HUT75880A - Paroxetine tablets and process to prepare them - Google Patents

Description

A találmány új készítményekre és a készítmények meghatározott betegségek kezelésében és/vagy megelőzésében történő felhasználására vonatkozik.

A 4 007 196. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás antidepresszáns hatással rendelkező vegyületeket ismertetnek. Az említett leírásban felsorolt vegyületek egyike a paroxetin néven ismert származék, amely az alábbi képlettel jellemezhető:

F

Ennek a vegyületnek a humán alkalmazása már engedélyezett, és a paroxetint a világ számos országában árusítják antidepresszáns szerként.

A korábbiakban már felhívták a figyelmet arra, hogy a paroxetin tablettái nemkívánatos módon elszíneződnek, nevezetesen rózsaszínűvé válnak.

A jelenleg árusított tablettákat egy vizes granulálási eljárás alkalmazásával formálják. Meglepő módon azt találtuk, hogy a paroxetin tablettákká történő formálását eredményesen és ipari méretekben is elvégezhetjük egy olyan eljárás alkalmazásával, amelynek során nem használunk vizet, hanem például közvetlen tablettázást vagy száraz granulálási hajtunk végre.

···· ···· • ·· ·· • · · · • · ·· ··· ···· · · · · • ·· ··

- 3 Ugyancsak meglepő módon azt is megfigyeltük, hogy az olyan eljárás alkalmazásával tablettává formált paroxetin, amelyben víz nincs jelen, sokkal kevésbé hajlamos a rózsaszín elszíneződésre .

A jelen találmány tehát olyan paroxetinre vonatkozik, amelyet egy olyan eljárás alkalmazásával formálunk tablettává, amely eljárásban nincs jelen víz.

Az ilyen típusú formálási eljárások példái közé tartozik a paroxetin száraz, közvetlen tablettázása, illetve a paroxetin száraz granulálása, majd tablettákká préselése. A jelen találmány magában foglal egy olyan készítményt, amely száraz vivőanyagokkal összekevert, tabletta formában lévő, közvetlenül préselt paroxetinből áll, továbbá egy olyan készítményt, amely száraz vivőanyagokkal összekevert, tabletta formában lévő, szárazon granulált és préselt paroxetinből áll.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a száraz kifejezés lényegében száraz körülményeket jelent, ellentétben azzal a nagy mennyiségű víz hozzáadásával, amelyet a korábbiakban a nedves granulálási eljárások során alkalmaztak.

A közvetlen tablettázási módszerek a gyógyszerészet területén jól ismertek. Például a paroxetint egyszerűen összekeverjük száraz vivőanyagokkal, majd a keveréket tablettákká préseljük.

A száraz granulálási módszerek ugyancsak jól ismertek a gyógyszerészet területén. Például a paroxetint egyszerűen öszszekeverjük száraz vivőanyagokkal, majd a keveréket nagy méretű forgóhengerekbe történő préseléssel vagy hengerléses tömörítés• · · · · sel szalagszerű szálakká alakítjuk. Az így kialakított anyagot ezt követően alkalmasan megőröljük, és így egy szabadon áramló port állítunk elő, amelyet a következő lépésben tablettákká préselünk.

A tablettákká történő préselés előtt további vivőanyagokat lehet hozzáadni és hozzákeverni a szabadon áramló porhoz.

A vivőanyagok példái közé tartozik — egyebek mellett — a kalcium-foszfát, a mikrokristályos cellulóz, a nátrium-keményítő-glikolát és a magnézium-sztearát, amely anyagokat megfelelő arányokban lehet a kompozíciókba keverni.

Külön meg kívánjuk említeni, hogy különösen jó eredményeket nyerünk azokban az esetekben, amelyekben a készítményekben nincs jelen mikrokristályos cellulóz, ami váratlan eredmény, mivel a mikrokristályos cellulóz nélkül formált tabletták általában hajlamosak arra, hogy a gyártás vagy tárolás ideje alatt töredezzenek.

A paroxetin/vivőanyag keveréket megfelelő tablettaformává préselhetjük. Az előnyös tablettaalakok közé tartoznak az ötszögű kör, az ovális, a kerek domború-domború (bikonvex) vagy a billenő (tilt) tabletták, annak megfelelően, ahogyan az a 4 493 822. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetésre került.

A fentiekben említett tablettákba történő beépítéskor a paroxetin alkalmasan a hidroklorid—hemihidrát formájában van. A paroxetin—hidroklorid—hemihidrátot a 4 721 723. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.

• ·

- 5 A fentiekben említett tablettákban lévő paroxetin mennyisége a szabad bázis formára vonatkoztatva 10-100 mg paroxetin. A paroxetin mennyisége a szabad bázis formára vonatkoztatva előnyösen 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg és 50 mg paroxetin.

A paroxetin mennyisége a szabad bázis formára vonatkoztatva különösen előnyösen 20 mg, 30 mg és 40 mg paroxetin.

A paroxetin alkalmas előállítási eljárásai közé tartoznak a következő szabadalmi dokumentumokban ismertetett eljárások:

009 196., 4 902 801., 4 861 893. és 5 039 803. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, PCT/GB93/00721. számú nemzetközi szabadalmi bejelentés.

A korábbiakban már említettük, hogy a paroxetin különösen alkalmas a depresszió kezelésében történő felhasználásra. Emellett a paroxetint a következő betegségek, illetve állapotok kezelésére is alkalmazhatjuk: vegyes szorongás és depresszió, rögeszmés kényszerbetegségek, pánikbetegség, fájdalom, elhízás, dementia senilis, migrén, bulimia, anorexia, szociálfóbia, valamint a premenstruációs feszültségből származó és a serdülőkori depresszió.

Ennek megfelelően a találmány kiterjed egy, a fentiekben említett betegségek bármelyikének kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárásra is, amelynek során egy arra rászoruló betegnek beadjuk egy olyan eljárással tablettákká formált paroxetin hatásos vagy profilaktikus mennyiségét, amely eljárásban nincs jelen víz.

A jelen találmány továbbá magában foglal egy, a fentiekben említett rendellenességek kezelésében vagy megelőzésében törté• · nő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítményt is, amely gyógyszerkészítmény víz nélküli eljárással tablettákká formált paroxetinből áll.

A jelen találmány kiterjed ezenkívül a víz nélküli eljárással tablettákká formált paroxetinnek egy, a fentiekben említett rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználására is.

Az alábbi példák a találmány illusztrálására hivatottak.

1. példa

Összetevők	20 mg-os tabletta	30 mg-os tabletta
Paroxetin—hidroklorid—	22,67 mg	34,0 mg
—hemihidrát
Dikalcium-foszfát (DCP)	83,34 mg	125,0 mg
Mikrokristályos cellulóz	50,67 mg	76,0 mg
Nátrium-kemény!tő-	8,34 mg	12,5 mg
-glikolát
Magnézium-sztearát	1,67 mg	2,5 mg
Tablettatömeg	166,7 mg	250,0 mg

Az összetevők beszerezési forrásai:

dikalcium-foszfát—dihidrát - Emcompress vagy Ditab* mikrokristályos cellulóz - Avicel PH 102* nátrium-kemény!tő-glikólát

Explotab* • · • · • · ·· ·· ··· • · ····· ·· · ········ · ·· · ·

- Ί *: kereskedelmi név

Eljárás

1. A dikalcium-foszfát—dihidrátot átszitáltuk, majd bemértük egy bolygóműves keverőbe (Planetary mixer).

2. A keverőedénybe beadagoltuk a 30 mesh méretű paroxetint.

3. A keverékhez hozzáadtuk a 20 mesh méretű Avicelt és Explotabot, majd a porokat 10 percen keresztül kevertettük.

4. Az előbbi keverékhez hozzáadtunk a magnézium-sztearátot, majd az így nyert keveréket 5 percen keresztül kevertettük .

Az ötszögő tablettákká történő tablettázáshoz a következő méretű présfejeket alkalmaztuk:

mg-os tabletta: 9,5 mm kör mg-os tabletta: 8,25 mm kör.

A tabletták megfelelően előállíthatok egy egyetlen lyukasztós préssel vagy egy körforgó préssel.

···· ···· ·

2. példa

Összetevők	10 mg-os tabletta	20 mg-os tabletta	30 mg-os tabletta
Paroxetin—hidroklorid— —hemihidrát	11,40 mg	22,80 mg	34,20 mg
Nátrium-keményítő- -glikolát	2,98 mg	5,95 mg	8,93 mg
Szemcsés dikalcium- -foszfát (DITAB vagy Dicafos)	158,88 mg	317,75 mg	47 6, 63 mg
Magnézium-sztearát	1,75 mg	3, 50 mg	5,25 mg
Tablettatömeg	175,00 mg	350,00 mg	525,00 mg

Eljárás

1. A paroxetint, a nátrium-keményítő-glikolátot és a dikalcium-foszfát—dihidrátot átszitáltuk, majd egy alkalmas keverőben (Planetary, Cuble keverőben vagy nagy energiájú nyírókeverőben) összekevertük.

2. A keverékhez hozzáadtuk a magnézium-sztearátot, majd egy egyetlen lyukasztós prés vagy egy körforgó prés alkalmazásával tablettákká préseltük a keveréket.

Claims (10)

1. Eljárás paroxetin tablettákká formálására, megbízható módon, kereskedelmi mennyiségek előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárást vízmentesen, nem nedves granulálási eljárással folytatjuk le.

2. Az 1. igénypont szerinti formálási eljárás, azzal jellemezve, hogy a paroxetint szárazon közvetlenül préseljük, majd tablettákká préseljük, vagy a paroxetint szárazon granuláljuk, majd tablettákká préseljük.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti formálási eljárás, azzal jellemezve, hogy a paroxetint száraz vivőanyagokkal keverjük össze.

4. A 3. igénypont szerinti formálási eljárás, azzal jellemezve, hogy a száraz vivőanyagokkal összekevert paroxetint nagy méretű forgóhengerekbe történő préseléssel vagy hengerléses tömörítéssel szalagszerű szálakká alakítjuk.

5. A 4. igénypont szerinti formálási eljárás, azzal jellemezve, hogy a préselt vagy hengerléses tömörítéssel nyert anyagot megőröljük, és így egy szabadon áramló port állítunk elő, amelyet tablettákká préselünk.

6. A 3., 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti formálási eljárás, azzal jellemezve, hogy a vivőanyag kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményítő-glikolát és/vagy « * magnézium-sztearát, amelyet megfelelő arányokban keverünk a készítményhez .

7. A 3., 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti formálási eljárás, azzal jellemezve, hogy az adalék mikrokristályos cellulóztól eltér.

8. Az 5. igénypont szerinti formálási eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettákat ötszögű kör, ovális, kerek domború-domború vagy billenő tablettaalakúvá préseljük.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti formálási eljárás, azzal jellemezve, hogy a paroxetin paroxetin-hidroklorid-hemihidrát formájában van.

10. Tabletta készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-9.

igénypontok bármelyike szerint lett előállítva.