ITMI20130120A1 - Processo per la preparazione in forma cristallina di tibolone, (7alfa,17alfa)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-one - Google Patents
Processo per la preparazione in forma cristallina di tibolone, (7alfa,17alfa)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-oneInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE IN FORMA CRISTALLINA DI TIBOLONE, (7a, 17a)-17-IDROSSI-7-METIL-19-NORPREGN-5(10)-EN-20-IN-3-ONEâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al settore dei processi per la preparazione di steroidi, ed in particolare ad un processo per la preparazione in forma cristallina del composto (7a,17a)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-one avente la formula (I) sotto riportata, comunemente noto con il nome tibolone:
(I)
STATO DELLA TECNICA
Il tibolone à ̈ uno steroide sintetico con attività estrogenica, androgenica e progestogenica; grazie a queste sue caratteristiche viene utilizzato da tempo per preparare composizioni farmaceutiche per il trattamento della sindrome post menopausa.
Il tibolone esiste in due forme polimorfe distinte (dette forma 1 e forma 2), come descritto nel brevetto EP 389035 B1.
Come ben noto il fenomeno del polimorfismo influenza le caratteristiche chimico fisiche della molecola che lo esprime (stabilità , punto di fusione e velocità di dissoluzione) e quindi influenza anche le proprietà delle composizioni farmeceutiche che ne possono derivare. Risulta quindi evidente che poter controllare questi parametri nel processo di preparazione del principio attivo à ̈ alla base delle preparazioni farmaceutiche che ne permettono l'impiego come farmaco.
Il brevetto EP 389035 B1 indica chiaramente come ottenere la forma 1 e la forma 2. La forma 1 si ottiene per cristallizzazione da miscele acqua-acetone mentre la forma 2 si ottiene per cristallizzazione da solventi organici apolari.
Nel brevetto non à ̈ fornita alcuna indicazione sul grado di purezza e sulla stabilità del tibolone ottenuto.
L’impiego di più solventi nella preparazione di un principio attivo à ̈ sempre sconsigliabile in quanto l’eventuale residuo deve essere considerato (tossicità , impatto sulla formulazione) nella preparazione farmaceutica.
Il problema aumenta se si vuole impiegare nella preparazione farmaceutica non una sola forma polimorfa ma una miscela delle due.
Nel brevetto EP 1121375 B1 si descrive chiaramente come il tibolone tenda ad originare un’impurezza caratteristica (Org OM38) nella composizione farmaceutica che cresce nel tempo a livelli non accettabili. Si tratta del prodotto di isomerizzazione del doppio legame dalla posizione 5(10) alla posizione 4,5 favorito dalla coniugazione del doppio legame con il carbonile in posizione 3:
Anche la soluzione proposta in EP 1121375 B1 non risolve però in maniera soddisfacente il problema della quantità di impurezza Org OM38, né del suo aumento nel tempo.
È dunque tuttora sentita l’esigenza di disporre di un processo che permetta di ottenere tibolone in forma stabile nel tempo, controllandone composizione polimorfica e purezza in modo semplice e riproducibile.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Scopo della presente invenzione à ̈ quello di ovviare agli inconvenienti dei processi della tecnica nota.
Tale scopo viene raggiunto dalla presente invenzione con un processo per la preparazione di tibolone in forma cristallina (7a,17a)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-one avente la formula (I) sotto riportata,
che comprende le seguenti operazioni:
1) preparazione di una soluzione di tibolone in acetone in presenza di piridina; 2) preparazione di una soluzione acquosa di una base;
3) trasferimento della soluzione di tibolone del punto 1) nella soluzione acquosa del punto 2) con agitazione;
4) filtrazione del tibolone ottenuto;
5) essicamento del tibolone.
Gli inventori hanno trovato che elementi chiave del processo sono l’uso della miscela acetone-piridina come solvente organico con cui preparare la soluzione di tibolone del punto 1), e la presenza di una base (organica o inorganica) nella soluzione acquosa del punto 2) a cui viene aggiunta la soluzione di tibolone del punto 1).
La semplice miscelazione delle due soluzioni porta alla cristallizzazione del tibolone con le caratteristiche desiderate. In particolare, gli inventori hanno osservato che il processo consente di controllare la composizione polimorfica ed il contenuto di impurezza Org OM38 (definita di seguito come impurezza C), che viene diminuito nella precipitazione al contrario di quanto avviene con la micronizzazione meccanica impiegata dai processi della tecnica nota, che porta ad un incremento della quantità di detta impurezza; inoltre, il prodotto ottenuto dal processo gode di stabilità chimica nel tempo, dando luogo ad un ridottissimo incremento di impurezza C, e può quindi ritenersi idoneo ad essere usato per la preparazione di composizioni farmaceutiche.
Il processo dell'invenzione non richiede inoltre l'impiego di reattivi costosi e/o pericolosi, né di particolari attrezzature e sosfisticati metodi di purificazione poco adatti all’applicazione industriale su larga scala.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Caratteristiche e vantaggi dell’invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
L’operazione secondo il punto 1) dell’invenzione consiste nella preparazione di una soluzione di tibolone grezzo in un solvente costituito da acetone contenente una bassa quantità di piridina, generalmente tra lo 0,025% e lo 0,1% in volume. La concentrazione peso/volume (p/v) della soluzione di partenza à ̈ preferibilmente compresa tra 2 e 10 g di tibolone per 100 mi di solvente.
Questa soluzione viene impiegata generalmente ad una temperatura compresa tra 20 e 50 °C.
La base impiegata per la preparazione della soluzione acquosa (seconda operazione dell’invenzione) può essere sia organica che inorganica; basi preferite sono la piridina e il carbonato di potassio. Anche questa soluzione à ̈ molto diluita in base, potendo avere una concentrazione p/v compresa tra circa 0,01 e circa 0,15 g di base per 100 mi di solvente.
Questa soluzione, prima dell’aggiunta della soluzione di tibolone in acetone, può avere una temperatura compresa tra circa 0 e circa 50 °C.
L’unione delle due soluzioni prima descritte (operazione 3 dell’invenzione) può avvenire molto rapidamente, oppure con tempi fino a circa un’ora (per esempio tramite gocciolamento della soluzione di acetone in quella acquosa).
Questa operazione può avvenire aggiungendo o meno un “seme†di una delle due forme polimorfiche 1 e 2; nel caso in cui non si aggiunga detto seme il rapporto tra le due forme sarà determinato dalle condizioni di precipitazione, mentre in genere l'aggiunta del seme porta alla formazione selettiva della forma corrispondente al seme stesso.
Le operazioni 3 e 4 avvengono secondo modalità note nel settore; dopo la filtrazione, il prodotto cristallino presente sul filtro può essere o meno lavato con una soluzione corrispondente a quella prodotta nell’operazione 1) (non contenente ovviamente tibolone) o a quella prodotta nell’operazione 2).
L’invenzione verrà ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
Nelle prove sperimentali di seguito riportate, i dati relativi all’impurezza C sono titoli HPLC calcolati contro un campione autentico della stessa impurezza C.
Il micronizzatore meccanico impiegato à ̈ tipo “Jet Mill†.
La composizione polimorfica viene calcolata tramite analisi IR come descritto nel brevetto EP 389035 B1.
L’acqua PPI impiegata nelle prove à ̈ acqua sterile, in sacche per preparazioni iniettabili, ricevuta da fornitori industriali validati quali FRESENIUS KABI ITALIA S.p.A e S.A.L.F. S.p.A.
Tutte le percentuali indicate negli esempi sono in peso a meno che non sia diversamente indicato; i polimorfi 1 e 2 vengono identificati rispettivamente come P1 e P2.
ESEMPIO 1
1 kg di tibolone, contenente lo 0,63% di impurezza C, viene sciolto in 20 litri di acetone a cui sono aggiunti 20 mi di piridina; la soluzione viene mantenuta a 25 °C. A parte si preparano 20 litri di acqua PPI contenente 20 mi di piridina e si scalda la soluzione acquosa a 40 °C.
Si gocciola la soluzione contenente il prodotto sulla soluzione acquosa velocemente e sotto agitazione.
Terminato il carico si raffredda il sistema fino a 0 ± 5 °C; si osserva la formazione di una sospensione. Alla temperatura di 0 ± 5 °C, si filtra su buchner.
Si secca sotto vuoto a 40 °C a peso costante.
Da una misura HPLC sul prodotto solido così ottenuto si ottiene un contenuto in impurezza C pari allo 0,34%, con una riduzione del 46% di tale impurezza rispetto al prodotto di partenza.
La composizione polimorfica risulta essere: P1: 55%; P2: 45%.
ESEMPIO 2 1 kg di tibolone, contenente lo 0,24% di impurezza C, viene sciolto in 20 litri di acetone a cui sono aggiunti 20 mi di piridina; la soluzione viene portata a 40 °C.
A parte si preparano 20 litri di acqua PPI contenente 20 mi di piridina e si scalda la soluzione acquosa a 40 °C.
Si carica la soluzione contenente il prodotto sulla soluzione acquosa velocemente e sotto agitazione, osservando la formazione di una sospensione, che alla fine del carico viene filtrata su buchner.
Si secca sotto vuoto a 40 °C a peso costante.
La quantità di impurezza C nel cristallizzato à ̈ pari allo 0,16%, con una riduzione del 33% rispetto alla partenza.
Il prodotto viene sottoposto ad una misura di “ageing†(invecchiamento) a 40 °C; dopo 15 giorni il contenuto di impurezza C risulta essere pari allo 0,19%.
La composizione polimorfica risulta essere: P1: 91%; P2: 9%.
ESEMPIO 3
1 kg di tibolone, contenente lo 0,24% di impurezza C, viene sciolto in 20 litri di acetone a cui sono aggiunti 20 mi di piridina; la soluzione viene portata a 40 °C.
A parte si preparano 20 litri di acqua PPI contenente 20 mi di piridina e si raffredda la soluzione acquosa a 2 ± 3 °C, osservando la formazione di una sospensione che viene filtrata velocemente su buchner.
Si secca sotto vuoto a 40 °C a peso costante.
La quantità di impurezza C nel cristallizzato à ̈ pari allo 0,16%, con una riduzione del 33% rispetto alla partenza.
La composizione polimorfica risulta essere: P1: 0%; P2: 100%.
ESEMPIO 4
0,720 kg di tibolone, contenenti lo 0,17% di impurezza C, vengono sciolti in 15 litri di acetone (ottenuto pretrattando 20 litri di acetone con 60 g di K2CO3e filtrando) a cui sono aggiunti 15 mi di piridina, e si porta la soluzione a 20 °C.
A parte si prepara una soluzione di 20 litri di acqua PPI contenente 20 mi di piridina, 2 g di K2C03e una minima quantità di innesco (polimorfo P1); la soluzione acquosa viene portata a 20 °C.
Si gocciola lentamente la soluzione del prodotto sulla soluzione acquosa sotto agitazione osservando la formazione di una sospensione. Terminato il carico si raffredda il sistema a 0 °C per un’ora, quindi si filtra.
Si secca sotto vuoto a 40 °C a peso costante.
La quantità di impurezza C nel cristallizzato à ̈ pari allo 0,16%, con una riduzione del 6% rispetto alla partenza.
Il prodotto viene sottoposto ad una misura di “ageing†(invecchiamento) a 40 °C; il contenuto di impurezza C risulta essere pari a 0,21% sia ad una misura dopo 5 giorni che ad una misura dopo 15 giorni.
La composizione polimorfica risulta essere: P1: 100%; P2: 0%.
ESEMPIO 5
10 g di tibolone, contenenti lo 0,22% di impurezza C, vengono sciolti a temperatura ambiente in 230 mi di acetone a cui sono aggiunti 0,06 mi di piridina.
A parte si prepara una soluzione di 250 mi di acqua PPI contenente 25 mg di K2C03e innesco di tibolone P1 , che viene scaldata a 40 °C.
Si gocciola la soluzione del prodotto nella soluzione acquosa in circa 1 ora sotto agitazione, osservando la formazione di una sospensione; alla fine dell’aggiunta si porta il sistema a 0 °C e si agita per 1 ora, quindi si filtra.
Si secca sotto vuoto a 40 °C a peso costante.
La quantità di impurezza C nel cristallizzato à ̈ pari allo 0,17%, con una riduzione del 23% rispetto alla partenza.
La composizione polimorfica risulta essere: P1: 100%; P2: 0%.
ESEMPIO 6
Si prepara una soluzione di tibolone in acetone e piridina identica a quella di partenza dell’esempio 5.
A parte si prepara una soluzione di 250 mi di acqua PPI contenente 25 mg di K2C03, che viene scaldata a 50 °C.
Si gocciola la soluzione del prodotto nella soluzione acquosa; alla fine dell’aggiunta si porta il sistema a 0 °C e si agita per 1 ora, quindi si filtra.
Si secca sotto vuoto a 40 °C a peso costante.
La quantità di impurezza C nel cristallizzato à ̈ pari allo 0,16%, con una riduzione del 23% rispetto alla partenza.
La composizione polimorfica risulta essere: P1: 100%; P2: 0%.
ESEMPIO 7
5 g di tibolone, contenenti lo 0,22% di impurezza C, vengono sciolti a temperatura ambiente in 115 mi di acetone a cui sono aggiunti 0,03 mi di piridina.
A parte si prepara una soluzione di 125 mi di acqua PPI contenente 25 mg di K2CO3, che viene raffreddata a 0-5 °C.
Si versa la soluzione del prodotto nella soluzione acquosa in circa 30 minuti; alla fine dell’aggiunta si porta il sistema a 0 °C e si agita per 1 ora, quindi si filtra.
Si secca sotto vuoto a 40 °C a peso costante.
La quantità di impurezza C nel cristallizzato à ̈ pari allo 0,11%, cioà ̈ si à ̈ ottenuto il dimezzamento della quantità di impurezza rispetto alla partenza; questa percentuale di impurezza C risulta inalterata anche dopo 3 mesi di conservazione del prodotto sia a 5 °C che a 25 °C.
La composizione polimorfica risulta essere: P1: 100%; P2: 0%.
ESEMPIO 8
Si ripete la procedura dell’esempio 7, con l’unica differenza che la soluzione iniziale di K2C03in acqua viene mantenuta a temperatura ambiente prima dell’aggiunta della soluzione organica.
La quantità di impurezza C nel cristallizzato à ̈ pari allo 0,13%, con una riduzione del 41% rispetto alla partenza.
La composizione polimorfica risulta essere: P1 : 40%; P2: 60%.
ESEMPIO 9
3 kg di tibolone, contenenti lo 0,18% di impurezza C, vengono sciolti in 45 litri di acetone a cui sono aggiunti 45 mi di piridina e si porta la soluzione a 40 °C.
A parte si prepara una soluzione di 60 litri di acqua PPI contenente 60 mi di piridina, che viene portata portata a 40 °C.
Velocemente e sotto agitazione, si aggiunge la soluzione del prodotto nella soluzione acquosa e si filtra su buchner; il prodotto solido raccolto sul filtro viene lavato con una soluzione di 5 kg di acqua PPI a cui sono aggiunti 5 mi di piridina preriscaldata a 40 °C.
Si secca sotto vuoto a 40 °C a peso costante.
La quantità di impurezza C nel cristallizzato à ̈ pari allo 0,12%, con una riduzione del 33% rispetto alla partenza.
Il prodotto così ottenuto viene sottoposto a vari test di “ageing†. In un primo test, il prodotto viene mantenuto a 40 °C, e dopo 5 giorni si misura una quantità di impurezza C pari allo 0,13%. In un secondo test si misura la quantità di impurezza C dopo 3 mesi di conservazione, rispettivamente a 5 e a 25 °C, ottenendo in entrambi i casi un valore di 0,14%.
La composizione polimorfica risulta essere: P1 : 100%; P2: 0%.
ESEMPIO COMPARATIVO 10
In questo esempio, la soluzione iniziale di tibolone in acetone non viene aggiunta ad una soluzione basica acquosa.
0,710 kg di tibolone, contenenti lo 0,17% di impurezza C, vengono sospesi in 2 litri di acetone a cui sono aggiunti 2 mi di piridina; la sospensione viene mantenuta a 20 °C per 10 ore senza procedere all’aggiunta ad una soluzione acquosa basica, quindi si raffredda a 0 °C per un’ora e si filtra su buchner.
Si secca sotto vuoto a 40 °C a peso costante.
La quantità di impurezza C nel prodotto risulta essere pari allo 0,17%, cioà ̈ non si à ̈ avuta alcuna riduzione di quantità dell’impurezza.
ESEMPIO COMPARATIVO 11
Questo esempio si riferisce agli effetti del trattamento meccanico di micronizzazione sulla quantità di impurezza C.
10 g di tibolone, contenenti lo 0,22% di impurezza C, vengono micronizzati meccanicamente con un micronizzatore jet-mill.
La micronizzazione avviene ad una temperatura di 20-25 °C e sotto azoto ad una pressione di 7-8 bar.
Si osservano le seguenti quantità di impurezza C:
- prima della micronizzazione: 0,22%;
- dopo micronizzazione: 0,36%;
- dopo micronizzazione e ageing per 5 giorni a 40%: 0,61%;
- dopo micronizzazione e ageing per 30 giorni a 40%: 0,98%.
ESEMPIO COMPARATIVO 12
A 5 g di tibolone, contenenti lo 0,31% di impurezza C, si aggiunge il 2% (0,1 g) di acqua, dopo di che il prodotto viene sottoposto a micronizzazione meccanica come descritto nell’esempio 11. Si osservano le seguenti quantità di impurezza C:
- prima della micronizzazione: 0,31%;
- dopo micronizzazione: 0,49%;
- dopo micronizzazione e ageing per 5 giorni a 40%: 0,61%;
- dopo micronizzazione e ageing per 30 giorni a 40%: 0,98%;
ESEMPIO COMPARATIVO 13
A 5 g di tibolone, contenenti lo 0,15% di impurezza C, si aggiunge il 2% (0,1 g) di acqua, dopo di che il prodotto viene sottoposto a micronizzazione meccanica come descritto nell’esempio 11. Si osservano le seguenti quantità di impurezza C:
- prima della micronizzazione: 0,15%;
- dopo micronizzazione: 0,29%;
- dopo micronizzazione e ageing per 15 giorni a 40 °C: 0,40%.
ESEMPIO COMPARATIVO 14
A 5 g di tibolone, contenenti lo 0,31% di impurezza C, si aggiunge lo 0,5% (25 mg) di carbonato di sodio, dopo di che il prodotto viene sottoposto a micronizzazione meccanica come descritto nell’esempio 11. Si osservano le seguenti quantità di impurezza C:
- prima della micronizzazione: 0,31%;
- dopo micronizzazione: 0,40%.
ESEMPIO COMPARATIVO 15
A 5 g di tibolone, contenenti lo 0,15% di impurezza C, si aggiunge lo 0,5% (25 mg) di carbonato di sodio, dopo di che il prodotto viene sottoposto a micronizzazione meccanica come descritto nell’esempio 11. Si osservano le seguenti quantità di impurezza C:
- prima della micronizzazione: 0,15%;
- dopo micronizzazione: 0,41%;
- dopo micronizzazione e ageing per 15 giorni a 40 °C: 2,04%.
ESEMPIO COMPARATIVO 16
Il prodotto ottenuto nell’esempio 2 viene micronizzato meccanicamente, con le condizioni dell’esempio 11.
Si osservano le seguenti quantità di impurezza C:
- prima della micronizzazione: 0,16%;
- dopo micronizzazione: 0,19%;
- dopo micronizzazione e ageing per 15 giorni a 40 °C: 0,22%.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione in forma cristallina di tibolone, (7a,17a)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-one, avente la formula (I) sotto riportata, (I) che comprende le seguenti operazioni: 1) preparazione di una soluzione di tibolone in acetone in presenza di piridina; 2) preparazione di una soluzione acquosa di una base; 3) trasferimento della soluzione di tibolone del punto 1) nella soluzione acquosa del punto 2) con agitazione; 4) filtrazione del tibolone ottenuto; 5) essicamento del tibolone.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la base impiegata per la preparazione della soluzione acquosa dell’operazione 2) à ̈ una base inorganica.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 , in cui la soluzione di tibolone in acetone/piridina à ̈ impiegata ad una temperatura compresa tra 20 e 50 °C.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 1 , in cui la soluzione acquosa dell’operazione 2) contiene un seme di cristallizzazione del polimorfo desiderato di tibolone.
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