DK174893B1

DK174893B1 - Clodronat-holdige præparater og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK174893B1
Application number: DK198706583A
Authority: DK
Inventors: Fritz Demmer; Berthold Stemmle
Original assignee: Roche Diagnostics Gmbh
Priority date: 1986-12-20
Filing date: 1987-12-15
Publication date: 2004-02-02
Also published as: EP0275468A1; US4859472A; GR3001615T3; ATE60711T1; CA1298196C; DK658387A; EP0275468B1; ES2040733T3; HK59894A; DK658387D0; DE3767998D1

Description

DK 174893 B1

Den foreliggende opfindelse angår clodronatholdige præparater med et indhold af virksomt stof på 80-85% og fremgangsmåder til fremstilling deraf, i

Natri um-clodronat er det korte kemiske navn for methan-dichlordiphosphonsyre-5 dmatnumsalt. Det er kendt, at anvende disse forbindelser i lægemidler til forhindring af unormal mobilisering og aflejring af calciumphosphat i dyre- og menneskevæv (jf. DE-B 18 13 659). Da disse forbindelser skal anvendes i relativ høj dosering over lang tid I for at udfolde deres virkning, er til den bekvemme anvendelse en oral lægemiddelform nødvendig, der har et højt indhold af aktivt stof, dvs med forholdsvis ringe tabletstør-10 rclsc. Sædvanlige tablctforskrifter, som er beskrevet for lignende stoffer, f.eks i den førnævnte DE-B 18 13 659, viste sig overraskende som uanvendelig, idet de pågældende produkter på grund af clodronats egenskaber har tilbøjelighed til at hænge fast på de automatiske påfyldmngsmaskiners matricevæg og forhindrer dermed en fejlfri dosering, eller de klæber selv til doserings- eller fejlfri dosering, eller de klæber selv til do-15 sermgs- eller udstødningsstemplet i kapselmaskiner, hvorhos de endda kan danne tykkere belægninger, hvilket igen gør doseringen tilstrækkelig.

Den foreliggende opfindelses formål er derfor at tilvejebringe en clodronat-formulering, som på den ene side forener en høj koncentration af aktivt stof og på den 20 anden side en god forarbejdningsevne i automatiske påfyldnmgsmaskiner, uden at op-løsningshasttgheden af det færdige præparat eller præparatets biotilgængelighed formindskes.

Dette opnås ved, at man ifølge opfindelsen benytter en fremgangsmåde til fremstillin-25 gen af farmaceutiske præparater med et aktivt stof-indhold af clodronsyre eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man i forhold til det færdige farmaceutiske præparat tørblander en andel af aktivt stof på 80-95% med en andel fyldstof på 2-10% og en andel smøremiddel på 0-5%, fugtgranulcrcr med ct vandigt btndemiddel og efterfølgende tørrer granulatet og yderligere blander 30 granulatet med et smøremiddel i en mængde på 1-5%.

DK 174893 B1 2

Som særlig udførelscsform for disse præparater kommer tabletter eller kapsler på tale. Indholdet af det aktive stof ligger i reglen i området på fra 400-1000 mg per enhedsdosis 5 Præparaterne ifølge opfindelsen indeholder clodronat i en mængde på fra 80-95% af den samlede blanding, beregnet på clodronats vandfrie form. Fortrinsvis anvendes di-natnumsaltet, som kan benyttes i form af dets tetrahydrat, men også den vandfrie form kan benyttes. Selvsagt kan også anvendes andre fysiologisk acceptable salte, såsom f.cks. lithium-, kalium ammonium- eller calciumsaltct eller også de frie syrer, even-10 tuelt i forbindelse med en passende puffer. Mens man almindeligvis arbejder med et så vidt muligt finkornet, dvs formalet virksomt stof, for at opnå en hurtig frigørelse af det aktive stof, kan ifølge opfindelsen også anvendes et uformalet produkt, som indeholder partikler på over 400 μτη, hvorhos mindst 70% udviser en partikelstørrelse på under 400 pm og fortrinsvis på unde 200 pm.

15

Formuleringen indeholder endvidere fyldstoffer i en mængde på ca. 2-10%. Som sådanne kan anvendes stivelse, lactose, glucose, mannit, calciumcarbonat, cal-ciumphosphat, cellulose eller andre produkter, der kendes til dette formål i teknikken.

For at opnå en opløsningshastighed i det ønskede ffigørelsesområdc på 15-30 minutter 20 ved en m vitro-opløsningsstørrelse på over 60 eller over 90%, tilføjes i formuleringen et desintegrerende middel i en mængde på 2-10%. Som desintegrerende middel er navnlig carboxymethylstivelse eller carboxymethylcellulose samt kiselgcl nyttigt. En ombytning med tilsvarende virkende andre produkter er imidlertid mulig. Formuleringen kan derudover indeholde endnu et smøremiddel i en mængde på 0-5% 25

Ifølge opfindelsen sammenblandes de førnævnte bestanddele tørt og granuleres fugtigt med et sædvanligt bmdemiddel, såsom stivelsesklister, eller også alene med vand. Det tørrede granulat bør have en partikelstørrelse på 0,1-2 mm, fortrinsvis ca. 1 mm. Til den videre forarbejdning blandes til dette granulat endnu et smøremiddel i en mængde 30 på 1-5%, hvorhos magnesiumstearat, talkum, paraffin, alurmnmmhydroxysilikat (Glei-tol) eller lignende produkter kan anvendes. Særlig fordelagtig er en blanding af talkum 3 DK 174893 B1 og magnesiumstearat, som tilblandes i lige dele. Imidlertid er det også muligt at anvende forskellige andele af denne blanding. Det samlede indhold af aktivt stof nedsættes kun i ringe grad med ca. 1-2% ved yderligere tilsætning af smøremiddel. Procentandelen af smøremidler hos de færdige præparater andrager 1-10%, og fortrinsvis 4-8% 5 Området på 5-7% har vist sig at være særligt fordelagtigt.

Denne blanding, som let kan påfyldes i automatiske anlæg, kan herefter slås til tabletter eller fyldes i almindelige gelatinekapsler, Tabletter eller kapselstørrelser vælges fortrinsvis således, at der opnås en koncentration af aktivt stof på 400-1000 mg per dosis.

10 Det er også muligt først at fremstille pellets eller minitablcttcr og påfylde disse efterfølgende i kapsler med større doseringsenheder, f.eks. >500 mg aktivt stof eller i poser eller i dåser.

De sammensatte formuleringer ifølge opfindelsen kan fremstilles uden problemer, gi-15 ver gode risledygtige og påfyldningsdygtige granulater, som ikke hæfter til redskaberne ved presningen eller fyldningen på kapsler. Således opnås en fejlfri dosering af den enkelte dosis med en afvigelse fra deklarationsvægtcn på mindre end 2%, almindeligvis mindre end 1%.

20 Et vigtigt kriterium for kvaliteten af lægemidlet ifølge opfindelsen er enkeltdosens op-løsmngsmængdc. Ved bestemmelsen af opløsningsraten (USP-paddle-metode) blev registreret, at formuleringen ifølge opfindelsen er opløst allerede efter 15 minutter med mere end 60% og efter 30 minutter med mere end 90%, mens en formulering med et smøremiddelindhold på ca. 8% udviste en opløsningsrate på mindre end 30 eller min-25 dre end 60% (sc tabellen).

Fremstillingen af præparaterne ifølge opfindelsen samt sammenligningsprodukter beskrives i de følgende eksempler, uden at begrænse opfindelsens beskyttelsesområde.

30 DK 174893 B1 4

Eksempel l

Standardformulering I

Bestanddel 1 natriumclodronat x 4H20 500 mg

Bestanddel 2 talkum 23 mg

Bestanddel 3 majsstivelse 15 mg

Bestanddel 4 natriumcarboxymethylstivelse 10 mg

Bestanddel 5 magnesiumstearat 2 mg 550 mg

5 Standardformulering II

Bestanddel 1 natriumclodronat (vandfrit) 400 mg

Bestanddel 2 talkum 18 mg

Bestanddel 3 majsstivelse 12 mg

Bestanddel 4 natriumcarboxymethylstivelse 8 mg

Bestanddel 5 magnesiumstearat 2 mg 440 mg a) Portionsstørrelse' 200.000 stk.

A Bestanddel 1 og bestanddel 2 blandes og granuleres med en 15%'s klister fra 10 bestanddel 3 og vand i en granulator (f.eks. Diosna), tørres og sigtes.

B. Bestanddel 4 og bestanddel 5 blandes med granulat fra A.

Det opnåede granulat er nslcdygtigt, imidlertid opstår efter kort tid cn belægning i de 15 små dosenngsrør og på udstødnings udstyret i påfyldningsmaskinen, som forhindrer cn fejlfri dosering.

5 DK 174893 B1 b) Portionsstørrclse: 10.000 stk.

A Bestanddel 1 og bestanddel 3 blandes og granuleres med vand i en granulator (f.eks Diosna), tørres og sigtes.

5 B. Bestanddel 4 og bestanddel 5 blandes med granulat A.

Risledygtigheden er utilstrækkelig, og større svingninger i doseringen kan ikke undgås.

Eksempel 2 10

Formulering ifølge opfindelsen ΤΠ det ifølge la) fremstillede granulat (bestanddel 1-3) sættes ud over bestanddel 4 og bestanddel 5 15 a) 2,5 mg magnesiumstearat og 2,5 mg talkum i en mængde på ca, 1 %, b) 5 mg magnesiumstearat og 5 mg talkum i en mængde på ca. 2%, eller 20 c) 10 mg magnesiumstearat og 10 mg talkum i en mængde på ca. 4%.

Dc ved a) og b) vundne granulater er risledygtige og kan påfyldes i automatiske på-fyldmngsmaskmer.

25 Ved en yderligere forøgelse af smøremiddeltilsætningen til 4% (se foroven under c), så der sammen med den allerede i formuleringen 1 opnåede andel på 4% findes i en total mængde af smøremiddel på 8%, opnås ligeledes godt forarbejdelige granulater, som imidlertid udviser en utilstrækkelig opløsningsmængde i den færdige formulering (sammenlign tabellen).

30 DK 174893 B1 6

Tabel

Smøremiddel, 15 min. 30 min. 15 min. 30 mm.

Eksempel tilsat mængde Opløsmngsrate VK % ______Spredning_ la - ... - _ _ : ; : : 2a 5mg 88 99 E8 K3 2b 10 mg 69 103 2^2 0 2c 20 mg 26 58 623 333

Claims

1 Fremgangsmåde til fremstillingen af farmaceutiske præparater med et aktivt ! 5 stof-indhold af clodronsyrc eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at man i forhold til det færdige farmaceutiske præparat tørblander en andel af aktivt stof på 80-95% med en andel fyldstof på 2-10% og en andel smøremiddel på 0-5%, fugtgranulerer med et vandigt bindemiddel og efterfølgende tørrer granulatet og yderligere blander granulatet med et smøremiddel i en mængde på 1-5%. 10

2 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man yderligere lblander granulatet et desintegrerende middel i en mængde på 2-10% i forhold til det færdige farmaceutiske præparat,

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man anvender et vandigt bindcmiddel med en andel af 2,5-20% stivelse.

4. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man i forhold til det færdige farmaceutiske præparat anvender en smøremiddelandel på i alt 4-8%, især 20 5-7%.

5. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-4, kendetegnet ved, at man som yderligere smøremiddel anvender magnesiumstearat eller talkum.

6. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-5, kendetegnet ved, at man anvender det aktive stof i form af natriumsaltet, fortrinsvis i form af dets tetrahydrat.

7. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-6, kendetegnet ved, at man efterfølgende presser det færdige granulat til tabletter eller fylder det i kapsler. 30 DK 174893 B1

8 Farmaceutisk præparat med et aktivt stofindhold af clodronsyre eller ct fysio- i logisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at det indeholder en andel af aktivt stof på 80-95%, en andel af fyldstof på 2-10% og en andel af smøremiddel på 1-10%, og at opløsningsraten for det aktive stof mindst andrager 60% efter 15 minutter eller mindst 5 90% efter 30 minutter.

9 Farmaceutisk præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at en andel af et desintegrerende middel på 2-10% er indeholdt i forhold til det færdige farmaceutiske præparat. 10

10, Farmaceutisk præparat ifølge et af kravene 8 eller 9, kendetegnet ved, at smø- rcmiddclandelen andrager 4-8%, især 5-7%.

11 Farmaceutisk præparat ifølge et af kravene 8-10, kendetegnet ved, at det fore-15 ligger i en form, som er presset til tabletter, eller som en masse, der cr fyldt i kapsler, og at mængden af aktivt stof per doseringsform andrager 400-1000 mg.

12. Farmaceutisk præparat bestående af 500 mg natnumclodronat x 4 H20, 15 mg majsstivelse, 23-28 mg talkum, 10 mg natriumcarboxymethylstivelse og 2-7 mg mag-20 nesiumstearat.

13 Farmaceutisk præparat ifølge et af kravene 8-12 til forhindringen af den unormale mobilisering eller aflejring af kalciumphosphat i dyre- eller menneskevæv. 25