve které relativní množství nečistot a/nebo degradačních produktů vytvářených v průběhu skladování, je tak nízké, jak je to možné. Absolutní množství těchto produktů bude ovšem záviset na počátečním množství. Například jednoduchý degradační produkt, ve kterém je přesmyknutá pouze dvojná vazba, může být zařazen v předem určené hladině.

······ · · · · · · · ·· · 0 · · 0 ···· • · ···· ······

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Důležité je, že tato hladina bude během skladování setrvávat dostatečně konstantní, jako je tomu v případě lékových forem, podle vynálezu, také při suchých podmínkách.

Lékové formy, podle vynálezu, ve skutečnosti neposkytují pouze lepší stabilitu, ale kupodivu mimoto poskytují možnost vpravení nižšího množství tibolonu. Obvyklé množství tibolonu ve známých lékových formách je 2,5 mg v tabletách nebo 100 mg v kapslích, tj. 2,5%. Pro poskytování terapie lépe přizpůsobené individuálním potřebám žen, je žádoucí provést snížení množství tibolonu v lékových formách.Avšak, pokud jsou známé prostředky s 10% škrobu přizpůsobeny pouze zahrnutím nižšího množství tibolonu, pak je stabilita lékové formy ve skutečnosti snížena. Například, pokud má léková forma 2,5 mg tibolonu, má dobu skladování např. 2-3 roky při teplotě místnosti. Ta samá forma po snížení množství tibolonu, např. o 0,3 mg, může setrvávat pouze při 4°C po dobu 6-12 měsíců. Tak nízká stabilita je pro běžnou praxi nepřijatelná. To je velká přednost předkládaného vynálezu, že léková forma tibolonu může být poskytována při nízkém obsahu tibolonu, tj . 2% hmotnosti

nebo méně,	pokud	se	ukazuj e	dostatečná	stabilita.Tato	výhoda
je zřejmá,	pokud	je	škrobu	obsaženého	v nosiči nejméně 40%
hmotnosti.	Více	je	dávána	přednost	50% hmotnosti	obsahu
škrobového	produktu,	nejlépe 90-100%	hmotnosti. Po	užití

nízkého množství tibolonu je zejména dávána přednost vyššímu obsahu polysacharidů. Poměr hmotnosti tibolonu a škrobu v nosiči v procentech hraje úlohu v tomto vynálezu, výhodně je tento poměr nanejvýše 0,02.

Farmaceutické formy, podle vynálezu, budou obvykle mít formu tablet nebo kapslí, ale jsou zahrnuty i jiné pevné nebo suché farmaceutické přípravky. Metody přípravy takových lékových forem jsou dobře známy. Například, ve standardní anglické publikaci Gennaro et al., Remington^zs Pharmaceutical

Sciences, (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), metody přípravy tablet, kapslí, pilulek a jejích poměrných složek jsou popsány.

Tři metody přípravy tablet a kapslí zahrnují: vlhkou granulaci, suchou granulaci a metody přímé komprese.

Metody vlhké granulace zahrnují rozvážení složek (aktivních a pomocných, zahrnujících rozpouštědlo), mixování složek, jejich granulaci, protlačení sítem za vlhka, jejich sušení, protlačení sítem za sucha, lubrikaci a stlačení výsledných příměsí do tablet nebo náplní kapslí. Takové postupy mají za následek tablety nebo kapsle alespoň přiměřené homogenity.

Metody přímé komprese zahrnují rozvážení nosného prostředí pro přímou kompresi ( včetně nosičů ) a aktivních složek, mixování těchto složek, lubrikaci a stlačení výsledných příměsí do tablet nebo náplně kapslí.

Pokud jsou připraveny lékové formy pouze s velmi nízkými dávkami aktivní sloučeniny v tabletě ( např. < 1,0 miligram (mg) / 100 mg tablet ) , může se v případě steroidů, jako je tibolon, vyskytnout problém, že ve směsi tablet není sloučenina rozdělena vždy rovnoměrně. Je možné, že některé tablety mají relativně vysoké množství steroidů, (tj.nadměrně silné tablety ), kdežto jiné tablety mají velmi nízké množství steroidů. Se zřetelem k tomu je preferována vyhovující metoda přípravy lékových forem, podle vynálezu, proces mixování za sucha,kde je relativně nízké množství tibolonu, jak je popsáno v EP-A-0 503 521.

Nosiči aktivních složek farmaceutických lékových forem jsou obvykle v jedné nebo dvou formách. Nosič může být nosič

pro přímou kompresi tj.materiál ( obvykle aglomerát ), který nemusí být granulován, ale může být stlačen po mixování, např. s aktivními složkami, a tak tvoří lékovou formu, která má materiál žádoucích tvarů nebo může být tvořen základním granulátem. Tak nosiči, podle vynálezu, budou obvykle ve formě aglomerátu nebo základního granulátu, obsahovat ve vodě nerozpustný škrobový produkt. Užitím techniky vlhké granulace může být tibolon přímo začleněn do aglomerátů nebo granulí, ale většinou se dává přednost mixování tibolonu za sucha s vlhce granulovanými suchými nosiči a/nebo s nosiči pro přímou kompresi.

Vlhká granulace se odlišuje od suché granulace a mixování za sucha tím, že při vlhké granulaci je k výrobě aglomerátu nebo granulí použita voda.

Ve farmaceutickém průmyslu jsou nejvíce užívanými metodami granulace ve vířivé vrstvě a vlhká granulace, ve které je k prášku nebo granulátu přidána tekutina do nádoby vybavené různými typy míchadel k přípravě granulí nebo aglomerátů. Ve vlhké granulaci mohou být uznávány různé pracovní postupy, zahrnující drcení pomocných látek, mixování rozdrcených prášků, přípravu spojovacích roztoků, mixování spojovacích roztoků s práškovou směsí, až se vytvoří vlhká hmota, granulaci této hmoty, hrubé prosévání vlhké hmoty, sušení vlhkých granulí a prosévání suchých granulí. Je zřejmé, že záleží na vybraných pomocných látkách , velikosti vsázky a vybraných zařízeních. Některé z těchto postupů se mohou kombinovat nebo nebudou potřebné nebo budou zahrnovat jen jednotlivé postupy. Hlavní metody přípravy granulí jsou například popsány v Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Volume I ). Ed. H. A.Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz(1989), Marcel Dekker lne. New York and Basel pp. 131190.

• · • · · · · · ·«···· _ A _ · · · · ··· · · · · • · · · · · · · · ·· · ·

Výhody vlhké granulace zahrnují. zlepšení kohese a stlačitelnosti prášků, správné rozdělení velikosti částic, redukci velkých částic prášku a ve vzduchu se vznášejících nečistot, předcházení oddělování částic.

Produkce v malém měřítku může být dosažena mixováním a zvlhčením hmoty v třecí misce nebo misce z nerezavějící oceli, kdežto pro větší množství může být použito dvoupláštových mísidel, dvoukuželových mísidel, planetových mixerů, rotačních granulátorů, mixerů s vysokým střihem a granulace ve vířivé vrstvě. Hlavní metody mixování jsou popsány v Pharmaceutical Dosage Forms ( Volume 2 ), Ed. H.A. Lieberman, L.Lachman,J.B. Schwartz(1990), Marcel Dekker lne. New York and Basel pp. 171. Suché pomocné látky a popřípadě aktivní složky jsou mixovány ve vhodném mixeru, výhodně v mixeru, ve kterém může být vykonáno obojí, mixování a granulace. Například v mixeru Grál s vysokým střihem, kdy po mixování a granulaci je přidán vodný spojovací roztok. Někteří preferují metodu, kde jsou suspendovány aktivní složky do vodného spojovacího roztoku, tato suspense je přidána k suché směsi pomocných látek a granulována.

Granule, tablety a kapsle, připravované vlhkou granulaci nebo přímou kompresí, sestávají z některých inertních materiálů, které mohou být obecně zjištěny v obvyklých pevných orálních lékových formách. Složky mohou být klasifikovány jako pomocné látky, udělující směsi vhodné vlastnosti přizpůsobené pro zpracování a kompresi,jako ředidla, stabilizační činidla, pojidla, kluzné látky a lubrikanty, a jako pomocné látky, udělující konečné tabletě žádoucí fyzikální vlastnosti, jako dezintegrační látky a barviva. Jestliže je potřeba, tablety mohou být připravovány s tenkým povlakem, například jak popsáno v Pharmaceutical Dosage Forms (Volume 3) . Ed. H.A.

Lieberman, L.Lachman, J.B. Schwartz (1990), Marcel Dekker lne. New York and Basel pp. 93-125.

Ředidla obvykle vytvářejí větší část nosiče. Nosiče pro přímou kompresi jsou popsány ve stejné příručce, Volume 1, second edition, Chapter 4, stránky 195-246. Nosiče pro přímou kompresi mohou být klasifikovány do skupin, které zahrnují polyalkoholy rozpustné ve vodě jako je laktosa (zahrnující laktosu sušenou rozprášením a bezvodou laktosu) a polysacharidy jako skupinu celulos (např. Avicel® PH 101, PH 102 a PH 200, čištěnou dřevnou celulosu) a skupinu ve vodě nerozpustných škrobových produktů, podle vynálezu, (např. Starch 1500, bramborový škrob, kukuřičný škrob, pšeničný škrob, zahrnující modifikované škroby, aglomerované škroby a granulované škroby). Nejvíce je dávána přednost kukuřičnému škrobu.

Jak výše uvedeno, podle vynálezu, škrobové produkty vytváří více než 10% hmotnosti nosiče. Jelikož tento materiál nosiče je znám svoji kapacitou jako desintegrační látka, tj . složky jsou začleněny do tablet a kapslí, aby pomohly rozložení a rozpuštění k uvolnění aktivní složky, používají se jako stavební základ pro lékové formy a s tím dosahují již dříve zmíněných výhod stability. To je docela protilehlé tomu, co je známo.Do směsi mohou být ovšem přidána v potřebné míře i jiná desintegrační činidla pro dosažení žádané desintegrace. Taková činidla jsou typicky, kromě modifikovaných a nemodifikovaných škrobů a celulosy, hlinky, zesítěný polyvinylpyrolidon(PVP), pryskyřice nebo alginy.

Pojidla nebo adhesiva jsou užívána jako látky, které spojují prášky a poskytují kohesi směsi tablet a granulím. Pojidla mohou být přidána suchá, smíšena s rozpouštědly a popřípadě lékem. V tomto případě jsou pojidla aktivována to* ·« • ·· • · · »4» to · to to přidáním vody nebo jiných rozpouštědel. V jiných výrobních pochodech jsou adhesiva rozpuštěna nebo rozptýlena v kapalině a v tomto stavu přidána k mixovaným práškům. Obvyklá pojidla zahrnují želatinu, ve vodě rozpustný modifikovaný škrob, cukry jako je sacharosa, glukosa, melasa a laktosa. Mohou být užity přírodní a syntetické pryskyřice. Tyto zahrnují tragakant, křemičitan hořečnato-hlinitý, arabskou gumu, alginát vápenatoamonný, alginát sodný, karboxymetylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, metylcelulosu, hydroxypropylmetylcelulosu, polyvinylpyrolidon, polyetylenglykol a hlinky jako Veegum. Závisí například na rozpustnosti pojidel v různých kapalinách. Pojidlo může být přidáno ke směsi prášku jako vodný roztok nebo ve vodě rozpustná směs.

Kromě stabilizačního účinku, podle vynálezu, stabilizační činidla mohou být, pokud je to požadováno, přidána k dalšímu snížení rozkladu tibolonu.

například skupina antioxidantů askorbylstearát) a skupina ve vodě rozpustných chelačních činidel (jako je sodná EDTA a askorbát sodný).

Stabilizační činidla jsou (jako je askorbylpalmitát a

Látky pro zlepšení sypnosti jsou popisovány jako kluzné látky. Jako, například, oxid křemičitý, laurylsíran hořečnatý, křemičitan hlinito-hořečnatý, oxid hořečnatý, mastek nebo hlinky. Tyto látky mohou být začleněny do směsi ke snížení tření mezi částicemi a k eliminace problémů spojených s prouděním látky z větších štěrbin do menších při lisování tablet.

Před naplněním kapslí nebo sáčků, nebo před stlačením tablet, jsou většinou přidány lubrikanty jako prevence tření a opotřebení během procesu. Některé z lubrikantů také mají antiadherenční vlastnosti, které mohou být účelné v případě slepení při granulaci tablet v ústí lisu a stěnách lisu. Příkladem skupiny librikantů jsou stearáty kovů (stearát hořečnatý), mastek, kyselina stearová, stearylfumarát sodný, hydrogenovaný rostlinný olej a vosky s vysokým stupněm tání.

Vynález se také zabývá metodou tvorby lékových forem, jak popsáno podle vynálezu. Tato metoda zahrnuje stupně přípravy nosiče žádaného složení(tj. tak jako přímou kompresi nosiče nebo nejprve přípravu základního granulátu), mixování tibolonu a popřípadě stabilizačních činidel s částí popřípadě potřebného množství nosiče (např. 5-25% hmotnosti) k získání směsi, prosévání této směsi (např. 100-1000 μιπ, výhodně 250μιη) , další mixování zbývajících částí nosiče a konečné přimíchání lubrikantu. Postup, podle vynálezu kromě toho, že je vysoce výhodnou metodou přípravy nových lékových forem zde dříve popsaných, má další výhodu v případě, že byly přidány další stabilizátory odvozené od mastných kyselin, jako je askorbylpalmitát. Zatím co je těžké získat tyto složky metodou vlhké granulace, procesem, jak zmíněno dříve, tj. pouze jejich přimícháním k části nosiče, je vytvářen účinný proces, který vede k dobrému produktu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Aktivní složka byla zpracována na homogenní granulát, obsahující ( na jednu dávku ):

tibolon (Org OD14) 0,3 mg hydroxypropylcelulosu

1,95 mg • · • ·

32,5 mg

0,325 mg mg ·· · · 9 9 · 9 » 9 9 ··· 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 > · 9 9 9 ·

9999 99 9 9999

99 99 ·«· 99 99 kukuřičný škrob stearát hořečnatý laktosa do

Mixer s vysokým střihem Grál 10 byl naplněn 200 M laktosou a kukuřičným škrobem na 1 kg vsázky. Za 1 minutu po mixování byla přidána v přiměřeném množství disperse tibolonu ve vodném granulovaném roztoku hydroxypropylcelulosy. K vymytí kádinky bylo použito 25 ml vody a následně přidáno ke směsi. Směs byla granulována 2,5 minuty v mixeru Grál 10. Získaná vlhká hmota byla sušena 4 hodiny ve vakuové skříňce Marius pod sníženým tlakem při 40 stupních Celsia. Po sušení a prosévání skrz síto 710 mikrometrů s přístrojem Erveka, byl granulát smíchán se stearátem hořečnatým. Granulát byl stlačen do tablet o hmotnosti 65 mg.

Příklad 2

Byl zhotoven granulát se směsí z příkladu 1. Přimíchaný granulát (130 mg) byl stlačen do kapslí.

Příklad 3

Tablety (5 mm) byly připraveny z následujících složek:

tibolon

0,3 mg základní granulát 64,175 mg askorbylpalmitát 0,2 mg stearát hořečnatý 0,325 mg

Složky základního granulátu (nosiče) bramborový škrob 10% • ·

laktosa 90%

Základní granulát byl připraven v granulátoru s vířivou vrstvou, za použití škrobového slizu jako nosné kapaliny.

Předem bylo mixováno přibližně 10% základního granulátu, tíbolonu a askorbylpaplmitátu. Po prosetí této směsi skrz síto 250 pm byl přidán zbytek základního granulátu a dále mixován. Nakonec byl přimíchán stearát hořečnatý a výsledná směs byla tabletována do tablet o průměru 5 mm.

Příklad 4

Kapsle byly naplněny 130 mg přimíchaného konečného granulátu zhotoveného v příklad 3.

Příklad 5

Tablety z příkladu 3 byly uloženy po dobu 3 měsíců při 40 stupních Celsia. Obsah tíbolonu a produktu rozkladu Org OM38 (v %) po skladování jsou udány v tabulce:

	Tibolon	Org 0M38
40 stupňů/25%rel.vlhkosti	80	13
40 stupňů/75%rel.vlhkosti	96	3

Jak zřejmé, tablety (55 mg) obsahující 10% škrobu a 0,3 mg Org OD14, jsou nejvíce nestabilní v suchých skladovacích podmínkách.

Příklad 6

Kapsle(č. 5) byly naplněny 50 mg přimíchaného granulátu (uděláno obdobně jako v příkladu 1) v přístroji Bosch na ··#♦ plnění kapslí (prostředek 1) . Stabilita těchto kapslí byla srovnána s tabletami, které byly zhotoveny z prostředku popsaném v příkladu 3 ( prostředek 2).Obsah produktů rozkladu Org OM38 a Org OM08 (v %) je zobrazen v tabulce. Oba produkty byly skladovány .2 měsíce při 30 stupních Celsia/ 45% relativní vlhkosti.

Prostředek 1	Prostředek 2
Tibolon(Org OD14) 0,3 mg	Viz příklad 3
Základní granulát 49,70 mg	Viz příklad 3

Složky základního granulát
Laktosa	58,7 %
Kukuřičný škrob	40,2 %
Stearát hořečnatý	1,0 %
Askorbylstearát	0,1 %

	Prostředek 1	Prostředek 2
Org OM38	2,52	3,81
Org OMO8	0,15	0,97

Údaje ukazují, že začlenění 40% škrobu(prostředek 1) zlepšuje stabilitu v porovnání se vzorky, které obsahují pouze 10% škrobu (prostředek 2).

Příklad 7

Základní granuláty (nosiče) pro kapsle byly zhotoveny s různou koncentrací kukuřičného škrobu. Základní granulát byl • · · · ♦ ·· «·*« • · přimíchán k pomocným látkám a Org OD14 jak popsáno v příkladu 3.Kapsle byly naplněny přimíchaným granulátem s prostředkem do 65 mg:

	Prostředek I	Prostředek II	Prostředek III
Tibolon(OrgOD14)	0,3 mg	0,3 mg	0,3 mg
Askorbylpalmitát	0,2 mg	0,2 mg	0,2 mg
Stearát hořečnatý	0,325 mg	0,325 mg	0,325 mg
Základní granulát do	65 mg	65 mg	65 mg

Složky základního granulátu (nosiče)

Hydroxypropylcelulosa	—	3%		3%
Bramborový škrob	10%	50%		97%
Laktosa	90%	47%		0%
Kapsle byly skladovány po dobu a za suchých podmínek (25% produktů rozkladu po skladování	3 měsíců při relativní Org OM38 a	40 stupních Celsia vlhkosti). Obsahy Org OMO8 (v %) jsou

zaznamenány v tabulce.

	Prostředek I	Prostředek II	Prostředek III
Org OM38	6,14	5,13	3,17
Org OM08	1,22	0,24	0,16

Můžeme usoudit, že stabilita Org 0D14 je významně zlepšena při zvyšování koncentrace škrobu. V dílčím relativně nízkém

množství produktu rozkladu v prostředku III bylo zjištěno přibližně 97 % škrobu.

Příklad 8

Tablety byly zhotoveny podle postupu, jak popsáno v příkladu 3.Složky tablet:

Prostředek A

Prostředek B

Tibolon (Org OD14)	0, 3 mg	0,3 mg
Askorbylpalmitát	0,1 mg	0,1 mg
Stearát hořečnatý	0,325 mg	0,325 mg
Základní granulát do	65 mg	65 mg
Složky základního granulátu(nosiče):
Hydroxypropylcelulosa	3%	3%
Kukuřičný škrob	50%	97%
Laktosa	47%

Tablety byly skladovány po dobu 3 měsíců při 40 stupních Celsia a 25% relativní vlhkosti. Obsahy tibolonu a produktů rozpadu Org OM38 Org OMO8 (v%) po skladování jsou zobrazeny v tabulce.

	Prostředek A	Prostředek B
Org OM38	3,75	1, 85
Org OMO8	1,52	0,39

9

Φ φ φφ φ ·· φ* φ · φ φ · φφ φ φ φ φ φφφφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ

Po skladování jsou obsahy produktů rozpadu v prostředku s přibližně 97 % škrobu významně nižší než bylo pozorováno v tabletách s 50% kukuřičného škrobu.

Příklad 9

Kapsle ( č. 4) byly zhotoveny z následujících složek(mg):

Tibolon(Org OD14) 0,625

Askorbylpalmitát 0,1

Stearát hořečnatý 0,06

Základní granulát do 60,0

Složky základního granulátu(nosiče) v mg:

Hydroxypropylcelulosa 1,776

Kukuřičný škrob 57,41

Základní granulát byl zhotoven ve WSG granulátoru s vířivou vrstvou běžným postupem granulace.

Směs byla připravena 10ti minutovým mixováním v Rhonradu: 54,lgramu Org 0D14, 8,375gramu askorbylpalmitátu a 365 gramů základního granulátu. Po prosetí byla směs mixována se zbytkem základního granulátu a následně smíchána se stearátem hořečnatým po dobu 5ti minut za použití Rhonrada. Aktivní granulát (přibližně 5kg) byl naplněn do kapslí č. 4 za použití stroje Bosch.

Příklad 10

Tablety byly zhotoveny z následujících složek(mg):

Tibolon ( Org OD 14)

O, 625

9 9 *· • « · · · • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99

Askorbylpalmitát 0,1

Stearát hořečnatý 0,06

Základní granulát do 60

Složky základního granulátu(nosiče) v mg:

Pojidlo kukuřičného škrobu 3,6

Kukuřičný škrob 56,4

Základní granulát byl zhotoven ve WSG granulátoru s vířivou vrstvou se slizem kukuřičného škrobu jako pojidlem.

Aktivní granulát byl zhotoven jak popsáno v příkladu 9. Granulát byl stlačen v přístroji Korsch PH106 do tablet o průměru 5 mm.

Příklad 11

Analogicky příkladu 1 a 2, podle vynálezu, byl zhotoven základní granulát a porovnán . se základním granulátem, který není dle vynálezu. Lékové formy, (kapsle a tablety), byly skladovány při 40°C a 25% relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců a byl zjištěn zbývající obsah tibolonu.

složky	A	mg	B mg	C mg
tibolon	1,	0	0, 5	1,0
laktosa	28,	4	28,7	88,4
Kukuřičný škrob	20,	0	20,2	10,0
Stearát hořečnatý	o,	5	0,5	0,5

Φ Φ · Φ · Φ

Φ ·

Φ · φ

·· φφ • Φ φφφ φφφ φ φ φ * φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ

askorbylstearát	0,1	0,05	,—I O
%škrobu v nosiči	9, 8%	41, 6%	41,3%
% zbytku tibolonu	94,6	91,7	88,8

Zastupuje:

9 · · • · · 4

4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4

4'4 ·4 ?0W?4 4 999 9

Claims (12)

1. - 18 PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická léková forma, obsahující tibolon v množství 0,1-10% hmotnosti a farmaceuticky přijatelný nosič. Tento nosič obsahuje ve vodě nerozpustné škrobové produkty, vyznačující se tím, že škrobu obsaženého v nosiči je více než 10% hmotnosti.
2. 2. Léková forma, podle nároku 1, vyznačující se tím, že škrobu obsaženého v nosiči je alespoň 40% hmotnosti.
3. 3. Léková forma, podle nároku 2, vyznačující se tím, že škrobu obsaženého v nosiči je alespoň 50% hmotnosti.
4. 4. Léková forma, podle nároku 3, vyznačující se tím, že škrobu obsaženého v nosiči je 90-100% hmotnosti.
5. 5. Léková forma, podle některého z předchozích nároků, v yznačující se tím, že je vybraná ze skupiny, která se skládá ze Starch 1500, bramborového škrobu, kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu a jejich směsí. Skupina zahrnuje modifikované škroby, aglomerované škroby a granulované škroby.
6. 6. Léková forma, podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tibolon je přítomen v množství 20% hmotnosti nebo méně.
7. 7. Léková forma, podle nároku 6, vyznačující se tím, že poměr hmotnosti tibolonu v procentech a hmotnosti škrobového produktu v nosiči v procentech je nejvýše 0,02.

   •4 4444

   4 4 • 4 • · 4

   4 4 4 • 4 4 ♦ • 4 4 4

   4» 44

   44 44 • 4 4 4

   4 4 4 4

   4 4 4 4 4

   4 4 4 4

   44 44
8. 8. Léková forma, podle nároku 7, vyznačující se tím, že zmíněný poměr je nejvýše 0,01.
9. 9. Léková forma, podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje do 5% hmotnosti stabilizátoru, vybraného ze skupiny, která sestává z antioxidantů, chelačních činidel a jejich směsí.
10. 10. Léková forma, podle nároku 9, vyznačující se tím, že stabilizátor je vybraný ze skupiny, která sestává z askorbylpalmitátu, askorbylstearátu, askorbátu sodného a jejich směsí.
11. 11. Způsob zhotovování lékových forem, podle některého z předchozích nároků, vyznačují se tím, že způsob zahrnuje stupně přípravy nosiče z požadovaných prostředků, mixování tíbolonu a popřípadě stabilizačních prostředků s částí popřípadě potřebného množství nosiče k získání směsi, prosévání směsi, další mixování se zbývající částí nosiče a nakonec přimíchání lubrikantu.
12. 12. Použití škrobového produktu jako nosiče pro farmaceutické lékové formy obsahující tibolon, za účelem zvýšení stability tíbolonu.

    Zastupuje: