CN109771381B - 一种帕罗西汀药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种帕罗西汀药物制剂及其制备方法，该药物制剂包括帕罗西汀或其可药用盐，填充剂，崩解剂，润滑剂、润湿剂及稳定剂，其中稳定剂为月桂酰聚氧乙烯甘油酯，采用湿法制粒技术制备。该药物制剂采用湿法制粒技术制备而成，克服了帕罗西汀药物制剂遇水变粉红色的问题，适合商业化生产，且制得的药物制剂具有较高的溶出度和稳定性。

Description

一种帕罗西汀药物制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕罗西汀药物制剂，以及该药物制剂的制备方法。

背景技术

帕罗西汀是一种能强力选择性地抑制突触体对5-羟色胺的重吸收，不直接干扰任何中枢神经递质受体，对植物神经系统和心血管系统的影响较小，用于抑郁特别是焦虑和强迫症。其化合物结构如下：

帕罗西汀化学名为4-(4-氟苯基)-3-{[(3',4'-亚甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶，WO9516448公开了帕罗西汀在制备成片剂的过程中容易变成粉红色，除非采用无水的制剂方法制备片剂，如直接干压帕罗西汀或对帕罗西汀进行干法造粒，随后压制成片剂。

湿法制粒技术是一种最理想的工业化制备药物制剂的方法。这种方法可以提高粉末物质的内聚力和可压性，增强原料药和辅料的流动性以及分布的均匀性，特别是对于活性成分含量低的药物制剂效果尤为显著。采用湿法制粒技术制得的药物制剂具有较高的质量。

中国专利CN102525966公开了一种湿法制备帕罗西汀片剂的方法，该方法将帕罗西汀与辅料等量递加混合均匀，加入粘合剂制软材，加入外加辅料混合压片。但是采用该方法制备出的帕罗西汀片剂杂质含量较高。

因此，目前需要一种制备得到的药物制剂杂质含量低的适用于湿法制备帕罗西汀药物制剂的技术方案。

发明内容

本发明人经过大量研究发现在帕罗西汀的药物处方中加入月桂酰聚氧乙烯甘油酯可以有效地改善帕罗西汀药物制剂遇水变粉红色的现象，而且不会影响帕罗西汀药物制剂的溶出，且制得的帕罗西汀药物制剂具有较高的稳定性。

本发明提供了一种适用于湿法制备帕罗西汀药物制剂的技术方案，利用该方案制备出的帕罗西汀药物制剂不会出现变为粉红色的现象，能够严格控制杂质的含量，而且具有较高的溶出度。

本发明首先提供了一种帕罗西汀药物制剂，该制剂包含帕罗西汀或其可药用盐，填充剂，崩解剂，润滑剂、润湿剂及稳定剂，其中稳定剂为月桂酰聚氧乙烯甘油酯。

药物制剂中，常用稳定剂主要有棕榈山梨坦、硬质山梨坦、枸橼酸、辛酸、油酸钠、倍他环糊精、胶体二氧化硅、羟乙纤维素等。但经研究发现，如果选用水溶性的稳定剂无法在制剂的过程中将帕罗西汀与水有效的隔离，制备出的帕罗西汀制剂仍然会出现不期望发生的变粉红色的现象；而选用疏水性的稳定剂时，又不能保证帕罗西汀的溶出，导致制得的药物制剂溶出度低，影响药物的治疗效果。

发明人通过大量实验发现，帕罗西汀制剂中加入月桂酰聚氧乙烯甘油酯可以解决帕罗西汀制剂遇水变粉红的现象，能够降低杂质含量，提高制剂溶出。月桂酰聚氧乙烯甘油酯是一种淡黄色的蜡状固体，将月桂酰聚氧乙烯甘油酯与帕罗西汀充分混合可以有效阻止湿法制粒中帕罗西汀与水的接触，防止帕罗西汀遇水变粉红色。并且月桂酰聚氧乙烯甘油酯可以起到增溶的作用，使制备得到的帕罗西汀药物制剂具有较高的溶出度。

上述制剂中帕罗西汀的可药用盐为帕罗西汀盐酸盐。

上述药物制剂以质量百分比计算，月桂酰聚氧乙烯甘油酯的含量为0.5%-2%。

本发明人经过大量实验发现月桂酰聚氧乙烯甘油酯在处方中添加的含量在0.5%-2%时，制备得到的帕罗西汀药物制剂溶出效果最好，可达到全部溶出。

上述药物制剂以质量百分比计算，

其中帕罗西汀可药用盐的含量以帕罗西汀计算。

上述填充剂包括但不限于微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖、糊精、葡萄糖中的一种或几种。崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、富马酸钠中的一种或几种。润湿剂为水。

上述药物制剂中还含有粘合剂和矫味剂中的一种或两种。

上述药物制剂以质量百分比计算，

其中帕罗西汀可药用盐的含量以帕罗西汀计算。

上述药物制剂中所述的粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉浆中的一种或几种。矫味剂包括但不限于糖、糖精钠、糖精钙、甜蜜素、甜菊糖苷、甘草甜、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、醇糖、天冬甜精、三氯蔗糖、安塞蜜、阿斯巴甜等甜味剂；香橙香精、草莓香精等芳香剂中的一种或几种。

本发明还提供了上述帕罗西汀药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

a.将帕罗西汀或其可药用盐和月桂酰聚氧乙烯甘油酯充分混匀，制得混粉；

b.将上述混粉与填充剂、崩解剂混合，加入润湿剂，湿法制粒，得药物颗粒；

c.将步骤b 中制得的药物颗粒与润滑剂总混，压片。

上述制备方法，步骤b中还包括加入粘合剂和矫味剂中的一种或两种的步骤。

本发明提供了一种湿法制备帕罗西汀药物制剂的方法，湿法制粒更适合工业化生产，且制得的药物制剂具有较高的质量。本发明中的帕罗西汀药物制剂加入月桂酰聚氧乙烯甘油酯作为稳定剂，防止采用湿法制备帕罗西汀出现变粉红色的现象，且制得的帕罗西汀药物制剂具有较高的溶出度和稳定性。

具体实施方式

实施例1

制备工艺包括如下步骤：

a.将盐酸帕罗西汀和月桂酰聚氧乙烯甘油酯充分混匀，制得混粉；

b. 将上述混粉与磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠混合，用水做润湿剂，湿法制粒；

c.将步骤b中制得的药物颗粒与硬脂酸镁总混，压片。

实施例2

制备工艺包括如下步骤：

a.将盐酸帕罗西汀和月桂酰聚氧乙烯甘油酯充分混匀，制得混粉；

b. 将上述混粉与磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素混合，用水做润湿剂，湿法制粒；

c.将步骤b中制得的颗粒与滑石粉总混，压片。

实施例3

制备方法同实施例2。

实施例4

制备方法同实施例2。

实施例5

制备方法同实施例1。

实施例 6

制备方法同实施例1。

实施例 7

制备方法同实施例1。

实施例 8

制备方法同实施例1。

实施例 9

制备方法同实施例1。

实施例10

制备方法同实施例1。

实施例11

制备方法同实施例1。

溶出度测定

根据溶出度测定方法( 中国药典2015版 第二法桨法)，以1000ml pH1.2的盐酸溶液作为溶出介质，转速为50rpm，对实施例1-11的处方进行溶出度(%)测定。所得结果见表1。

表1

由上述数据可知，实施例6-9中月桂酰聚氧乙烯甘油酯的添加量分别为0.35%、0.17%、2.4%和3.1%，所制得的帕罗西汀药物制剂在60min内的溶出度在95%以上；而实施例1-5以及10-11中月桂酰聚氧乙烯甘油酯的添加量均在0.5-2%的范围内，所制得的帕罗西汀制剂60min内均可完全溶出。由此，可知采用本发明方法制备得到帕罗西汀药物制剂具有较高的溶出度，且月桂酰聚氧乙烯甘油酯的添加量占总处方的质量百分比为0.5-2%时效果最好。

稳定性检测

将实施例1-11的片子同时在40±2℃，RH75%±5%的环境下连续放置6个月，采用高效液相法检测0天，6个月的帕罗西汀总杂质含量（%），观察片剂颜色，所得结果见表2。

表2

从表2的数据中可以得知，采用本发明方法制得的帕罗西汀制剂稳定性好，加速试验6个月后，制剂中总杂质含量基本不变，且片剂均为白色，不会出现变粉红的现象。

对比实验1

对比例1-3的制备方法同实施例1。

溶出度测定

根据溶出度测定方法( 中国药典2015版 第二法桨法)，以1000ml pH1.2的盐酸溶液作为溶出介质，转速为50rpm，对对比例1-3的处方进行溶出度（%）测定，与实施例1溶出数据对比，所得结果见表3。

表3

从表3中的数据可知，对比例1没有加入月桂酰聚氧乙烯甘油酯，其60分钟内累计溶出度只有77%，而实施例1 60分钟内累计溶出度达到了100%，两者相差大于20%。虽然对比例2和3中分别加入了棕榈山梨坦和硬脂山梨坦溶出度有所增加，但是不如加入月桂酰聚氧乙烯甘油酯的效果显著。可见月桂酰聚氧乙烯甘油酯有效的改善了帕罗西汀的溶出。

稳定性检测

将对比例1-3的片子在40±2℃，RH75%±5%的环境下连续放置6个月，采用高效液相法检测0天，6个月的帕罗西汀总杂质含量（%），观察片子颜色。与实施例1的0天、6个月的帕罗西汀杂质含量数据以及片子颜色对比，所得结果见表4。

表4

从表4的数据可知，对比例1-3中不添加月桂酰聚氧乙烯甘油酯或添加棕榈山梨坦或硬脂山梨坦，采用湿法制粒的方法制备而成的片剂会出现不期望发生的变成粉红色的现象。而实施例1中添加了月桂酰聚氧乙烯甘油酯，采用湿法制粒的方法制得的片剂为白色。因此，月桂酰聚氧乙烯甘油酯可以有效地防止帕罗西汀在湿法制粒的过程中变粉红色现象的发生。

对比实验2

对比例4制备方法：

将盐酸帕罗西汀半水合物、一水乳糖、预交化淀粉和无水乳糖过ASTM40#筛。将过筛后的辅料混合并用水制粒，将制得的颗粒干燥。将外加的无水乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过筛并和干燥后的颗粒混合。将润滑的颗粒压片并使用欧巴代绿色13F51312包衣。

对比例4的处方及制备方法详见US2006216345实施例2。

溶出度测定

根据溶出度测定方法( 中国药典2015版 第二法桨法)，以1000ml pH1.2的盐酸溶液作为溶出介质，转速为50rpm，对对比例4的处方进行溶出度（%）测定，与实施例10溶出数据对比，所得结果见表5。

表5

稳定性检测

将对比例4的片子在40±2℃，RH75%±5%的环境下连续放置6个月，采用高效液相法检测0天，6个月的帕罗西汀总杂质含量（%）。与实施例10的0天、6个月的帕罗西汀杂质含量数据对比，所得结果见表6。

表6

综合表5、表6的数据可知采用对比实施例4的处方和制备方法制备得到的帕罗西汀其60分钟内的溶解度只有93%，不能达到全部溶出。放置6个月后杂质的总含量与实施例10相差20%之多。

对比实验3

对比例5制备方法：

帕罗西汀甲磺酸盐与磷酸氢钙混合。加入10%的水混合造粒，干燥至水的含量为1%。将制得的颗粒与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合，压片。pH 为5.45。

对比例5的处方及制备方法详见US2002065301实施例4。

溶出度测定

根据溶出度测定方法( 中国药典2015版 第二法桨法)，以1000ml pH1.2的盐酸溶液作为溶出介质，转速为50rpm，对对比例5的处方进行溶出度（%）测定，与实施例11溶出数据对比，所得结果见表7。

表7

稳定性检测

将对比例5的片子在40±2℃，RH75%±5%的环境下连续放置6个月，采用高效液相法检测0天，6个月的帕罗西汀总杂质含量（%）。与实施例11的0天、6个月的帕罗西汀杂质含量数据对比，所得结果见表8。

表8

综合表7、表8的数据可知采用对比实施例5的处方和制备方法制备得到的帕罗西汀其60分钟内的溶解度只有不到93%，不能达到全部溶出。放置6个月后杂质的总含量与实施例10相差20%之多。

Claims (8)

1.一种帕罗西汀药物制剂，其特征在于，包含帕罗西汀或其可药用盐，填充剂，崩解剂，润滑剂，润湿剂及稳定剂，其中，所述的稳定剂为月桂酰聚氧乙烯甘油酯；以质量百分比计算，

帕罗西汀或其可药用盐 3％-25％ 稳定剂 0.5％-2％ 填充剂 60％-95％ 崩解剂 0.5％-10％ 润滑剂 0.5％-5％

其中帕罗西汀可药用盐的含量以帕罗西汀计算。

2.根据权利要求1所述的帕罗西汀药物制剂，其特征在于，所述的帕罗西汀可药用盐为帕罗西汀盐酸盐。

3.根据权利要求1所述的帕罗西汀药物制剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖、糊精、葡萄糖中的一种或几种；崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、富马酸钠中的一种或几种；润湿剂为水。

4.根据权利要求1所述的帕罗西汀药物制剂，其特征在于，该药物制剂中还含有粘合剂和矫味剂中的一种或两种。

5.根据权利要求4所述的帕罗西汀药物制剂，其特征在于，以质量百分比计算，

其中帕罗西汀可药用盐的含量以帕罗西汀计算。

6.根据权利要求5所述的帕罗西汀药物制剂，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉浆中的一种或几种。

7.一种制备权利要求1所述的帕罗西汀药物制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.将帕罗西汀或其可药用盐和月桂酰聚氧乙烯甘油酯充分混匀，制得混粉；

b.将上述混粉与填充剂、崩解剂混合，加入润湿剂，湿法制粒，得药物颗粒；

c.将步骤b中制得的药物颗粒与润滑剂总混，压片。

8.一种制备权利要求4所述的帕罗西汀药物制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.将帕罗西汀或其可药用盐和月桂酰聚氧乙烯甘油酯充分混匀，制得混粉；

b.将上述混粉与填充剂、崩解剂，以及粘合剂、矫味剂中的一种或两种混合，加入润湿剂，湿法制粒，得药物颗粒；

c.将步骤b中制得的药物颗粒与润滑剂总混，压片。