JPS58190357A - 不安定な薬剤または食品補充剤の安定化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質および食品補充剤を包含する薬剤の安
定化に関するものである。詳細にはアルギン酸および水
酸化マグネシウム中エフロドマイシン、ミルベマイシン
、チロシン誘導体、例えばＡ、１．Ｖ　（３−アセチル
−４″−イソバレリルチロシン）、抗生物質Ｂ−５０５
０およびテトラヒドロ−Ｂ−５０５０、イベルメクチン
、ミシマイシン、ゴルジノマイシンなどの造粒に関する
ものである。そのように得られた顆粒剤は予期しないこ
とに増大した安定性を示しそして実質的に分解せずに種
々の処方に混和することができることを見出した。薬剤
また１１食品補充剤を動物に投与する場合、処方は動物
飼料、ペレットまたは飼料プレミックスを包含する。

エフロドマイシン（ＦＲ−０２Ａ）は成長促進作用も示
す新規な抗生物質である。グラム陽性およびグラム陰性
細菌の両方に対して有効であり、従って動物の広範囲に
わたる感染の治療９７有用である。エフロドマイシンは
マイニスおよびワックスに１９７７年５月１７１１（で
登録された米ｉパ１特許第４．０２４．２５１号に開示
されている。抗生物質は溶媒抽出によってストレプトマ
イセスラクタムフランの発酵ブイヨンから分離され、次
の通りの分子構造を有すると思われる。

エフロドマイシン（ｐＲ−０２Ａ）の物性は次の通り要
約される。

元素分析： Ｃ６０，９８％ Ｈ７，６０％ Ｎ　　　２．６０％ 対応する実験式Ｃ５９Ｈｏｏ　Ｎ２０２１　　は１水素
化ＦＲ−０２Ａと一致している。これは領域脱着質量分
光′６１１１九法によって定量されるＦＲ−０２Ａのナ
トリウム錯化合物の分子量約１１６８に一致している。

さらにＦＲ−０２Ａの質量分光研究は実、駄犬Ｃ７９Ｈ
ａｓ　Ｎ２０□０に相当する非複合化合物に対して分子
量１１４４を定量する。

アンモニウム塩としてのＦＲ−０２Ａはアルコールおよ
びクロロホルムに溶解する。ｐｌ＋７、　Ｉ）　また；
１それ以」二で水に適度に溶解する。

水中におけるアンモニウム塩のＵ、Ｖ、スペクｍａｘ、
　：４２８　ｎｍ　：　　Ｅ’％＝１８０ｈ肩 を示す。

さらに精製後遊離酸形態のＦ　Ｒ−０２Ａはメタノール
−０，０５Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ６，８５（２０：８０
）で次の［Ｊ、Ｖ、スペ’７　ＭＬを有する。

、　　１％ ｍａｘ、２３０　ｎｍ　、　Ｅ　　　＝５５４ｃｒｎ 、　　１％ ｍａｘ、２１９　ｎｍ　−Ｅ　　　＝５５６１ｃ′Ｉｎ ＦＲ−０２Ａナトリウム塩の特定の旋光は〔α）”−５
６，６±０．５（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）である。

抗生物質ＦＲ−０２Ａの核磁気共鳴スペクトルは溶媒と
してＣＤＣｌ５および内標準としてテトラメチルシラン
（ＴＭＳ　）を用いて１００ＭＨ２において得られた。

スペクトルの各々の特徴は１．２１（３Ｈ）、１．３１
（３Ｈ）、１．７４（：う　Ｈ）　、　　４．６３（Ｉ
Ｈ）　　、　　４．８７（ＩＨ）、５．９４（ＩＨ）お
よび７．３２　ＣＩＨ）ｐｐｍにおいて二重線であった
。約Ｑ、　９４ｐｐｍに中心を置く４つの他のＣ−メチ
ノしノ、ｔ：　に７）重複シグナルは１．６４Ｍ３Ｈ）
、２．０２（３Ｈ）、３．１５　（３Ｈ）、３．４２（
３Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、３．５４（３Ｈ）および３
．５８（：３　Ｈ）　ｐｐｍにおいて一重線であった。

Ｎｕｊｏｌ　ｍｕｆｆ中抗生物質ＦＲ−０２Ａの赤外吸
収スペクトルはｍ−で表わされる次の波長において特徴
のある吸収を示す。

３４００において広幅バンド １６４０．１４ｉ５０．１３８０，１０８０゜１０２０
において強いバンド １５５０．１５０５．１２４０，１１９５．９４０．８
６０．７２０．６２０において突起バンド さらにＦＲ−０２Ａの特徴並びに抗生物質を分離する方
法は米国特許第４．０２４．２５１号Ｃ／こ記載されて
おり、不明ａＩ書に引用する。

エフロドマイシン（は特に水分と飼料成分との保存で」
ユ列温度（ｔこおいて不安定であることが兄出さＪ＞る
。しかしながらエフロドマイシンを動物に投与するため
に、動物知ｊ料のプレことが便利であり、経済的である
。通常プレミックスを動物飼料に混和し次に最終温度８
５〜１００℃を生じる蒸気を注入する。混合方法は約２
〜１５分要する。集結物を冷却および乾燥してマツシュ
フィードを製造するかまたは押出してペレットになった
飼料な生成す名。言い換えれば動物飼料に混合する前に
まずエフロドマイシンを安定化しなければならない。

従って動物飼料にその混在物を可能にするためにエフロ
ドマイシンの安定化のための処方方法を開発することが
望ましい。

安定化のために一般に用いられる処方方法の一つは容易
さ、効率従って低価格という理由で造粒である。文献に
記載される方法は特定の無機材料（米国特許第３．６２
７．８８５号、１９７１年１２月１４日）またはデンプ
ン（米国特許第４．０４８．２６８号、１９７７勺り１
月１３日）での造粒を包含する。これらの技術のいずれ
もがエフロドマイシンに対して適当ではない。

無機塩、特にマグネシウム塩での造粒はある安定化を生
じるが表１で見られるように多糖類を処方に混和する場
合、予期しない相乗的改良を生じた。

表１．５０℃において動物飼料で貯蔵されるエフロドマ
イシンの安定性に関す る多糖類ケル化剤の水酸化マグネシ ウムへの添加効果（すべてエフロド マイシン５％および水酸化マグネシ ウム、ゴム小量比で１．１を含有す る） ｍ−１７日間　　　１２ −一　　　　　存在　　　　２５日間　　５６グアゴム
（アニオン）　　存在　　　　　２８日間　　７１グア
ゴム（非イオン）　　存在　　　　　２８日間　　７９
グアゴム（カチオン）　　存在　　　　　２８日間　　
５５トラガント　　　　　　　存在　　　　　２８日間
　　６８アラビアゴム　　　　　　存在　　　　　２８
日間　　８１アルギン酸　　　　　　　存在　　　　　
３５日間　１００アルギン酸カルシウム　　存在　　　
　　５６８ｆ’ｊｌ　　　８２アルギン酸ナトリウム　
　存在　　　　　３０日間　　６９とうもろこしデンプ
ン　　存在　　　　　１４日間　　９゜イナゴマメゴム
　　　　　存在　　　　　１４日間８３寒　　天　　　
　　　　　存在　　　　　１４日間　　８０表１で挙げ
たものおよびキサンタンゴム、カラヤコ゛ム、コ゛ムガ
ッチおよびカラゲエナンを包含する多糖類のすべてが意
味のある保護を与えるが、最良の安定化はアルキン酸の
エフロドマイシン混和に対して生じる。

エフロドマイシンの場合、水酸化マグネシラムに対する
アルキン酸の比は表２で見られる通り重要である。

表２５０℃において動物飼料で貯蔵されるエフロドマイ
シンの安定性に関するア ルギン酸−水酸化マグネシウム比の効 果（スべてエフロドマイシン１０％を 含有する。

９０　　　　　　　　　２６ ７５　　　１５　　　　　７３ ６０　　　３０　　　　　９１ ４５　　　４５　　　　　９３ ３０　　　６０　　　　１００ １５　　　７５　　　　　７５ −９０　　　　　３フ イに発明の方法がエフロドマイシンに限定されないこと
は、Ｌ目すべきことである。あらゆる他の不安定な動物
性薬品または食品補充剤を動物飼料または本明細書中に
記載される処る他の処方に混和することができる。特に
具体例として次の薬剤： （１）　　イベルメクチン：効能のある駆虫剤は米国特
許第４．１９９．５６９号に開示されている。

（２）　　ミルベマイシン（抗生物質Ｂ−４１）：抗生
物質は米国特許第４．１４４．３５２号、同第３．９５
０．３６０号および英国特許第２、０５６．９８６号に
特徴が表わされている。

（３）　　チロシンおよび誘導体例えばＡ、１．Ｖ。

抗生物質は米国特許第４．０９２．４７３号に開示され
ている。Ａ、１．Ｖ、ｔｄチロシンの３−アセチル−４
″−イソバレリル誘導体（式ＩにおいてＲ１はアセチル
であり、Ｒはイソバレリルである）である。

（４）　　抗生物質Ｂ−５０５０およびテトラヒドロ−
Ｂ−５０５０は米国特許第 ３、８５３．８４２号に開示されている。

（５）　　モジマイシンおよびジヒドロモジマイシン、
抗菌剤は米国特許第３．９２７．２１１号および同第４
．０６２．９４８号に開示されている。

（６）　　ゴルジノマイシンは米国特許第３、６５７．
４２１号に開示されている。

上記の確認されている薬剤の物理的特徴、生物活性並び
に分離は参考文献によって本明細３中に引用される。

これらの薬剤はまた無機塩、特に水酸化マグネシウムの
ような金属酸化物または水酸化物と混和される多糖類ゲ
ル化剤特にアルギン酸で造粒することによって安定化す
ることができることを見出した。顆粒は飼料、錠剤、カ
プセル剤または他の処方に混和することができる。

本発明にエフロドマイシン、チロシンおよび誘導体（Ａ
、１．Ｖ、ｌ　、ミルベマイシン、イベルメクチン、モ
ジマイシン、ゴルジノマイシンなどのようなアベルメク
チンのような不安定なまたは示温性の動物性薬品または
食品補充剤の安定化のための造粒方法に関するものであ
る。造粒は実質的に分解せずにこれらの薬剤または食品
補充剤を動物飼料または他の処方に混和することを可能
にする。

従って本発明の目的は （１）　　動物飼料または他のヒトおよび動物処方中に
不安定な医薬品または食品補充剤を包含させるために十
分に安定な顆粒を製造する造粒方法を開発する （２）　　熱、湿度および他の害になる条件に抵抗する
粒状医薬品または食品補充剤の１種またはそれ以上を含
有する新規な安定な処方または組成物を提供する （３）飼料、錠剤またはカプセル剤または他の適当な処
方に包含させるために処方および方法を不安定なヒトま
たは動物性薬品または食品補充剤に同様に適用すること
である。

本発明の安定化造粒処方は （、）　　活性化合物特にエフロドマイシン、Ａ、１．
Ｖまたはイベルメクチン０．１〜７０申量部、 （ｂ）　　多糖類ゲル化剤特にクアゴム（天然または合
成）、トラガントゴム、アラビアゴム、アルギン酸およ
びその塩および誘導体、デンプン、イナゴマメゴム、寒
天、キサンタンゴム、カラヤゴム、ゴムガツチおよびカ
ラゲエナンまたはその混合物１０〜８０小量部および ｔｅｌ　　金属塩特！ｌこアルミニウム、カルシウムま
たはマグネシウムの酸化物、水酸化物、炭酸塩またはケ
イ酸塩、具体例として水酸化マグネシウム１０〜８０重
量部 からなる。

さらに好適な実施態様では処方は （ａ）　　活性化合物２〜４０重量部、（ｂ）　　アル
ギン酸カルシウム２〜３ｆｒＡの比でアルギン酸または
アルギン酸カルシウムまたはその混合物２０〜５０重量
部およびｔｅｌ　　金属酸化物または水酸化物２０〜８
５市量部 からなる。

本発明の最も好適な実施態様では処方は（ｂ）　　アル
ギン酸１５〜５０重量部およびｔｃ＞　　水酸化マグネ
シウム２０〜８０ｉ量部からなる。

エフロドマイシンは以下に記載する飼料および飼料添加
物中で不安定であるが一方、水単独には不安定であるよ
うに見えない。従って本方法は加水分解に対して完全な
保護方法ではない。本処方法は飼料の存在下劣化に対し
て抗生物質を保護する。出願人は理論に工ってしばるこ
とは望まないが、これは劣化ケ生じる飼料成分から化合
物を分離することによって達成することができる。従っ
て飼料または飼料様成分に使用するために企図され、か
かる飼料または飼料様成分で不安定であるが、中性条件
下で安定であるあらゆる化合物は本発明の方法の使用で
有益となる。

上記で定義した処方を製造するために、活性化合物を指
示した量で他の成分と混合および集結させる。溶媒、具
体例として水、エタノールおよびメタノールのような低
級アルカノール特にＣ１−、アルコールおよびアセトン
およびジエチルケトンのような低級アルカノン特にＣ，
−ａアルカノンまたはその混合物の十分量を添加し、十
分に分散して所望の軟度を有する湿潤物質を得る。通常
必要とする溶媒の量は混合成分容量部につき約０．０５
〜２部である。次ｔこ湿潤混和物をふるいにかけ、乾燥
しそしてふるい分けして所望のサイズを治する顆粒を生
成する。他方混合を高速度ミキサー造粒機で実施し、次
に製粉して流動床で乾燥することができる。

他方、上記で定義した粒状生成物をまた指示した量の成
分を乾燥圧縮し、次に粒状生成物を得るため−で粉砕−
ｒることによって得ることができる。他力混合した成分
を適当な溶媒でスラリーしてし、顆粒にスプレー乾燥す
ることができる。

’Ｉ’ｔ＋粒中の生物学的活性化合物の量は飼料に化合
物の分散を促進するために最も都合のよい範囲、例えば
０．１〜？Ｏｉ量％までに調節することができ、生成し
た組成物（顆粒）を次にあらゆる適当な飼料、プレミッ
クス基質に分散させるかまたは単独でプレミックスとし
て容易に使用する。顆粒を動物飼料に分散させる場合、
所望の服用量を得るために通常トン当り約０．１〜１０
Ｋｐ、好適にはトン当り０．５〜２　Ｋ９の割合で混和
させる。

通常湿潤造粒技術を使用し、活性化合物、例えばエフロ
ドマイシンをアルギン酸および水酸化マグネシウムと指
示した量で十分に混合させる。必要な軟度を有する湿潤
物質をイ０るために十分量の水または他の溶媒を添加す
る。生成した集結物を１６メツシユ（Ｈｌ（１０／Ｚｍ
ｌスクリーンに通過させることによって造粒し、約３０
〜６０℃で、好適には約４５℃で約５〜４８時間、通常
約１５〜２０時間乾燥する。

所望により、顆粒を３０メツシユ（５９５μｍ）ま次（
σ他の適当なスクリーンで再びふるい分けして必要なサ
イズを得ることができる。

他方混合を高速度ミキサー造粒機で実施し、次に製粉し
て約３０〜５５℃で約１〜５時間流動床で乾燥すること
ができる。

本発明を成し遂げるために必要としないが、処方はラク
トース、スクロース、リン酸カルシウムまたは微品性セ
ルロースのような適当な不活性希釈剤と混和することが
できる。崩壊剤（例えばデンプンまたはその変性体）ま
たはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエ
チレングリコールまたはタルクのような潤滑剤を徐加す
ることができる。混和物をカプセル剤に充填するか錠剤
に圧搾して通常の経口服用量として安定化薬剤を投与さ
せることができる。

次の実施例は本発明の組成物の製造を具体的に示すため
して企図されたものであるが、その範囲に限定するよう
に解釈されるべきものではない。

実施例１ 次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。

エフロドマイシン（純度６０％）３３．３３重量部アル
ギン酸　　　　　　　１３．３３重量部水酸化マグネシ
ウム　　　５３．３４重量部水　　　　　　　　　　　
　　　造粒するのに十分な量湿潤混和物を１６メツシユ
のふるいにかけ、４５℃で２時間乾燥して次に３０メツ
シユに再びふるい分けた。

乾燥した顆粒を９濃縮物“とじて用い、次に他の不活性
成分、例えば油につけた米穀と混和し、次に１トン当り
０．５〜２　Ｋ９の割合で動物飼料に混和して適当な服
用量を達成することができる。エフロドマイシンの安定
化は以下の表■で示す通り、プレミックスおよび飼料の
両方で達成された。

表　　■ 飼料およびペレット化飼料における未保護および保護エ
フロドマイシン（１００ｐｐｍ）の安定化（濃縮物はエ
フロドマイシン２０重−Ｍ：％を含有する、平均±１標
準偏差） ２週間４（１℃−９０，４±１３１ ５０℃−８７，３±１３．３　　　８０．７±１１．８
１７日４０℃２２．１±４．５　　−　　　　　　　　
−−５０℃１１．９−１３．３　　　−　　　　　　　
　　　　　　−４週間４０℃１６５土６．３　７５０±
８．１　　　　８８．５±５．７５（）℃痕跡　７３１
廿１３．３　６６．５±４．７６週間　４０℃ＩＯ，５
ｉ３．２　　７４．６±４．２　　　　　９８．２±１
０．２５０℃　痕　跡　　７８．８±８．１　　　　６
４．３±３６７１２週間４０℃−１０６木１２，７　　
　７５．０±８．１エフロドマイシン？イベルメクチン
に置き換えた以外は上記で記載したのと実質的に同様の
操作を行なって、イベルメクチンの安定化濃縮物を製造
する。

実施ψｌｊ　２ 次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。

エフロドマイシン（純度６０％）　　　８．３５市量部
アルギン酸　　　　　　　１８．３３Ｍｒ量部水酸化マ
グネシウム　　７３．３２重ａ部水　　　　　　　　　
　造粒に十分な量湿潤混和物を実施例１で記載した通り
処理し、飼料において得られた安定化を以下に示す。

４週間　４０℃　　　　９１．３±７．９５０℃　　　
　　８１．９士８．７ ７週間　４０℃　　　　８９８±８．６５０℃　　　　
　７２．１十０．５ １２週間　４０℃　　　　９６０±９．６エフロトマイ
シンをイベルメクチンに置キ換えた以外は上記で記載し
たのと実質的に同様の操作を行い、イベルメクチンの安
定化濃縮物を製造する。

実施例３ 次の成分を混合して湿潤混和物を製造しｆ−。

エフロドマイシン　　　　８．４重量部アルキン酸　　
　　　４５，８重量部 水酸化マグネシウム　　　４５．８重量部水　　　　　
　　　　　　　　造粒に十分な量湿潤混和物を実施例１
で記載した通り処理した。飼料における安定化を以下に
示す。

５０℃で９週間　　　　　９９土９ 実施例４ 次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。

エフロドマイシン　　　　　８．４重量部アルギン酸カ
ルシウム　　　４５．８重量部水酸化マグネシウム　　
　４５８重量部水　　　　　　　　　　　　　造粒に十
分な量湿潤混和物を実施例１で記載した通り処理した。

飼料における安定化を以下に示す。

貯蔵条件　　　飼料の安定性 ５０℃で８週間　　　　　　８２±５ 実施例５ 次の成分を混合して湿潤混和物を製造する。

エフロドマイシン　　　８．４重量部 アルギン酸カルシウム　　２２．９重量部アルギン酸　
　　　　　２２．９重量部水酸化マグネシウム　　　４
５．８重量部水　　　　　　　　　　　　　造粒するの
に十分な量湿潤混和物を実施例１で記載した通り処理す
る。

実施例６ 次の成分を混合して湿潤混和物を製造する。

エフロドマイシン　　　８．４重量部 トウモロコシテンプン　　　　４５８重量部水酸化マグ
ネシウム　　　４５８重量部水　　　　　　　　　　　
　　造粒するのに十分な量湿潤混和物を実施例１で記載
した通り処理したそして飼料における安定化を以下に示
す。

５０℃で５６日間　　　　　　６７±８実施例７ 次の成分を混合して湿潤混和物を製造する。

エフロドマイシン　　　８．４重量部 アルギン酸　　　　　　４５．８重量部酸化マグネシウ
ム　　　　４５．８重量部水　　　　　　　　　　　　
　造粒するのに十分な量湿潤混和物を実施例１で記載し
た通り処理したそして飼料の安定化を以下に示す。

５０℃で１８日間　　　　　　９４±２５０℃で５６日
間　　　　　　８３±２５０℃で５ケ月間　　　　　　
８２±４実施例８ 次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。

エフロドマイシン（純度６０％）３３．３３重量部アル
ギン酸　　　　　　　３３．３３重量部水酸化マグネシ
ウム　　　３３．３３重昂：部水　　　　　　　　　　
　　　　造粒するのに十分な置溝５潤混和物を実施例１
で記載した通り処理したそして飼料における安定化を以
下に示す。

貯蔵条件　　　　　　　安定性（％） マツシュ ３７℃で１２週間　　　　　　　　　　９３±６３７℃
で１２週間（ナトリウム塩）　１１３±７ペレツト ３７℃で１２週間　　　　　　　　　　８４土１１３７
℃で１２週間（ナトリウム塩）　　９３±８実施例９ 次の成分を混合して湿潤混和物を製造した。

イグルメクチン　　　　　１重量部 アルキン酸　　　　　　４９．５重量部水酸化マグネシ
ウム　　　４９．５　重量部水　　　　　　　　　　　
　　造粒するのに十分な量湿潤混和物を実施例１で記載
した通り処理したそして飼料における安定化を以下に示
す。

５０℃で４週間　　　　−８５ 実施例１０ 次の成分を混合して混和物を製造する。

イグルメクチン　　　　　　２重量部 アルギン酸　　　　　　　３２．５重量部テンプン（直
接圧縮できる）　　　　３２．５重量部水酸化マグネシ
ウム　　　３２．５重量部ステアリン酸マグネシウム　
　０．５重量部次に混和物を適当な錠剤機で圧搾して薄
いコンパクトを製造し、次いで製粉して直径約０、５　
ｍｍの顆粒を製造−ｒる。他方混和物をローラーコンパ
クタ−に通過させ、次にふるい分けることができる。

次に顆粒を実施例１で記載した通り飼料に混和する。

実施例１１ 次の成分を混和して湿潤混和物を製造する。

Ａ、１．Ｖ、　　　　　　　　　２０重量部アルキン酸
　　　　　４０重量部 水酸化マクネシウム　　　４０重量部 水　　　　　　　　　　　　造粒するのに十分な量する
。

実施例１２ イグルメクチン顆粒　　　　　　１．５骨粉　　　　　
　　　　３００ 微品性セルロース　　　５００ 香味料　　　　　　　　２５０ 第ニリン酸カルシウム　　　　　７３９．５ステアリン
酸マクネシウム　　　　　９活性顆粒を第ニリン酸カル
シウムの一部と混和し、次に香味料、微品性セルロース
および骨粉と混和する。混合物をイベルメクチンの均質
性を確実にするために混和し、ステアリン酸マグネシウ
ムを添加して適当な機械で圧搾する前に３分間維持する
。錠剤は各々イベルメクチン７５μｇ　を含有する。

実施例１：３ 実施例９で製造したイヘルメクチン顆粒　　　１゜デン
プン　　　　　　　　　　　　１０９ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　１．０活性酸分、デンプンおよびス
テアリン酸マグネシウムを一緒に混和する。混合物を１
カプセル当、？　１２０　ｍｇの充填量で適当なサイズ
の硬シェルゼラチンカプセルを充填するために用いる。

実施例１４ 実施例１の操作して従って、モジマイシンを含有する保
護されたｊ！ｒ、ｊ　、７１．ｊ］混和物を製造した。

保護された湿測混和物を造粒し、モジマイシン１００　
ｐｐｍを含有するマツシュかまたは飼料ペレットに混和
した。安定性を次の通り示した（指示期間後、リオリジ
ナルの％）マツシュ　３０℃で６週間　１００％ ３ＶＣで６週間　　９９％ ペレット　３０℃で６週間　９６％ ３７℃で６週間　８３％ 保護されていない薬剤は３７℃で２ケ月後２５％以下の
安定性しかない。

実施例１５ 実施例１の操作に従って、ゴルジノマイシンを含有する
保護された湿潤混和物を製造［７た。保護湿潤混和物を
造粒し、飼料に混和した。安定性を次の通り評価する。

貯蔵条件　　　安定性（％） ３７℃で６週間　　　　９７％ 第１頁の続き プ イギリス国ニスジー１１２デー デー・ハートフォードシャー・ ウェア・リトル・ハトハム・ス タントン・ロード・モアダウン （番地なし） 手続補正書 昭和５８年　６月１０日 ！１１゛許庁Ｉ送°丁若杉和夫　殿 １組′１の表示昭和５８年　特許願第　５８８３１　　
リボ安定な薬剤または食品補充剤の安定化１　補１１を
する者 事件との関係　特許出願人 １代理人 ５、　　？＋ｌｉ止の対象（１）明細書の［発明の詳細
な説明］の欄６　補正の内器　　　　　別紙の通り （１１明細書第９頁第７行目の ｒ　Ｃ６９８９０Ｎ２０□、は１水素化」をｒ　Ｃ５９
）（ｏｏ　Ｎ２　ｏ２．は１水和化」と訂正する。

（２）同上第９頁第１２行目の 「Ｃ５９Ｈ８８Ｎ２０２０　Ｊを ［Ｃ５ｇ　Ｈ８８Ｎ２０＋、Ｊと訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）飼料または飼料様成分中では不安定であるが、
   中性条件ドでは安定な化合物の有効量 ｂ）多糖類ゲル化剤の有効量および Ｃ）金属塩の有効）ト からなることを特徴とする飼料または飼料様成分中の化
   合物を投与するだめの安定な顆粒状処方物。 ２、ａ）エフロドマイシン、イベルメクチン、ミルベマ
   イシン、チロシン、Ａ、１．Ｖ、　　、抗生物質Ｂ　−
   ５０５０、抗生物質テトラヒドロ−Ｂ　−５０５０ｓ　
   　モジマイシン、ジヒドロモジマイシンおよびゴルジオ
   マイシンまたは−その混合物からなる群から選択された
   化合４勿の有効量 ｂ）多糖類ゲル化剤の有効量 Ｃ）金属塩の有効量 からなることを特徴とする化合物を投すするだめの安定
   な顆粒状処方物。 ３、化合物の有効量が顆粒状処方の０．１〜７０重量％
   である特許請求の範囲第２項記載の顆粒状処方物。 ４、成分の比が ａ）化合物０．１〜７０重量部 ｂ）多糖類゛ゲル化剤の一つまたはその混合物１０〜８
   ０重量部および Ｃ）金属塩１０〜８０重量部 である特許請求の範囲第２項記載の顆粒状処方物。 ５、成分の比が ａ）化合物２〜４０重量部 ｂ）多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物２０〜５
   ０重量部および Ｃ）金属塩２０〜８５屯量部 である特許請求の範囲第２項記載の顆粒ＩＪｓ処方物。 ６　成分の比が ａ）化合物５〜３５部 ｂ）多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物１５〜５
   ０部および Ｃ）水酸化マグネシウム２０〜８０部 である特許請求の範囲第２項記載の顆粒状処方物。 ７、　成分の比が （ａｌ化合物５部 （ｂ）多糖前ゲル化剤の一つまたはその組合せ物４７．
   ５部および （Ｃ）水酸化マグネシウム４７．５部 である特許請求の範囲第２項記載の顆粒状処方。 ８　多糖類ゲル化剤がアルギン酸、アルギン酸カルシウ
   ム、デンプンまたはその組合せ物である特許請求の範囲
   第２項記載の顆粒状処方物。 ９、　　（＋）水、低級アルカノール、イ氏級アルカノ
   ンまたｌｅｔぞの混合物からなる群から選択された溶媒
   と混合することによって（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に
   記載した成分の湿潤混和物を製造し、 （２）混和物を乾燥しそして。 （３）混和物から所望のサイズを有する顆粒を製造する ことを特徴とする （ａ）エフロドマイシン、イベルメクチン、ミルベマイ
   シン、チロシン、Ａ、１．Ｖ、　　、抗生物質Ｂ−５０
   ５０、抗生物質テトラヒドロＢ−５０５０、モジマイシ
   ン、ジヒドロモジマイシンおよびゴルジノマイシシまた
   はその組合せ物の有効量、 （ｂ）多糖類ゲル化剤の有効量および （Ｃ）金属塩の有効量 を含有する安定な顆粒状処方物の製造方法。 １０、　化合物がエフロドマイシン、イベルメクチン、
   Ａ、１．Ｖ、　　、モジマイシンまたはゴルジノマイシ
   ンである特許請求の範囲第９．ｒｒｌ記載の方法。 Ｈ，成分の比が （ａｌ化合物ｏ、　ｉ〜７０重量部 （ｂ）多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物１０〜
   ８ｏ＠量部および （Ｃ）金属塩１０〜８０重量部 である特許請求の範囲第９項記載の方法。 １２、成分の比が （ａ）化合物２〜４０重量部 （ｂ）多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物１５〜
   ５０重Ｊｄ部および （ｃ）金属塩２０〜８５重量部 である特許請求の範囲第９項記載の方法。 １３　成分の比が （ａ）化合物５〜３５部 （ｂ）多糖類ケル化剤捷たはその混合物１５〜５０部お
   よび （Ｃ）水酸化マグネシウム２０〜８０　ｉ′ｒｉｌｓで
   ある特許３ｐ　；、ｑの範囲第９項記載の方法。 １４　　成分の比が （ａ）化合物５部 （ｂ）多糖類ゲル化剤の一つまたはその組合せ物４７．
   ５部および （Ｃ）水酸化マグネシウム４７．５部 である特許請求の範囲第９項記載の方法。 １５、多糖類ゲル化剤がアルギン酸、アルギン酸カルシ
   ウム、デンプンまたはその混合物である特許請求の範囲
   第９項記載の方法。 １６　　医薬的に使用し得る担体および特許請求の範囲
   第１項記載の顆粒状処方物の有効量からなることを特徴
   とする医薬組成物。 】７．担体が動物の飼料であり、顆粒状処方の化合物が
   エフロドマイシン、イベルメクチン、Ａ、１．Ｖ、　　
   モジマイシンまたはゴルジノマイシンである特許請求の
   範囲第１６”項言己載の組成物。