PL166384B1 - Sposób otrzymywania granulatu z trójskładnikowych mieszanek przeciwbakteryjnych - Google Patents

Abstract

Sposób otrzymywania granulatu z trójskładnikowych mieszanek przeciwbakteryjnych, znamienny tym, że (3-sulfaniloamido-5-metyloizooksazol) (sulfametoksazol), chlorowodorek oksytetracykliny i [2,4-diamino-5-(3,4,5- trimetoksybenzylo)pirymidynę] trimetoprim miesza się w stosunku wagowym 0,5:1:1 - 1:5:2,5, korzystnie 1:1:1, następnie uzyskany produkt miesza się z 0,05-25% wagowych kwasu askorbinowego rozpuszczonego w bezwodnym etanolu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik w temperaturze 35-40°C pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania wilgotnej masy, którą przeciera się przez sito o wielkości oczek 1,6 mm - 0,5 mm, korzystnie 1 mm i suszy w temperaturze około 40°C.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowego granulatu pod nazwą Sulfoxytrim z trójskładnikowej mieszaniny substancji aktywnych, to jest sulfametoksazolu, chlorowodorku oksytetracykliny i trimetoprimu, wykazującego potrójny mechanizm jednoczesnego bakteriostatycznego oddziaływania na komórki bakteryjne. Preparat jest szczególnie przydatny w leczeniu trudnych do diagnostyki powikłanych infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt.

Wytwarzanie mieszanek jednoskładnikowych sulfametoksazolu, trimetoprimu lub chlorowodorku oksytetracykliny w postaci zawiesin roztworów do wstrzyknięć, kapsułek lub tabletek jest znane i nie nastręcza większych trudności technologicznych. Znane są również preparaty o ogólnie przyjętej nazwie cotrimoxazole otrzymywane z mieszanek dwuskładnikowych sulfometoksazolu i trimetoprimu zwykle łączonych w stosunkach wagowych 5:1 w postaci roztworów do wstrzyknięć, kapsułek lub tabletek. Ich otrzymywanie nie nastręcza większych trudności. Mieszanki dwuskładnikowe otrzymuje się przez zmieszanie związków aktywnych z antyoksydantem najczęściej pirosiarczynem sodowym, rozpuszczenie mieszanki w stosownym rozpuszczalniku organicznym najczęściej w propylenoglikolu lub w polioksyetylenoglikolu 400 z dodatkiem tenzydów i solubilizatorów, zamknięciu roztworów w atmosferze azotu w opakowaniach jednostkowych i wyjałowieniu zawartości przeznaczonej do wstrzyknięć, względnie wymieszane składniki aktywne miesza się z pomocniczymi środkami wypełniającymi, zwilża masę najczęściej wodnym roztworem lepiszcza, granuluje, suszy, granulat frakcjonuje, miesza z środkiem poślizgowym, rozsypuje do kapsułek lub prasuje na tabletki .

Największą trudnością przy otrzymywaniu mieszanek więcej niż jednoskładnikowych jest stosowanie znacznej ilości różnych środków pomocniczych w wieloetapowych procesach technologicznych oraz konieczność zabezpieczenia łączonych substancji aktywnych przed rozkładem powodowanym przez wzajemne interakcje i oksydatywne, destrukcyjne oddziaływanie tlenu z powietrza.

Wynalazek rozwiązuje zagadnienie otrzymywania z mieszanki trójskładnikowej to jest sulfametoksazolu, (3-sulfaniloamido-5-metyloizooksazol), chlorowodorku oksytetracykliny i trójmetoprimu [2,4-diamino-55-3,4,5-1rimetoksybenzylo)pirymidyπaa, zgranulowanej dyspersji stałej o homogenicznym rozproszeniu substancji aktywnych, w jednym cyklu produkcyjnym, bez ryzyka rozkładu związków podatnych na procesy utleniania i bez dodatkowego stosowania środków pomocniczych. Łączenie sulfametoksazolu lub trimetoprimu z chlorowodorkiem oksytetracykliny nie było dotychczas znane.

Wytwarzanie Sulfoxytrimu według wynalazku polega na sporządzeniu mieszaniny trimetoprimu chlorowodorku oksytetracykliny i sulfametoksazolu w proporcjach wagowych od 0,5:1:1 do 1:5:2,5, korzystnie 1:1:1 i wymieszanie produktu z kwasem askorbinowym w ilości 0,05 - 25% wagowych, rozpuszczonym w bezwodnym etanolu. Po dokładnym wymieszaniu do prawie całkowitego rozpuszczenia

166 384 składników, odparowuje się alkohol w temperaturze 35 - 40° pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania wilgotnej masy stałej, którą następnie przeciera się przez sito o wielkości oczek 1,6 mm - 0,5 mm i suszy w temperaturze około 40°.

Uzyskany sposobem według wynalazku granulat charakteryzuje się jasnozółtym zabarwieniem, równomiernym kształtem ziarn, odpowiednią wytrzymałością mechaniczną i zawartością składników aktywnych. Jak juŻ zaznaczono, łączone składniki aktywne wykazują również potrójny mechanizm jednoczesnego bakteriostatycznego oddziaływania na komórki bakteryjne. Sulfametoksazol jest antagonistą kwasu p-aminobenzoesowego, nieodzownego w syntezie bakteryjnych kwasów nukleinowych. Trimetoprim hamuje reduktazę kwasu foliowego przekształcającą kwas foliowy w kwas tetrahydrofoliowy, zaś chlorowodorek oksytetracykliny poprzez chelatację jonów wapniowych i magnezowych, zaburza przepuszczalność bakteryjnej błony cytoplazmatycznej, a także uszkadza rybosomy i hamuje biosyntezę białka.

Zaletą sposobu otrzymywania granulatu trójskładnikowego jest techniczna możliwość wytwarzania metodą ewaporacji rozpuszczalnika ziarnistej homogenicznej mieszaniny o charakterze dyspersji stałej składników z udziałem przeciwutleniacza bez konieczności stosowania różnych środków pomocniczych tradycyjnie stosowanych w tego typu preparatach, jak środki wypełniające, rozsadzające i lepiszcze.

Przykład. W moździerzu mikronizuje się 20 części wagowych sulfametoksazolu, 20 części wagowych chlorowodorku oksytetracykliny, 20 części wagowych trimetoprimu. W cylindrze miarowym rozpuszcza się 10 g kwasu askorbinowego w 500 ml etanolu bezwodnego, dodaje zmikronizowane proszki i miesza do całkowitego rozpuszczenia chlorowodorku oksytetracykliny, sulfametoksazolu i znacznej ilości trimetoprimu. Zawiesinę przelewa się do płaskodennej szklanej miski wyparki próżniowej i odparowuje rozpuszczalnik w temperaturze 35 - 40° pod zmniejszonym ciśnieniem. W początkowej fazie odparowywania ciecz przejaśnia się w wyniku rozpuszczania pozostałości trimetoprimu, potem następuje systematyczne wytrącanie bezpostaciowej szklistej masy w miarę dalszego usuwania rozpuszczalnika. Wilgotną masę wyjmuje się z miski ewaporacyjnej, w miarę potrzeby dodaje się niewielkiej ilości etanolu bezwodnego, miesza i granuluje przez sito nylonowe o wielkości oczek 1 mm. Wilgotny granulat rozkłada się cienką warstwą na tacy emaliowanej i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze nie przekraczającej 40°. Suchy granulat frakcjonuje się przez zestaw dwóch sit o wielkości oczek 1,0 mm i 0,5 mm, uzyskując frakcję granulatu o wielkości ziarn 0,75 mm z wydajnością 87,5%. Drobny granulat zwilża się etanolem bezwodnym, ponownie granuluje, suszy, frakcjonuje i łączy z pierwszą frakcją granulatu. Granulat rozsypuje się do kapsułek żelatynowych w porcjach 0,35 g.

Czas rozpadu 1 g naważki granulatu lub napełnionej kapsułki żelatynowej nie przekracza 15 minut. W 0,35 g naważce granulatu zawartość składników aktywnych oznaczona spektrofotometrycznie po uprzednim rozdziale związków na płytkach chromatograficznych Kieselgel 40 ^54 (firmy Merck) impregnowanych 5% roztworem wodnym wersenianu sodowego (Na2E0TA) w układzie rozwijającym chloroform-metanol (65:34) z dodatkiem 0,76 g trójwodnego octanu sodu i 0,9 ml lodowatego kwasu octowego wynosiła: 101,74 mg sulfametoksazolu, 97,33 mg chlorowodorku oksytetracykliny i 99,55 mg trimetoprimu.

Po doustnym podaniu królikom kapsułki z granulatem, biologiczny okres półtrwania trimetoprimu wynosi 5,2 godziny, sulfametoksazolu 5,13 godziny, chlorowodorku oksytetracykliny 4,34 go dziny.

166 384

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób otrzymywania granulatu z trójskładnikowych mieszanek przeciwbakteryjnych, znamienny tym, że (3-sulfaniloamido-5-metyloizooksazol) (suliametoksazol), chlorowodorek oksytetracykliny i [ 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzylo)pirymidynę] trimetoprim miesza się w stosunku wagowym 0,5:1:1 - 1:5:2,5, korzystnie 1:1:1, następnie uzyskany produkt miesza się z 0,05 - 25% wagowych kwasu askorbinowego rozpuszczonego w bezwodnym etanolu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik w temperaturze 35 - 40° pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania wilgotnej masy, którą przeciera się przez sito o wielkości oczek 1,6 mm - 0,5 mm, korzystnie 1 mm i suszy w temperaturze około 40*C.

   * * *