PL197870B1

PL197870B1 - Kompozycja o wysokiej czystości zawierająca (7α, 17α)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5-(10)-en-20-yn-3-on, sposób wytwarzania tej kompozycji i farmaceutyczna jednostka dawkowania

Info

Publication number: PL197870B1
Application number: PL347264A
Authority: PL
Inventors: Peter Huub Gerard Kirchholtes; Gerard Arnoud Jozef Maria Sas
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2008-05-30
Also published as: CA2344686C; HUP0104206A2; CZ298703B6; US6969708B1; ES2197677T3; BR9914441A; JP2002527525A; TR200504091T2; EP1275379A3; HK1039620B; NO20011664D0; NO20011664L; KR20010080133A; IL141850A; CN100432093C; CA2344686A1; DK1121375T3; DE69907495T2; TW577893B; ID28463A

Abstract

1. Kompozycja o wysokiej czysto sci zawieraj aca (7 a, 17 a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17- -pregn-5(10)-en-20-yn-3-on, znamienna tym, ze zawiera wymieniony zwi azek i poni zej 0,5% wagowych (7 a, 17 a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu i mo zna j a wytworzy c sposobem, w którym kryszta ly tibolonu poddaje si e starzeniu w obecno sci wody przez co najmniej 24 godziny. 7. Sposób wed lug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze kryszta ly s a wytworzone w ostatnim etapie syntezy tibolonu, obejmuj acym etapy: a. reakcji (7 a, 17 a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onu w rozpusz- czalniku organicznym z roztworem wodnym s labego kwasu, b. wylania roztworu do wody o s labym odczynie alkalicznym, c. przemycia kryszta lów wod a o s labym odczynie alkalicznym. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja o wysokiej czystości zawierająca (7 α, 17α) -17-hydro-ksy7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on, sposób wytwarzania tej kompozycji i farmaceutyczna jednostka dawkowania.

Związek (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on (tibolon), posiadający wzór 1:

jest znany, na przykład z patentów Stanów Zjednoczonych 3,340,279 i 4,701,450. Sposób opisany w tych patentach prowadzi do otrzymania związku łączącego własności estrogenowe, progestagenne i androgenne. Związek ten stosuje się w środkach farmaceutycznych posiadających działanie gonadomimetyczne, hamujące owulację lub immunomodulujące.

Kompozycje zawierające tibolon i farmaceutycznie dopuszczalny stały nośnik zostały opisane w publikacji patentu europejskiego EP 389,035. Tabletki są dostępne na rynku pod nazwą Livial®.

Znane tabletki wykazują bardzo dobrą stabilność podczas przechowywania na ogół przez 2 lata w temperaturze otoczenia. Atmosfera o wystarczającej wilgotności (na przykład 50-70% wilgotności względnej) zapewnia lepszą stabilność podczas przechowywania niż atmosfera stosunkowo sucha (na przykład o wilgotności względnej 45% lub niższej).

Problem występujący przy wytwarzaniu farmaceutycznych jednostek dawkowania polega na tym, że w trakcie wytwarzania może wzrastać ilość względna zanieczyszczeń. W szczególności, jedno z zanieczyszczeń występujących w masie preparatu, a mianowicie (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-on (Org OM38), ma tendencję wzrostową w trakcie procesu wytwarzania farmaceutycznych jednostek dawkowania. Wiadomo ponadto, że zawartość Org OM38 w kompozycjach zawierających tibolon rośnie w trakcie przechowywania.

Specyfikacja okresu ważności określa ilość Org OM38 powstającego podczas przechowywania na 5%. Minimalny akceptowalny okres ważności tych jednostek dawkowania wynosi 1 rok. Celem wynalazku jest poprawienie stabilności preparatu podczas przechowywania, czyli wydłużenie okresu ważności jednostek dawkowania.

Ilość tibolonu w znanych handlowych jednostkach dawkowania wynosi 2,5 mg w tabletkach lub kapsułkach o masie całkowitej 100 mg, czyli 2,5%. W celu lepszego dostosowania leczenia do indywidualnych potrzeb pacjentek, powinny być dostępne jednostki dawkowania zawierające niższą dawkę leku.

Jednakże, dostosowanie do tego celu znanych kompozycji przez zwykłe zmniejszenie ilości tibolonu, w sposób znaczący wpływa na dalsze zmniejszenie stabilności jednostek dawkowania. I tak, podczas gdy okres przechowywania dla jednostki dawkowania zawierającej 2,5 mg tibolonu wynosi np. 2 do 3 lat w temperaturze pokojowej, ta sama jednostka dawkowania, w której ilość tibolonu została zmniejszona na przykład do 0,3 mg może być przechowywana w temperaturze 4°C przez okres 6-12 miesięcy. Tak niska stabilność nie może być akceptowana w codziennej praktyce. Kolejnym celem wynalazku jest uzyskanie jednostek dawkowania o niższej zawartości tibolonu (bardziej odpornych na problem stabilności niż tradycyjne postaci dawkowania) i nadających się do przechowywania przez dłuższy okres czasu.

Jedną z możliwości utrzymywania ilości Org OM38 poniżej pożądanego poziomu także przez dłuższy okres czasu, stanowi ograniczenie jego ilości wstępnie występującej w masie preparatu. Zatem istnieje potrzeba otrzymywania serii tibolonu o wysokiej czystości, w niewielkim stopniu zanieczyszczonych zawartością Org OM-38.

PL 197 870 B1

W ostatnim etapie syntezy tibolonu, roztwór (7α, 17a)-3,3-dimetoksy-17-hydroksy-7-metylo-19-norpregn-5(10)-en-20-yn-3-onu w mieszaninie pirydyny z etanolem miesza się z roztworem kwasu szczawiowego w wodzie, po czym uzyskaną mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze około 30°C. Następnie roztwór wylewa się do mieszaniny pirydyny z wodą, a otrzymaną zawiesinę odsącza się. Kryształy przemywa się mieszaniną wody i pirydyny, a następnie suszy się pod próżnią w temp. 40°C, otrzymując (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on (patrz również van Vliet i wsp., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 105 (1986), 111-115).

Z powodu niższej stabilności tego związku niż odpowiedniego (7α, 17α) -17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu, zawsze powstaje niewielka ilość tego drugiego jako wynik katalizowanej kwasem izomeryzacji. Co więcej, izomeryzacja zachodzi w wyższej temperaturze i podczas dłuższego przechowywania kryształów.

Nieoczekiwanie okazało się, że można zmniejszyć szybkość powstawania Org OM-38 podczas suszenia i przechowywania określonej serii, jeśli kryształy tibolonu przemyje się wodą i pozostawi do starzenia na co najmniej 24 godziny w obecności wody. Kompozycja o wysokiej czystości według wynalazku zawiera (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on i poniżej 0,5% wagowych (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu i można ją wytworzyć sposobem, w którym kryształy tibolonu poddaje się starzeniu w obecności wody przez co najmniej 24 godziny.

Korzystnie kompozycja zawiera (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-on w ilości 0,25% wagowych lub poniżej, a jeszcze korzystniej w ilości 0,1% wagowych lub poniżej.

Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która powstaje, gdy kryształy poddaje się starzeniu przez 3-6 dni.

W zakres wynalazku wchodzi też sposób wytwarzania kompozycji o wysokiej czystości zawierającej (7α, 17α)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on i poniżej 0,5% wagowych (7α, 17α) -17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu, który polega na tym, że kryształy (7α,17α)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onu pozostawia się do starzenia w obecności wody przez co najmniej 24 godziny.

Zatem, tibolon pozostawia się na co najmniej 24 godziny w wilgotnej atmosferze. Korzystnie, kryształy zostawia się w tych warunkach na okres co najmniej 3 dni. Nie ma ograniczeń co do maksymalnej długości okresu starzenia, ale najbardziej zalecane jest 3-6 dni. Starzenie przebiega korzystnie w temperaturze pokojowej.

A zatem zgodnie ze sposobem według wynalazku, tibolon o wysokiej czystości z niewielką ilością zanieczyszczenia w postaci Org OM38, otrzymuje się stosując kilkudniowy okres przerwy przed suszeniem. Procedura umożliwia niezawodne uzyskanie serii tibolonu o niskiej zawartości Org OM38. Kolejną korzystną cechę wynalazku stanowi doskonała stabilność serii. Co więcej, w seriach tych nie powstaje dodatkowa ilość Org OM38 podczas ogrzewania lub długotrwałego przechowywania.

Procedurę tworzenia kryształów według wynalazku można doskonale połączyć z ostatnim etapem syntezy tibolonu, w którym (7α, 17α)-3,3-dimetoksy-17-hydroksy-7-metylo-19-norpregn-5(10)-en-20-yn-3-on w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w mieszaninie pirydyny z etanolem, miesza się z wodnym roztworem słabego kwasu, korzystnie z roztworem kwasu szczawiowego w wodzie. Na ogół, reakcja przebiega w warunkach lekko kwaśnych w obecności rozpuszczalnika organicznego i wody, w zakresie pH 5-3, korzystnie 3,5-4,5. Korzystny kwas stanowi słaby kwas organiczny posiadający wartość pKa w zakresie 1-5, taki jak kwas cytrynowy, kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas dichlorooctowy lub kwas octowy, ewentualnie buforowany zasadą, taką jak pirydyna. Jako rozpuszczalnik organiczny można stosować na przykład etanol, metanol, aceton, 2-propanol lub tetrahydrofuran. Roztwór wylewa się następnie do wody, której nadaje się odczyn lekko alkaliczny przez dodanie niewielkiej ilości pirydyny. Po odsączeniu zawiesiny, kryształy przemywa się mieszaniną wody o słabym odczynie zasadowym, nadanym jej przez pirydynę. Przed wysuszeniem kryształy pozostawia się mokre na co najmniej 24 godziny.

Włączenie do procesu otrzymywania tibolonu etapu starzenia kryształów według wynalazku umożliwia otrzymanie serii tibolonu o niskiej zawartości Org OM38. Rutynowo otrzymuje się serie o zawartości Org OM38 poniżej 0,5% wagowych. Często otrzymuje się nawet serie o zawartości Org OM38 poniżej 0,25% wagowych lub nawet 0,1% wagowych. Ilość Org OM-38 oblicza się jako procent (wagowy) całkowitej ilości substancji zawierającej niewielkie zanieczyszczenia.

Zawartość tibolonu zazwyczaj wynosi ponad 98% wagowych.

PL 197 870 B1

Serie kompozycji tibolonu o wysokiej czystości i niskiej zawartości początkowej Org OM38, przeznaczone są do stosowania jako surowiec do sporządzania preparatów farmaceutycznych. Zapewnia to uzyskanie preparatów o niskiej zawartości początkowej Org OM38 i w ten sposób poprawia ich własności podczas przechowywania. Preparaty farmaceutyczne przygotowane z tibolonu o wysokiej czystości zazwyczaj pozwalają uzyskać zawartość Org OM38 poniżej 1% wagowego, często nawet poniżej 0,7% wagowych, przy czym preparaty te wykazują mniejsze tendencje do wzrostu zawartości Org OM38 w czasie ich przechowywania.

Jak powiedziano wcześniej, ilość Org OM38 w jednostce dawkowania zależy także od stężenia substancji aktywnej w jednostce dawkowania, ilość zanieczyszczeń rośnie w miarę zmniejszania ilości tibolonu. Zatem, stosując tibolon o wysokiej czystości jako substancję aktywną, można teraz otrzymać jednostki dawkowania posiadające akceptowalny okres ważności mimo mniejszej zawartości tibolonu. Wynalazek dotyczy także farmaceutycznych jednostek dawkowania, które można otrzymać mieszając farmaceutycznie dopuszczalny stały nośnik i kompozycję o wysokiej czystości według wynalazku.

Typowy znany preparat tibolonu stanowi jednostka dawkowania o masie całkowitej 100 mg, zawierająca 2,50 mg tibolonu, stosunkowo niewielką ilość (na przykład około 1% wagowy) farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych oraz nośnik stanowiący uzupełnienie tabletki. Na ogół w skład nośnika wchodzi 10% wagowych skrobi, na przykład skrobi ziemniaczanej i 90% wagowych laktozy.

Dzięki doskonałym własnościom stabilności jednostek dawkowania o mniejszej ilości substancji czynnej w stosunku do aktualnie dostępnych w handlu tabletek zawierających 2,50 mg substancji aktywnej, obecny wynalazek umożliwia uzyskanie stabilnych jednostek dawkowania zawierających tibolon w ilości poniżej 2,50 mg, korzystnie 1,25 mg lub poniżej, bardziej korzystnie 0,625 mg lub poniżej. Przy czasie przechowywania 1,5 roku, korzystnie 2 lat, te jednostki dawkowania wciąż zawierają poniżej 5% wagowych Org OM38 (w stosunku do ilości tibolonu).

Kolejny aspekt obecnego wynalazku stanowi opracowanie jednostek dawkowania zawierających tibolon w ilościach poniżej 2,50 mg, korzystnie 1,25 mg lub poniżej, bardziej korzystnie 0,625 mg lub poniżej, które po 6-miesięcznym okresie przechowywania zawierałyby poniżej 3%, korzystnie poniżej 2% Org OM38. Okres ważności uległby wydłużeniu do 1 roku, korzystnie do 1,5 roku, bardziej korzystnie do 2 lat.

Stosowane tutaj określenie „przechowywanie oznacza przechowywanie przez określony czas w warunkach temperatury zmieniających się od 2 do 15°C. Jednostki dawkowania mogą być pakowane, na przykład w opakowania do wyciskania (PTP, blistry) i korzystnie przechowuje się je bez dostępu światła (na przykład w zamkniętym kartonie). Alternatywnie można je przechowywać w butelkach, na przykład w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości.

Farmaceutyczne jednostki dawkowania według wynalazku mają korzystnie postać tabletek lub kapsułek, obejmują jednak inne stałe lub suche preparaty farmaceutyczne.

Sposoby wytwarzania takich jednostek dawkowania są dobrze znane. Przykładowo, sposoby wytwarzania tabletek, kapsułek i pigułek oraz odpowiednie do ich wytwarzania składniki są opisane w anglojęzycznej publikacji Gennaro i wsp., „Remington Pharmaceutical Sciences, (wydanie 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).

Tabletki i kapsułki wytwarza się z granulatów stosując techniki granulowania na sucho lub na mokro, jak to opisano w „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” (wyd. III), L.Lachman, H.A.Lieberman i J.L.Kanig (1986), str. 1-99 i 293-345.

Granulowanie ma na celu poprawienie charakterystyki płynięcia i kompresji mieszanki proszkowej. W procesie granulowania na mokro wskutek wiązania proszków (mieszaniny rozcieńczalnika i substancji rozsadzającej) oraz substancji wiążącej powstają granulki. W procesie granulacji na mokro stosuje się roztwór, zawiesinę lub kleik zawierający substancję wiążącą, którą zazwyczaj dodaje się do mieszanki proszkowej; jednakże można też wprowadzić do mieszanki proszkowej substancję wiążącą w postaci suchej, a ciecz dodać osobno. Proces granulowania na mokro prowadzi się w mieszalnikach/zagniatarkach lub w systemach ze złożem fluidalnym.

Zazwyczaj ilość wody wprowadzana do granulatu podstawowego mieści się w zakresie od 5,5 do 7% wagowych. Korzystnie ilość wprowadzanej wody wynosi co najmniej 6% wagowych.

Po granulowaniu masę suszy się do wymaganej zawartości wody stosując suszarki ze złożem fluidalnym, półkowe, próżniowe i inne odpowiednie suszarki.

PL 197 870 B1

W celu uzyskania równomiernej dystrybucji substancji aktywnej (tibolon) w całej masie tabletkowej, substancję aktywną miesza się z częścią granulatu, przesiewa przez sita oscylacyjne, sita szybkoobrotowe lub inne odpowiednie urządzenie do przesiewania. Następnie mieszankę tę miesza się z pozostałą częścią granulatu i substancją poślizgową. Mieszankę prasuje się w tabletki, lub napełnia się nią kapsułki.

Następujące przykłady stanowią ilustrację wynalazku.

P r z y k ł a d 1 (porównawczy)

Roztwór (7 α, 17a)-3,3-dimetoksy-17-hydroksy-7-metylo-19-norpregn-5(10)-en-20-yn-3-onu (15 kg) w mieszaninie pirydyny (630 ml) z etanolem (315 litrów), zmieszano z roztworem kwasu szczawiowego (750 g) w wodzie (90 l) i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze około 30°C. Roztwór wylano do mieszaniny pirydyny (1350 ml) z wodą (300 l) i otrzymaną zawiesinę odsączono. Kryształy przemyto mieszaniną wody z pirydyną i wysuszono pod próżnią w temp. 40°C, otrzymując (7α, 17α)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on zawierający 0,6% odpowiedniego (7α, 17α)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu, zgodnie z oznaczeniem metodą HPLC; test na stabilność określany jako „stress test (wymuszona degradacja) w temperaturze 45°C (czas trwania 1 miesiąc) wykazał 0,4% wzrost ilości drugiego związku.

P r z y k ł a d 2

Roztwór (7α, 17a)-3,3-dimetoksy-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onu (15 kg) w mieszaninie pirydyny (630 ml) z etanolem (315 l), zmieszano z roztworem kwasu szczawiowego (375 g) w wodzie (90 l) i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze około 30°C. Roztwór wylano do mieszaniny pirydyny (1350 ml) z wodą (300 l) i otrzymaną zawiesinę odsączono. Kryształy przemyto mieszaniną wody z pirydyną i pozostawiono do starzenia na 3-6 dni w temperaturze pokojowej. Następnie kryształy wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on zawierający < 0,1% wagowego odpowiedniego (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu, zgodnie z oznaczeniem metodą HPLC; „stress test w temperaturze 45°C (czas trwania l tydzień) wykazał wzrost ilości drugiego związku < 0,1%.

P r z y k ł a d 3

Powtórzono czynności opisane w przykładzie 2. Otrzymano (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on zawierający 0,2% odpowiedniego (7α, 17α)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu, zgodnie z oznaczeniem metodą HPLC; „stress test w temperaturze 45°C (czas trwania 1 tydzień) wykazał wzrost ilości drugiego związku < 0,1%.

P r z y k ł a d 4

Granulat podstawowy sporządzono granulując mieszaninę laktozy (rozcieńczalnik), skrobi ziemniaczanej (substancja rozsadzająca) i kleiku skrobi ziemniaczanej (substancja wiążąca) w granulatorze ze złożem fluidalnym. Zawartość wody w granulacie zmieniano w granicach 5,5-6,5% wagowych. Po granulowaniu, granulat podstawowy przesiano przez szybkoobrotowe sito stożkowe. Część granulatu (10% wagowych) zmieszano z tibolonem i palmitynianem askorbylu w mieszalniku bębnowym, a następnie przesiano przez szybkoobrotowe sito stożkowe.

Mieszankę wstępną tibolonu i pozostałą część granulatu podstawowego mieszano w mieszarce taśmowej. Dodano stearynianu magnezu i wymieszano. Granulat końcowy prasowano w okrągłe tabletki.

Oznaczano stabilność składnika aktywnego (tibolonu) w tabletkach.

T a b e l a 1

Zawartość produktu rozkładu (Org OM38) w procentach deklarowanej ilości tibolonu na tabletkę, w tabletkach o różnej zawartości tibolonu, po okresie przechowywania w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60%.

Czas przechowywania (miesiące)	Stężenie tibolonu w tabletce 0,46 0,96 1,92 2,5
Ilość Org OM38 powstającego podczas przechowywania (% deklarowanej ilości tibolonu)
0 6 12 18	1,2 6.5 9.5 12,2	0,8 3,5 5.1 6.1	0,5 1,8 2,7 3,3	0,4 1,6 2,2 2,7

PL 197 870 B1

P r z y k ł a d 5

Tabletki 1,25 mg tibolonu sporządzono jak w przykładzie 4. Tabletki przechowywano w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60%, oznaczając zawartość produktu rozkładu (Org OM38).

T a b e l a 2

Zawartość produktu rozkładu (Org OM38) w procentach deklarowanej ilości tibolonu na tabletkę.

Ocena stabilności trzech serii tabletek (1,25 mg tibolonu/65 mg) (przechowywanie w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60%).

Czas przechowywania (miesiące)	Seria nr 049514001 049515001 049516001
Ilość Org OM38 powstającego podczas przechowywania (% deklarowanej ilości tibolonu)
0 6 12 18 24	0,7 2.3 3,5 4.3 5,1	1,0 2,6 3,7 4,2 4,9	1.3 2,9 3.8 4.3 4.9

Jak wynika z tabeli, okres ważności tabletek zawierających 1,25 mg tibolonu w tabletce 65 mg przyjmuje wartość graniczną.

P r z y k ł a d 6

Substancję aktywną tibolon wytworzoną według przykładu 2, użyto do sporządzenia tabletek według przykładu 4.

Oznaczano ilość Org OM38 powstałego w trakcie przechowywania dla kilku serii tabletek.

T a b e l a 3

Ocena stabilności sześciu serii tabletek (1,25 mg tibolonu/65 mg) (przechowywanie w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60%). Ilość wody wprowadzonej do granulatu podstawowego od 6,0 do 6,5% wagowych.

Czas przechowywania (miesiące)	Seria nr
TD96.1128	TD96.1132	TD96.1133	162454001	162455001	162456001
	Ilość Org OM38 powstającego podczas przechowywania (% deklarowanej ilości tibolonu)
0	0,7		0,5	9,5	0,9	0,8	0,9
6	1,3		1,1	1,1	1,8	1,7	1,8
12	1,8		1,5	1,6
18	2,0		1,5	1,7
Zawartość wody w granulacie podstawowym	6,5	6,5	6,5	6,3	6,1	6,1

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja o wysokiej czystości zawierająca (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on, znamienna tym, że zawiera wymieniony związek i poniżej 0,5% wagowych (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu i można ją wytworzyć sposobem, w którym kryształy tibolonu poddaje się starzeniu w obecności wody przez co najmniej 24 godziny.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-on w ilości 0,25% wagowych lub poniżej.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-on w ilości 0,1% wagowych lub poniżej.

PL 197 870 B1
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kryształy poddaje się starzeniu przez 3-6 dni.
5. Sposób wytwarzania kompozycji o wysokiej czystości określonej w zastrz. 1-3, znamienny tym, że kryształy (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onu pozostawia się do starzenia w obecności wody przez co najmniej 24 godziny.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że starzenie trwa 3-6 dni.
7. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że kryształy są wytworzone w ostatnim etapie syntezy tibolonu, obejmującym etapy:

a. reakcji (7α, 17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onu w rozpuszczalniku organicznym z roztworem wodnym słabego kwasu,

b. wylania roztworu do wody o słabym odczynie alkalicznym,

c. przemycia kryształów wodą o słabym odczynie alkalicznym.
8. Farmaceutyczna jednostka dawkowania, znamienna tym, że można ją wytworzyć przez zmieszanie farmaceutycznie dopuszczalnego stałego nośnika i kompozycji, określonej w zastrz. 1-4.