CZ300908B6 - Tableta obsahující levothyroxin natrium a zpusob její výroby - Google Patents
Tableta obsahující levothyroxin natrium a zpusob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300908B6 CZ300908B6 CZ20004201A CZ20004201A CZ300908B6 CZ 300908 B6 CZ300908 B6 CZ 300908B6 CZ 20004201 A CZ20004201 A CZ 20004201A CZ 20004201 A CZ20004201 A CZ 20004201A CZ 300908 B6 CZ300908 B6 CZ 300908B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sodium
- levothyroxine
- levothyroxine sodium
- filler
- tablet according
- Prior art date
Links
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 title abstract description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 claims description 29
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960002018 liothyronine sodium Drugs 0.000 claims description 6
- SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M liothyronine sodium Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Tableta, která jako farmaceutický prostredek pro lécbu štítné žlázy obsahuje levothyroxin natrium, želatinu a plnidlo a je prostá zbytku organických rozpouštedel. Zpusob její výroby, pri kterém se levothyroxin natrium, suspendovaný ve vodném roztoku želatiny, nastríkává na alespon jedno plnidlo, a po primísení prísad se smes lisuje na tablety.
Description
Tableta obsahující levothyroxin natrium a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález se týká tablet obsahujících levothyroxin natrium, což je sloučenina vzorce Ci3HioJ4NaC04xH20, použitelných jako thyroidní hormonální prostředek, a způsobu její výroby
Dosavadní stav techniky io
Organizace Department Of Health And Human Services, Food and Drug Administration zveřejnila ve federální publikaci Federal Register, svazek 62. Číslo 15. srpen 14., 1997. str. 43535, že mají ve Sp. St. A. obchodní produkty obsahující Levothyroxin natrium podávané orálně problémy se stabilitou, a proto obsahují navíc 20 % účinné látky a výrobce tedy musí vyvinout odpoví15 dající nové formy podávání. Kromě toho se zvýšily požadavky na uvolňování in vitro pro tablety levothyroxin-Na. Publikace „Monographie-Entwurf des Pharmacopeial Fórum (Pharm-Preview, 21, str. 1459 až 1461, 1995) předpokládá připuštění vedle platného testu 1 (fosfátový pufr hodnota pH 7,4, v 80 minutách >55 %) test 2 (voda ve 45 minutách >70 %).
Thyroxín obsahující prostředky s jinými přísadami, jako jsou glycin, uhlohydrát a anorganická sůl, jsou známy z patentového spisu číslo WO 97/17 951.
Jiný thyroxin obsahující prostředek stabilizovaný thiosulfátem je znám z německého patentového spisu číslo DE 19 541 128.
Kombinovaný prostředek, obsahující levothyroxin natrium a jodid draselný, je znám z amerického patentového spisu číslo US 5 635 209.
Ještě jiný thyroxin obsahující prostředek, obsahující komplex thyroxin/cyklodextrin, je popsán v mezinárodním patentovém spise číslo WO 97/19 703.
Úkolem vynálezu je vyvinout, orální formu podání Levothyroxin natria, což je sloučenina vzorce C15H10J4NaO4xH2O, zvláště tablety, se zvýšenou stabilitou. Úkolem vynálezu je tedy vyvinout nové léčivo ve formě farmaceutického prostředku s lepšími vlastnostmi, než má známé léčivo použitelné pro stejný účel.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je stabilní tableta prostá zbytků organických rozpouštědel obsahující levothyroxin natrium vzorce C)5HioJ4Na04xH20, želatinu a plnidlo.
Tento nový prostředek má zlepšenou stabilitu a může se používat jako thyroidhormonální prostředky. Kromě toho vykazuje in vitro zlepšené uvolňování účinné látky. Farmaceutický prostře45 dek podle vynálezu může vedle levothyroxin natria obsahovat také liothyronin natrium.
Podstatou vynálezu je zvláště farmaceutický prostředek, který spočívá v tom že, obsahuje 5 až 400 pg, s výhodou 10 až 300 pg a zvláště 25 až 300 pg levothyroxin natria.
Podstatou vynálezu je dále zvláště farmaceutický prostředek, kteiý spočívá v tom, že obsahuje levothyroxin natrium mikronizovaný na velikost částic 5 až 25 pm.
Podstatou vynálezu je dále zvláště farmaceutický prostředek, který spočívá v tom že obsahuje plnidlo volené ze souboru zahrnujícího laktózu a/nebo kukuřičný škrob a/nebo mikrokrystalickou celulózu.
Obzvláště výhodnými jsou farmaceutické pevné prostředky ve formě tablet.
50, 75, 100, 125, 150, 175 nebo 200 pg levothyroxin natria.
Účinná látka nebo účinné látky jsou citlivé k působení světla, tepla a kyslíku. Na základě této známé nestability prostředků se obsah účinné látky zvyšuje o 5 %.
Prostředky podle vynálezu vykazují překvapivou stabilitu, když se jako pojidla použije želatiny, io Pokud se želatina nahradí jiným dostupným pojidlem, jako je methocel, zjišťuje se již zpočátku výzkumů stability pokles obsahu účinné látky a kromě toho je suma vedlejších produktů vyšší.
Jestliže se například při dávce 100 pg nahradí želatina methocelem, zjišťuje se místo očekávané počáteční hodnoty 105 %jen 100,48 %.
is Výzkumy stability ukazuji, že tablety podle vynálezu, které obsahují levothyroxin natrium, jsou stabilní alespoň dva roky, pokud se skladují při teplotě pod 30 °C.
Kromě toho je překvapivě příznivě ovlivněno uvolňování levothyroxin natria jakožto účinné látky, jestliže se účinné látky používá v mikronizované formě. Levothyroxin natrium je zpravidla velmi špatně rozpustné ve vodě i v ethanolu. Při velikosti (až 95 %) částic 5 až 25 pm dochází však k uvolňování účinné látky při testu I až >90 % (fosfátový pufr) a při testu 2 > 80 % (voda).
S překvapením je možno prostředek podle vynálezu vyrábět bez použití organických rozpouštědel. Jestliže se při způsobu používaná voda nahradí organickým rozpouštědlem, jako je například methanol, ukazuje se kromě toho u testovaných šarží po jednoletém skladování při teplotě 25 °C a při 60% relativní vlhkosti pokles obsahu levothyroxin natria o 10 %.
Jakožto plnidla pro farmaceutický prostředek se hodí zvláště laktóza, kukuřičný škrob a/nebo mikrokrystalická celulóza, jak jako jednotlivé plnidlo, tak jako vzájemné směsi. Obzvláště výhodnými jsou farmaceutické prostředky, shora popsané, obsahující kukuřičný škrob a laktózu.
Způsob výroby farmaceutického prostředku, obsahujícího Levothyroxin natrium a popřípadě Liothyronin natrium, spočívá podle vynálezu v tom, že se při granulaci ve vířivé vrstvě Levothyroxin natrium a popřípadě Liothyronin natrium, které jsou v suspendované formě ve vodném roztoku želatiny, nastříkávaj í na alespoň jedno plnidlo, posléze se přimíchá rozptylovací a mazací činidlo a směs se lisuje na tablety.
Podle vynálezu se jako rozptylovací činidlo používá natři umkroskarmel losa a jako mazací činidlo stearát horečnatý.
Popřípadě se přidávají další nosiče nebo pomocné látky, jako jsou například pojidla, antioxidanty, barviva, hladicí činidla, sladidla a/nebo aromatické látky.
Jakožto hladicí nebo mazací činidla jsou výhodné například mastek, škroby, stearát horečnatý a 45 stearát vápenatý, kyselina boritá, parafin, kakaové máslo, makrogol, leucin nebo benzoát sodný, především však výhodně stearát horečnatý.
Následující příklady způsobu výroby a složení farmaceutického prostředku podle vynálezu objasňují, nijak však neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pro výrobu například 2 milionů tablet je zapotřebí surovin v následujícím množství:
Levothyroxin 100 pg Složka
Levothyroxin natrium monohydrát laktózy kukuřičný škrob želatina natriumkroscarmellosa stearát horečnatý voda, čištěná xx
Množství (v kg)
0,21
131,80
50,00
10,00
7,00
1,00
56,66 x započítán 5% nadbytek dávky pro Levothyroxin natrium xx voda se opět odstraní následným sušením
Výroba
1. Želatina se rozpustí v přibližně 90 % vody při teplotě 80 až 100 °C.
Levothyroxin natrium se suspenduje v přibližně 10 % vody při teplotě místnosti.
Suspenze se pak pri teplotě 50 °C (±5 °C) přidá do roztoku želatiny. Teplota takto získané suspenze (^granulační kapaliny) je 45 až 50 °C.
2. Laktóza a kukuřičný škrob se vnesou do granulátoru s vířivou vrstvou. Granulační kapalina se nastříká na prášek. Teplota granulační kapaliny se při nastříkávání udržuje 40 až 50 °C. V průběhu granulace se udržuje teplota na vstupu přibližně 70 °C (±5 °C) na výstupu 20 až 40 °C. Tlak při nastříkávání je 0,3 až 0,5 MPa. Po nastříkání se granulát suší tak, aby se pří výstupu dosáhlo teploty přibližně 40 °C.
Následně se suchý granulát o sobě známým způsobem prosévá (1 mm) (=směs A).
Natriumkroscarmellosa a stearát horečnatý se prošijí odpovídajícím způsobem. Složky se spolu 35 se směsí A navzájem smísí v bubnovém mísiči v průběhu 10 minut. Směs, připravená pro lisování, se lisuje na získání tablet.
Příklad 2
Pro výrobu tablety o hmotnosti 100 mg (±3 mg), která obsahuje 100 pg Levothyroxin natria je zapotřebí surovin v následujícím množství:
Složka levothyroxin natrium monohydrát laktózy kukuřičný Škrob želatina natriumkroscarmellosa stearát horečnatý
Množství (v mg)
0,10
65,90
25,00
5,00
3,50
0,50
100,00 levothyroxin natrium předávkováno o 5 %
- 3 CZ 300908 B6
Příklad 3
Pro výrobu tablety o hmotnosti 100 mg (±3 mg), která obsahuje 100 pg levothyroxin natria je zapotřebí surovin v následujícím množství:
Složka levothyroxin natrium liothyronin natrium monohydrát laktózy kukuřičný škrob želatina natriumkroscarmellosa stearát horečnatý
Množství (v mg) 0,10 0,02 65,88 25,00 5,00 3,50 0,50
100,00 levothyroxin natrium předávkováno o 5 %
Průmyslová využitelnost
Složení směsi pro výrobu stabilních tablet obsahujících Levothyroxin natrium.
Claims (7)
- 25 PATENTOVÉ NÁROKY1. Tableta prostá zbytků organických rozpouštědel, vyznačující se tím, že obsahuje levothyroxin natrium vzorce Ci5H]0J4NaO4xH2O, želatinu a plnidlo.
- 2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje popřípadě také liothyronin natrium.
- 3. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až400 pg levothyro35 xin natria.
- 4. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje mikronízovaný levothyroxin natrium o velikosti částic
- 5 až 25 pm.40 5. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje plnidlo volené ze souboru zahrnujícího laktózu a/nebo kukuřičný škrob a/nebo mikrokrystalickou celulózu.
- 6. Způsob výroby tablety podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se při granulaci ve vířivé vrstvě levothyroxin natrium a popřípadě liothyronin natrium, které jsou v suspen45 dováné formě ve vodném roztoku želatiny, nastříkávají na alespoň jedno plnidlo, posléze se přimíchá rozptylovací a mazací činidlo a směs se lisuje na tablety.
- 7, Způsob podle nároku6, vyznačující se tím, že se jako rozptyl ovacího činidla používá natriumkroscarmellosa a jako mazací činidlo stearát horečnatý.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19821625A DE19821625C1 (de) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Pharmazeutische Zubereitung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004201A3 CZ20004201A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ300908B6 true CZ300908B6 (cs) | 2009-09-09 |
Family
ID=7867752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004201A CZ300908B6 (cs) | 1998-05-15 | 1999-05-05 | Tableta obsahující levothyroxin natrium a zpusob její výroby |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6646007B1 (cs) |
| EP (1) | EP1077681B1 (cs) |
| JP (1) | JP4709379B2 (cs) |
| CN (1) | CN1145479C (cs) |
| AR (1) | AR018607A1 (cs) |
| AT (1) | ATE225651T1 (cs) |
| AU (1) | AU742382B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI9910445B8 (cs) |
| CA (1) | CA2333193A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300908B6 (cs) |
| DE (2) | DE19821625C1 (cs) |
| DK (1) | DK1077681T3 (cs) |
| ES (1) | ES2184452T3 (cs) |
| HU (1) | HU228958B1 (cs) |
| ID (1) | ID27281A (cs) |
| MY (1) | MY120570A (cs) |
| NO (1) | NO331655B1 (cs) |
| PL (1) | PL194088B1 (cs) |
| PT (1) | PT1077681E (cs) |
| RU (1) | RU2225711C2 (cs) |
| SK (1) | SK284155B6 (cs) |
| TW (1) | TW561058B (cs) |
| UA (1) | UA73474C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999059551A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200007509B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| US20030224047A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-12-04 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions and methods |
| ITMI20011401A1 (it) * | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Altergon Sa | Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei |
| US20030099699A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| WO2004041208A2 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-21 | New River Pharmaceuticals Inc. | Controlled absorption of mixed thyroyd hormone formulations |
| ITMI20022394A1 (it) | 2002-11-13 | 2004-05-14 | Bracco Spa | Uso di triiodotironina 3-solfato come farmaco ad attivita' tireomimetica e relative formulazioni farmaceutiche. |
| ITMI20110713A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Bracco Imaging Spa | Processo per la preparazione di un derivato solfatato di3,5-diiodo-o-[3-iodofenil]-l-tirosina |
| GB0316206D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulation |
| DK1811987T3 (da) | 2004-11-18 | 2008-07-14 | Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Lab Sa | Törpulver omfattende levothyroxinnatrium indgivet via inhalator |
| GB0525461D0 (en) * | 2005-12-15 | 2006-01-25 | Archimedes Dev Ltd | Pharmaceutical compositions |
| ITMI20062254A1 (it) * | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| BR112015003116B1 (pt) * | 2012-08-20 | 2020-05-12 | Merck Patent Gmbh | Preparação farmacêutica sólida contendo levotiroxina |
| EP2932963A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-21 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Stable pharmaceutical dosage forms comprising Levothyroxine sodium |
| US9682045B2 (en) | 2014-11-21 | 2017-06-20 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions of thyroid hormone drug |
| US20200046664A1 (en) | 2016-10-10 | 2020-02-13 | Ftf Pharma Private Limited | Method for preparation of liquid oral composition of l-thyroxin |
| CN109010295A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-18 | 北京兴源联合医药科技有限公司 | 一种左甲状腺素钠冻干口腔崩解片 |
| CN115737576B (zh) * | 2022-11-14 | 2024-05-07 | 山东创新药物研发有限公司 | 一种左甲状腺素钠片剂及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284822B6 (cs) * | 1993-06-14 | 1999-03-17 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Tableta a způsob její výroby |
| CZ287891B6 (cs) * | 1993-12-15 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham P. L. C. | Způsob výroby tablet obsahujících paroxetin v průmyslovém měřítku |
| CZ288219B6 (en) * | 1995-03-14 | 2001-05-16 | Astra Ab | Medicament for prophylaxis or therapy of restenosis |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6191M (cs) * | 1966-02-18 | 1968-07-22 | ||
| US3808332A (en) * | 1969-01-27 | 1974-04-30 | Armour Pharma | Pharmaceutical compositions containing the reaction product of a tertiary phosphine with thyroxine |
| US3621098A (en) | 1969-03-17 | 1971-11-16 | Geigy Chem Corp | HYPOTENSIVE METHODS AND COMPOSITIONS UTILIZING HEXAHYDROBENZO{8 b{9 {0 QUINOLIZINES |
| US3621096A (en) * | 1969-04-03 | 1971-11-16 | Univ North Carolina | Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone |
| DE2126533A1 (de) * | 1971-05-28 | 1972-12-14 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur Herstellung pharma zeutischer Zubereitungen |
| HUT67319A (en) * | 1991-08-30 | 1995-03-28 | Life Medical Sciences Inc | Compositions for treating wounds |
| US5225204A (en) * | 1991-11-05 | 1993-07-06 | Chen Jivn Ren | Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production |
| CA2134611C (en) * | 1994-10-28 | 2002-12-24 | Richard John Yarwood | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
| CN1126589A (zh) | 1995-06-09 | 1996-07-17 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 一种激素缓释微囊注射剂及其制备方法 |
| DE19541128C2 (de) * | 1995-10-27 | 1997-11-27 | Henning Berlin Gmbh & Co | Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel |
| AU712217B2 (en) * | 1995-11-14 | 1999-11-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same |
| HUT75956A (en) * | 1995-11-29 | 1997-05-28 | Cyclolab | Pharmaceutical composition containing thyroxine |
| US20010039335A1 (en) * | 1997-04-10 | 2001-11-08 | Kenneth Jacobs | Secreted proteins and polynucleotides encoding them |
| FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
| DE19830246A1 (de) * | 1998-07-07 | 2000-01-13 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
-
1998
- 1998-05-15 DE DE19821625A patent/DE19821625C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-05 EP EP99922182A patent/EP1077681B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-05 UA UA2000127207A patent/UA73474C2/uk unknown
- 1999-05-05 PT PT99922182T patent/PT1077681E/pt unknown
- 1999-05-05 DE DE59903028T patent/DE59903028D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-05 CN CNB998061751A patent/CN1145479C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-05 US US09/700,421 patent/US6646007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-05 CZ CZ20004201A patent/CZ300908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-05 AT AT99922182T patent/ATE225651T1/de active
- 1999-05-05 CA CA002333193A patent/CA2333193A1/en not_active Withdrawn
- 1999-05-05 JP JP2000549216A patent/JP4709379B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-05 BR BRPI9910445A patent/BRPI9910445B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-05 RU RU2000131588/15A patent/RU2225711C2/ru active
- 1999-05-05 ES ES99922182T patent/ES2184452T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-05 AU AU39321/99A patent/AU742382B2/en not_active Expired
- 1999-05-05 ID IDW20002460A patent/ID27281A/id unknown
- 1999-05-05 HU HU0102125A patent/HU228958B1/hu unknown
- 1999-05-05 SK SK1689-2000A patent/SK284155B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-05 WO PCT/EP1999/003087 patent/WO1999059551A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-05 PL PL99346395A patent/PL194088B1/pl unknown
- 1999-05-05 DK DK99922182T patent/DK1077681T3/da active
- 1999-05-12 MY MYPI99001885A patent/MY120570A/en unknown
- 1999-05-14 AR ARP990102301A patent/AR018607A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-14 TW TW088107870A patent/TW561058B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-14 NO NO20005758A patent/NO331655B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 ZA ZA200007509A patent/ZA200007509B/en unknown
-
2003
- 2003-09-15 US US10/661,588 patent/US8008349B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284822B6 (cs) * | 1993-06-14 | 1999-03-17 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Tableta a způsob její výroby |
| CZ287891B6 (cs) * | 1993-12-15 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham P. L. C. | Způsob výroby tablet obsahujících paroxetin v průmyslovém měřítku |
| CZ288219B6 (en) * | 1995-03-14 | 2001-05-16 | Astra Ab | Medicament for prophylaxis or therapy of restenosis |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300908B6 (cs) | Tableta obsahující levothyroxin natrium a zpusob její výroby | |
| AU712217B2 (en) | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same | |
| BG65011B1 (bg) | Усъвършенствани бързоразпадащи се таблетки | |
| CA2637925A1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
| US6491946B1 (en) | Pharmaceutical levothyroxine preparation | |
| KR0177493B1 (ko) | 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성성분을 함유하는 정제의 제조방법 | |
| KR910011241A (ko) | 정제로 직접 압착 가능한 약제학적 분말 조성물을 제조하기 위한 분무 건조법 | |
| EP1299088B1 (en) | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient | |
| IL125403A (en) | Pharmaceutical preparations containing silane and stabilized against recombination | |
| JP3341768B1 (ja) | 分岐鎖アミノ酸を含有するチュアブル剤 | |
| FI89455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition | |
| CZ290911B6 (cs) | Stabilní prostředky obsahující levosimendan a kyselinu alginovou | |
| JP2001354566A (ja) | ニセルゴリンの錠剤 | |
| EP0557064B1 (en) | Modified release formulation | |
| JP2864885B2 (ja) | ニセルゴリン含有経口投与製剤 | |
| MXPA00011182A (en) | Pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium | |
| JP2003119121A (ja) | 錠剤の製造方法 | |
| JPS589083B2 (ja) | シヨウリユウザイノセイゾウホウ | |
| PL166384B1 (pl) | Sposób otrzymywania granulatu z trójskładnikowych mieszanek przeciwbakteryjnych | |
| MXPA00012906A (en) | Pharmaceutical levothyroxine preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190505 |