CZ287891B6 - Způsob výroby tablet obsahujících paroxetin v průmyslovém měřítku - Google Patents

Abstract

Je popsán způsob výroby tablet, obsahujících paroxetin, v průmyslovém měřítku, který zahrnuje formulování tablet v nepřítomnosti vody bez použití procesu granulace za vlhka.ŕ

Description

Způsob výroby tablet obsahujících paroxetin v průmyslovém měřítku

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu spolehlivé výroby tablet obsahujících paroxetin v průmyslovém měřítku, který zahrnuje formulování tablet v nepřítomnosti vody bez použití procesu granulace za vlhka.

Dosavadní stav techniky

US 4 007 196 popisuje určité sloučeniny, které mají antidepresivní aktivitu. Jedna zvláštní sloučenina zmíněná v tomto patentuje známá jako paroxetin a má dále uvedený vzorec

Tato sloučenina byla schválena pro humánní použití a je prodávána v mnoha státech celého světa jako antidepresivní prostředek.

Je třeba poznamenat, že u těchto tablet z paroxetinu se často vyvíjejí růžová zabarvení, která jsou však vysoce nežádoucí.

Je třeba uvést, že všechny tablety, které se prodávají, jsou formulovány za použití procesu vodné granulace. S překvapením bylo nalezeno, že zpracování paroxetinu do tablet se může provádět spolehlivě a v průmyslovém měřítku za použití způsobu, při kterém je nepřítomna voda, jako přímým lisováním nebo granulací za sucha.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby tablet obsahujících paroxetin v průmyslovém měřítku, který spočívá v tom, že se provádí formulování tablet v nepřítomnosti vody, bez použití procesu granulace za vlhka.

Výhodné provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje suché přímé lisování paroxetinu s následujícím lisováním na tablety, nebo suchou granulaci paroxetinu s následujícím lisováním na tablety.

Při obzvláště výhodném provedení způsobu vynálezu se paroxetin smíchá se suchými excipienty. Přitom je výhodné, pokud se paroxetin smíchaný se suchými excipienty slisuje na velké hrudky nebo válečky stlačené do pásků, podobných provazcům. Je též velmi výhodné, pokud se slisovaný nebo stlačený materiál mele za vzniku volně tekoucího prášku a lisuje do tablet.

Při jiném výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu se excipienty zvolí z fosforečnanu vápenatého, mikrokrystalické celulózy, natriumglykolátu škrobu a stearátu hořečnatého, které se

-1 CZ 287891 B6 smíchají ve vhodných poměrech. Také je výhodné, pokud mikrokrystalická celulóza je nepřítomna při formulování.

Při výhodném provedení tohoto vynálezu se tablety lisují do tvaru pětiúhelníku opsaného kružnicí, oválného, kulatého bikonvexního nebo zešikmeného tvaru pro tabletu.

Při výhodném provedení tohoto vynálezu je paroxetin ve formě hemihydrátu hydrochloridu.

Nyní se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.

Při způsobu podle tohoto vynálezu, jeho výhodných a obzvláště výhodných provedeních se získá tabletovaný prostředek.

S překvapením bylo nalezeno, že u paroxetinu formulovaného do tablet za použití způsobu podle tohoto vynálezu mnohem méně přichází v úvahu vývoj růžového zabarvení.

Způsob formulování podle tohoto vynálezu tedy spočívá v přímém lisování paroxetinu nebo suché granulací paroxetinu s následujícím lisováním do tablet. Tento způsob tak poskytuje jednak prostředek, obsahující přímo slisovaný paroxetin, který je smíchán se suchými vehikuly, na formu tablet, a jednak prostředek obsahující na sucho granulovaný a slisovaný paroxetin, který je smíchán se suchými vehikuly, na formu tablet.

Je třeba být si vědom toho, že výraz „suchý“ znamená v podstatě „suchý“, jako protiklad k provedení za přídavku vody ve velkém měřítku, když voda se dříve používala při způsobu granulace za vlhka.

Přímý technický způsob lisování je obecně znám v oboru farmaceutické vědy. Například paroxetin se obvykle míchá se suchými vehikuly a lisuje se na tablety.

Technický postup lisování za sucha je znám jako běžný způsob, náležející do oblasti farmaceutické vědy. Například paroxetin se obvykle míchá se suchými vehikuly a lisuje na velké hrudky nebo válečky stlačené do pásků podobných provazcům. Stlačený materiál se potom účelně umele za vzniku volně tekoucího prášku, který se potom lisuje do tablet.

Potom se mohou přidat další vehikula a smíchat s volně tekoucím práškem, předtím než se slisují do tablet.

Příklady vehikulí zahrnují fosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, natriumglykolát škrobu a stearát hořečnatý, které se mohou míchat ve vhodných poměrech.

Mělo by se vzít v úvahu, že zvláště dobré výsledky se dosáhnou, pokud v prostředku není přítomna mikrokrystalická celulóza, co je překvapující, protože tablety formulované v nepřítomnosti mikrokrystalické celulózy mají často sklon rozbít se během výroby nebo skladování.

Směs paroxetinu a vehikula se může lisovat do tvaru vhodných tablet, jaké jsou popsány v US 4 493 822.

Když se paroxetin vpraví do výše uvedených tablet, je účelné, aby byl přítomen ve formě hemihydrátů hydrochloridu, který může být připraven podle způsobů zmíněných v US 4 721 723.

Množství paroxetinu přítomného ve výše zmíněných tabletách je v rozmezí od 10 do lOOmg. Zvláště výhodná množství zahrnují 10, 20, 30, 40 a 50 mg paroxetinu. Obzvláště výhodná množství paroxetinu jsou 20, 30 a 40 mg. Ve všech těchto případech je odměřené množství paroxetinu vyjádřeno jako „volná báze“.

-2CZ 287891 B6

Výhodné způsoby pro přípravu paroxetinu zahrnují způsoby, které jsou uvedeny v US 4 009 196, 4 902 801, 4 861 893 a 5 039 803 a dále v WO 93/22284.

Jak již bylo uvedeno, paroxetin je zvláště vhodný pro ošetřování deprese. Paroxetin se může také používat pro ošetřování stavu úzkosti kombinovaného s depresí, obsesivních kompulsních chorob, panického strachu, bolesti, obezity, senilní demence, migrény, bulimie, anorexie, sociální fóbie, deprese, vycházející z předmenstruačního napětí, a adolescence.

Způsob ošetřování nebo prevence jakékoli z výše uvedených chorob zahrnuje podávání účinného nebo profylaktického množství paroxetinu pacientovi, u kterého je taková potřeba, přičemž paroxetin je zpracován do tablet za použití způsobu podle tohoto vynálezu.

Farmaceutické prostředky, které obsahují paroxetin, jenž je formulován do tablet za použití způsobu podle tohoto vynálezu, jsou určeny pro použití při ošetřování nebo prevenci výše uvedených chorob.

Paroxetin, který je formulován do tablet způsobem podle tohoto vynálezu, je určen pro výrobu léčiva k ošetřování nebo prevenci výše uvedených chorob.

Příklady provedení vynálezu

Příklady uvedené dále ilustrují tento vynález.

Příklad 1

Složky	tableta 20 mg	tableta 30 mg
hemihydrát hydrochloridu paroxetinu	22,67 mg	34,0 mg
monohydrogenfosforečnan vápenatý (DCP)	83,34 mg	125,0 mg
mikrokrystalická celulóza	50,67 mg	76,0 mg
natriumglykolát škrobu	8,34 mg	12,5 mg
stearát hořečnatý	1,67 mg	2,5 mg
hmotnost tablety	166,7 mg	250,0 mg

Komerční zdroje složek:

monohydrogenfosforečnan vápenatý: Emcompress nebo Ditab* mikrokrystalická celulóza: Avicel PH 102* natriumglykolát škrobu: Explotab* * ochranná známka

Způsob přípravy

1. Monohydrogenfosforečnan vápenatý se protlačí sítem a ve stanovení hmotnosti vnese do planetárního mixéru.

2. Do misky se přidá paroxetin o rozměru částic 0,500 mm.

3. Přidá se Avicel a Explotab o rozměrech částic 0,822 mm, všechny prášky se míchají po dobu 10 minut.

4. Přidá se stearát hořečnatý a vše se míchá po dobu 5 minut.

-3CZ 287891 B6

Směs se lisuje na pětiúhelníkové tablety za použití těchto razníků:

tableta o hmotnosti 30 mg: 9,5 mm opsaný kružnicí tableta o hmotnosti 20 mg: 8,25 mm opsaný kružnicí

Tablety se připraví uspokojivě za použití jediného razníku nebo rotačního lisu.

Příklad 2

Složky	tableta 10 mg	tableta 20 mg	tableta 30 mg
hemihydrát hydrochloridu paroxetinu	11,40 mg	22,80 mg	34,20 mg
natriumglykolát škrobu	2,98 mg	5,95 mg	8,93 mg
granulovaný dihydrogenfosforečnan vápenatý (DITAB) nebo Dicafos	158,88 mg	317,75 mg	476,63 mg
stearát hořečnatý	1,75 mg	3,50 mg	5,25 mg
hmotnost tablety	175,00 mg	350,00 mg	525,00 mg

Způsob přípravy

1. Paroxetin, natriumglykolát škrobu a dihydrát monohydrogenfosforečnanu vápenatého se protlačí sítem a smíchají dohromady ve vhodném mixéru (planterání mixér, Cuble, mixér s vysokou energií střihu).

2. Ke směsi se přidá stearát hořečnatý a vše se slisuje na tablety za použití jednoduchého razníku nebo rotačního tabletovacího stroje.

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby tablet obsahujících paroxetin, v průmyslovém měřítku, vyznačující se tím, že zahrnuje formulování tablet v nepřítomnosti vody, bez použití procesu granulace za vlhka.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje suché přímé lisování paroxetinu s následujícím lisováním na tablety, nebo suchou granulaci paroxetinu s následujícím lisováním na tablety.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se paroxetin smíchá se suchými excipienty.

4. Způsob formulování podle nároku 3, vyznačující se tím, že se paroxetin, smíchaný se suchými excipienty slisuje na hrudky nebo válečky stlačené do pásků podobných provazcům.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se slisovaný nebo stlačený materiál mele za vzniku volně tekoucího prášku a lisuje do tablet.

6. Způsob podle nároků 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se excipienty zvolí z fosforečnanu vápenatého, mikrokrystalické celulózy, natriumglykolátu škrobu a stearátu hořečnatého, nebo jejich směsi.

-4CZ 287891 B6

7. Způsob podle nároků 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulóza je nepřítomna při formulování.

5

8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že tablety se lisují do tvaru pětiúhelníku opsaného kružnicí, oválného, kulatého bikonvexního nebo zešikmeného tvaru pro tabletu.

9. Způsob podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že paroxetin je ve 10 formě hemihydrátu hydrochloridu.