BR102014001688A2

BR102014001688A2 - processo para preparação em forma cristalina de tibolona ,(7a,17a)-17-hidroxi-7- metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona

Info

Publication number: BR102014001688A2
Application number: BR102014001688A
Authority: BR
Inventors: Andrea Vanossi; Cristina Fochi; Giovanni Lizzano; Silvestro Lucariello
Original assignee: Ind Chimica Srl
Priority date: 2013-01-25
Filing date: 2014-01-23
Publication date: 2016-11-08
Also published as: MX2014000999A; AR094416A1; ITMI20130120A1; ES2481140B1; ES2481140A1

Abstract

resumo da patente de invenção para: “processo para preparação em forma cristalina de tibolona, (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil- 19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona”. é descrito um processo para a preparação do composto (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona, comumente conhecido como tibolona, que permite a obtenção do composto com elevada pureza da composição polimórfica.

Description

Relatório descritivo da Patente de Invenção para: "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO EM FORMA CRISTALINA DE TIBOLONA, (7a, 17a) -17-HIDROXI-7-METIL-19-NORPREGN-5(10)-EN-20-IN-3-ONA".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção relaciona-se ao campo de processos para a preparação de esteroides, e em particular a um processo para a preparação em forma cristalina do composto (7a, 17a) -17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona com a fórmula (I) a seguir, comumente conhecido pelo nome de tibolona: (I) ESTADO DA TÉCNICA

[0002] A tibolona é um esteroide sintético com atividade estrogênica, androgênica e progestogênica; graças a estas características a tibolona vem sendo utilizada para se preparar composições farmacêuticas para o tratamento de síndrome de pós-menopausa.

[0003] A tibolona existe em duas formas polimórficas diferentes (forma 1 e forma 2), tal como descrito na patente EP 389 035 Bl.

[0004] Como é bem conhecido, o fenômeno de polimorfismo influencia nas propriedades físico-químicas da molécula que expressa (estabilidade, ponto de fusão e velocidade de dissolução) e, por conseguinte, também influencia as propriedades das composições farmacêuticas que se possa resultar. Por conseguinte, é evidente que se poder controlar estes parâmetros no processo de preparação do principio ativo é a base das preparações farmacêuticas que permitem sua utilização como um fármaco.

[0005] A patente EP 389 035 BI indica claramente como obter a forma 1 e forma 2. A forma 1 é obtida por cristalização a partir de misturas de água-acetona, enquanto a segunda forma é obtida por cristalização a partir de solventes orgânicos polares.

[0006] Na patente não é fornecida qualquer indicação quanto ao grau de pureza e estabilidade da tibolona obtida.

[0007] A utilização de diversos solventes na preparação de um principio ativo é sempre desaconselhável porque qualquer resíduo deve ser considerado (toxicidade, impacto na formulação) na preparação farmacêutica.

[0008] O problema aumenta se você quer usar na preparação farmacêutica não uma única forma polimórfica, mas uma mistura de duas formas polimórficas.

[0009] Na patente EP 1121375 BI se descreve claramente como a tibolona tende a originar uma impureza característica (Org OM38) na composição farmacêutica que cresce ao longo do tempo para um nível inaceitável. Se trata do produto de isomerização da ligação dupla entre a posição 5(10) e a posição de 4,5 favorecida pela conjugação da ligação dupla com a carbonila na posição 3: [00010] Além disso, a solução proposta na patente EP 1121375 BI não resolve satisfatoriamente o problema da quantidade de impureza Org OM38, nem do seu aumento ao longo do tempo.

[00011] Deste modo, ainda é necessário dispor de um processo que permite a obtenção de tibolona de forma estável ao longo do tempo, controlando a composição polimórfica e a pureza de uma forma simples e reprodutível.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00012] O objetivo da presente invenção é superar os inconvenientes dos processos conhecidos no estado da técnica.

[00013] Este objetivo é conseguido pela presente invenção com um processo para a preparação da tibolona na forma cristalina (7a, 17a) -17-hidroxi-7-metil-l9-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona que tem a fórmula (I) abaixo, (I) que compreende o seguinte processo: 1) preparação de uma solução de tibolona, em acetona, na presença de piridina; 2) preparação de uma solução aquosa de uma base; 3) a transferência da solução de tibolona da etapa 1) na solução aquosa da etapa 2) com agitação; 4) filtração da tibolona obtida; 5) secagem da tibolona.

[00014] Os inventores descobriram que os elementos essenciais do processo são a utilização de uma mistura de acetona-piridina como solvente orgânico com o qual se prepara a solução de tibolona da etapa 1), e na presença de uma base (inorgânica ou orgânica) na solução aquosa da etapa 2) a qual é adicionada a solução de tibolona na etapa 1).

[00015] A mistura simples das duas soluções leva à cristalização de tibolona com as características desejadas. Em particular, os inventores observaram que o processo permite controlar a composição polimórfica e o teor de impureza de Org OM38 (definido a seguir como uma impureza C), que se encontra diminuída na precipitação ao contrário do que acontece com a micronização mecânica utilizada pelos processos do estado da técnica, o que leva a um aumento na quantidade da referida impureza. Além disso, o produto obtido pelo processo tem uma estabilidade química ao longo do tempo, dando origem a um aumento muito pequeno da impureza C, e pode, portanto, ser considerado como adequado para ser usado para a preparação de composições farmacêuticas.

[00016] O processo da invenção também não requer o uso de reagentes caros e/ou equipamentos perigosos, nem métodos sofisticados e especiais de purificação que não são adequados para aplicação industrial em grande escala.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00017] Características e vantagens da invenção serão ilustradas em detalhe na seguinte descrição.

[00018] A operação de acordo com etapa 1) da presente invenção consiste na preparação de uma solução de tibolona bruta em um solvente que consiste em acetona contendo uma pequena quantidade de piridina, geralmente, entre 0,025% e 0,1% em volume. A concentração em peso / volume (p/v) da solução de partida é de preferência entre 2 e 10 g de tibolona por 100 ml de solvente.

[00019] Esta solução é utilizada geralmente em uma temperatura compreendida entre 20 e 50 0 C.

[00020] A base utilizada para a preparação da solução aquosa (segunda operação da invenção) pode ser orgânica e inorgânica; as bases preferidas são a piridina e o carbonato de potássio. Também esta solução é muito diluída na base, podendo ser capaz de ter uma concentração p/v entre cerca de 0,01 e cerca de 0,15 g de base em 100 ml de solvente.

[00021] Esta solução, antes da adição da solução de tibolona em acetona, pode ter uma temperatura entre cerca de 0 e cerca de 50°C.

[00022] A união das duas soluções descritas anteriormente (operação 3 da invenção) pode ocorrer muito rapidamente, ou com tempos de até cerca de uma hora (por exemplo, por gotejamento da solução de acetona na fase aquosa).

[00023] Esta operação pode ser feita por adição de pelo menos uma "semente" de uma das duas formas polimórficas 1 e 2; no caso em que a referida semente não é adicionada a relação entre as duas formas serão determinadas pelas condições de precipitação, enquanto que, em geral, a adição da semente conduz à formação seletiva de forma correspondente para a semente em si.

[00024] As operações 3 e 4 ocorrem de acordo com modalidades conhecidas no estado da técnica; após filtração, o produto cristalino do filtro pode ser lavado com uma solução ou menos correspondente ao que é produzido na operação 1) (não contendo evidentemente tibolona) ou que é produzido na etapa 2).

[00025] A invenção será ainda ilustrada pelos exemplos seguintes .

[00026] Nos testes experimentais descritos abaixo, os dados relativos às impurezas C são calculados por HPLC com uma amostra autêntica da mesma impureza C.

[00027] A micronização mecânica empregada é do tipo moinho com jato de ar-gás [00028] A composição polimórfica é calculada por análise de IR, conforme descrito na patente EP 389 035 BI.

[00029] A água PPI utilizada nos testes é a água estéril, recebida de fornecedores da indústria, tais como validados A Fresenius Kabi ITALIA SpA e SALF S.p.A

[00030] Todas as percentagens indicadas nos exemplos são em peso, salvo indicação em contrário; polimorfos 1 e 2 são identificados, respectivamente, como PI e P2. EXEMPLO 1 [00031] 1 kg de tibolona, contendo 0,63% de impureza C, é dissolvida em 20 litros de acetona à qual são adicionados 20 ml de piridina; a solução é mantida a 25 ° C.

[00032] Separadamente se prepara 20 litros de água PPI contendo 20 ml de piridina e a solução aquosa é aquecida a 40 ° C.

[00033] Se goteja a solução contendo o produto em solução aquosa rapidamente e sob agitação.

[00034] Após o carregamento o sistema é resfriado a 0 ± 5 0 C; observa-se a formação de uma suspensão. A uma temperatura de 0 ± 5 ° C, filtrada com Buchner.

[00035] Secou-se sob vácuo a 40°C até peso constante.

[00036] A partir de uma mistura de HPLC do produto sólido obtido deste modo é obtido um teor de impureza C igual a 0,34%, com uma redução de 46% desta impureza em relação ao produto de partida.

[00037] A composição polimórfica resultou em: Pl: 55%; P2: 45%. EXEMPLO 2 1 kg de tibolona, contendo 0,24% de impureza C, é dissolvida em 20 litros de acetona à qual foram adicionados 20 mL de piridina; a solução é levada a 40°C.

[00038] Separadamente se prepara 20 litros de água PPI contendo 20 ml de piridina a solução aquosa é aquecida a 40°C.

[00039] Se carrega a solução contendo o produto em solução aquosa rapidamente e sob agitação, observando a formação de uma suspensão, o qual, no final da carga é filtrada com Buchner.

[00040] Secou-se sob vácuo a 40°C até peso constante.

[00041] A quantidade de impureza C no cristalizado é igual a 0,16%, com uma redução de 33% com relação ao valor base.

[00042] O produto é submetido a uma mistura de "envelhecimento", a 40°C; após 15 dias o teor de impureza C é igual a 0,19%.

[00043] A composição polimórfica resultou em: Pl: 91%; P2: 9%. EXEMPLO 3 [00044] 1 kg de tibolona, contendo 0,24% de impureza C é dissolvida em 20 litros de acetona à qual são adicionados 20 ml de piridina; a solução é levada a 40°C.

[00045] Separadamente se prepara 20 litros de água PPI contendo 20 ml de piridina e se resfria a solução aquosa a 2 ± 3 0 C, observando-se a formação de uma suspensão que é filtrada rapidamente com Buchner.

[00046] Secou-se sob vácuo a 40°C até peso constante.

[00047] A quantidade de impureza C no cristalizado é igual a 0,16%, com uma redução de 33% com relação ao valor base.

[00048] A composição polimórfica resultou em: Pl: 0%; P2 : 100%. EXEMPLO 4 [00049] 0,720 kg de tibolona, contendo 0,17% de impureza C, são dissolvidos em 15 litros de acetona (obtida por pré-tratamento de 20 litros de acetona com 60 g de K2CO3 e filtração) à qual são adicionados 15 ml de piridina, a solução é levada a 20°C.

[00050] Separadamente, se prepara uma solução de 20 litros de água PPI contendo 20 ml de piridina, 2 g de K2C03 e uma quantidade mínima de iniciador (polimorfo Pl); a solução aquosa é levada a 20°C.

[00051] Gotejando lentamente a solução do produto em solução aquosa, sob agitação, observando a formação de uma suspensão. Após o carregamento, o sistema é resfriado a 0 ° C durante uma hora, em seguida, filtrada.

[00052] Secou-se sob vácuo a 40°C até peso constante.

[00053] A quantidade de impureza C no cristalizado é igual a 0,16%, uma redução de 6% com relação ao valor base.

[00054] O produto é submetido a uma mistura de "envelhecimento", a 40°C; o teor da impureza C é igual a 0,21% tanto para a mistura após 5 dias quanto para a mistura após 15 dias.

[00055] A composição polimórfica resultou em: Pl: 100%; P2: 0%. EXEMPLO 5 [00056] 10 g de tibolona, contendo 0,22% de impureza C, são dissolvidos a temperatura ambiente em 230 ml de acetona, à qual são adicionados 0,06 ml de piridina.

[00057] Separadamente, se prepara uma solução de 250 ml de água PPI contendo 25 mg de K2CO3 e iniciadores de tibolona Pl, que é aquecida a 40°C.

[00058] Se goteja a solução do produto na solução aquosa por cerca de 1 hora, sob agitação, observando a formação de uma suspensão; no final da adição, se leva o sistema para 0°C e se agita durante 1 hora, e em seguida, se filtra.

[00059] Secou-se sob vácuo a 40°C até peso constante.

[00060] A quantidade de impureza C no cristalizado é igual a 0, 17%, com uma redução de 23% com relação ao valor base.

[00061] A composição polimórfica resultou em: Pl: 100%; P2: 0%. EXEMPLO 6 [00062] Prepara-se uma solução de tibolona em acetona e piridina idêntica ao do Exemplo 5 descrito acima.

[00063] Separadamente se prepara uma solução de 250 ml de água PPI contendo 25 mg de K2C03, que é aquecida a 50 0 C.

[00064] Se goteja a solução do produto em solução aquosa; no final da adição, se leva o sistema a 0°C e se agita durante 1 hora, em seguida, se filtra.

[00065] Secou-se sob vácuo a 40°C até peso constante.

[00066] A quantidade de impureza C no cristalizado é igual a 0,16%, com uma redução de 23% com relação ao valor base.

[00067] A composição polimórfica resultou em: Pl: 100%; P2: 0%. EXEMPLO 7 [00068] 5 g de tibolona, contendo 0,22% de impureza C, são dissolvidos a temperatura ambiente em 115 ml de acetona, à qual são adicionados 0,03 ml de piridina.

[00069] Separadamente, se prepara uma solução de 125 ml de água PPI contendo 25 mg de K2C03, que é resfriada a 0-5 °C.

[00070] Verter a solução do produto na solução aquosa, por cerca de 30 minutos; no final da adição, se leva o sistema a 0 °C e se agitada durante 1 hora, e em seguida, se filtra.

[00071] Secou-se sob vácuo a 40°C até peso constante.

[00072] A quantidade de impureza C no cristalizado é igual a 0,11%, ou seja, ele é obtido por redução para metade do valor da impureza em relação à saída; esta percentagem de impureza C fica inalterada, mesmo depois de 3 meses de armazenamento do produto, tanto a 5 ° C quanto a 25 ° C.

[00073] A composição polimórfica resultou em: Pl: 100%; P2: 0%. EXEMPLO 8 [00074] Se repete o procedimento do Exemplo 7, com a única diferença de que a solução inicial de K2C03 em água é mantida à temperatura ambiente antes da adição da solução orgânica.

[00075] A quantidade de impureza C no cristalizado é igual a 0,13%, com uma redução de 41% com relação à saída.

[00076] A composição polimórfica resulta em: Pl: 40%; Ρ2: 60%. EXEMPLO 9 [00077] 3 kg de tibolona, contendo 0,18% de impureza C são dissolvidos em 45 litros de acetona ao qual são adicionados 45 ml de piridina e a solução é levada a 40 ° C.

[00078] Separadamente, se prepara uma solução de 60 litros de água PPI contendo 60 ml de piridina, que é deixada escoar a 40°C.

[00079] Rapidamente e sob agitação, é adicionada a solução do produto na solução aquosa e é filtrada com Buchner; o produto sólido foi recolhido sobre o filtro e lavado com uma solução de 5 kg de água PPI aos quais são adicionados 5 ml de piridina pré-aquecida a 40 ° C.

[00080] Secou-se sob vácuo a 40°C até peso constante.

[00081] A quantidade de impureza C no cristalizado é igual a 0,12%, com uma redução de 33% com relação ao valor base.

[00082] O produto assim obtido é submetido a vários testes de "envelhecimento". Em um primeiro teste, o produto é mantido a 40 ° C, e depois de 5 dias se mede uma quantidade de impureza C igual a 0,13%. Em um segundo teste se mede a quantidade de impureza C após 3 meses de armazenamento, respectivamente, a 5 e a 25 0 C, obtendo-se em ambos os casos, um valor de 0,14%.

[00083] A composição polimórfica resultou em: Pl: 100%; Ρ2: 0%. EXEMPLO COMPARATIVO 10 [00084] Neste exemplo, a solução inicial de tibolona em acetona não é adicionada a uma solução aquosa de base.

[00085] 0,710 kg de tibolona, contendo 0,17% de impureza C são suspensos em 2 litros de acetona à qual são adicionados 2 ml de piridina; a suspensão é mantida a 20 0 C durante 10 horas para se prosseguir sem a adição de uma solução aquosa de base, em seguida, é resfriada a 0 0 C durante uma hora e filtrada com Buchner.

[00086] Secou-se sob vácuo a 40°C até peso constante.

[00087] A quantidade de impurezas C no produto é igual a 0,17%, isto é, não houve nenhuma redução na quantidade de impureza. EXEMPLO COMPARATIVO 11 [00088] Este exemplo refere-se aos efeitos do tratamento mecânico de micronização para a quantidade de impureza C.

[00089] 10 g de tibolona, contendo 0,22% de impureza C, são micronizados mecanicamente com um moinho com jato de ar-gás.

[00090] A micronização ocorre a uma temperatura de 20-25 ° C, sob atmosfera de nitrogênio, a uma pressão de 0,7 a 0,8 MPa (7-8 bar).

[00091] As seguintes quantidades de impurezas C foram observadas : - Antes da micronização: 0,22%; - Após micronização: 0,36%; - Após micronização e envelhecimento durante 5 dias a 40%: 0,61%; - Após micronização e envelhecimento por 30 dias a 40%: 0,98%. EXEMPLO COMPARATIVO 12 [00092] A 5 g de tibolona, contendo 0,31% de impureza C, é adicionada a 2% (0,1 g) de água, depois o produto é submetido à micronização mecânica, tal como descrito no Exemplo 11. As seguintes quantidades de impurezas C foram observadas: - Antes da micronização: 0,31%; - Após micronização: 0,49%; - Após micronização e envelhecimento durante 5 dias a 40%: 0,61%; - Depois de micronização e envelhecimento por 30 dias a 40%: 0,98%; EXEMPLO COMPARATIVO 13 [00093] A 5 g de tibolona, contendo 0,15% de impureza C, é adicionada a 2% (0,1 g) de água, depois o produto é submetido à micronização mecânica, tal como descrito no Exemplo 11. As seguintes quantidades de impurezas C foram observadas: - Antes da micronização: 0,15%; - Após micronização: 0,29%; - Após micronização e envelhecimento durante 15 dias a 40 ° C: 0,40%. EXEMPLO COMPARATIVO 14 [00094] A 5 g de tibolona, contendo 0,31% de impureza C, é adicionado 0,5% (25 mg) de carbonato de sódio, depois o produto é submetido a micronização mecânica, tal como descrito no Exemplo 11. As seguintes quantidades de impurezas C foram observadas: - Antes da micronização: 0,31%; - Após micronização: 0,40%. EXEMPLO COMPARATIVO 15 [00095] A 5 g de tibolona, contendo 0,15% de impureza C, é adicionado 0,5% (25 mg) de carbonato de sódio, depois o produto é submetido a micronização mecânica, tal como descrito no Exemplo 11. As seguintes quantidades de impurezas C foram observadas: - Antes da micronização: 0,15%; - Após micronização: 0,41%; - Após micronização e envelhecimento durante 15 dias a 40°C: 2,04%. EXEMPLO COMPARATIVO 16 [00096] O produto obtido no Exemplo 2 é micronizado mecanicamente, conforme as condições do Exemplo 11.

[00097] As seguintes quantidades de impurezas C foram observadas: - Antes da micronização: 0,16%; - Após micronização: 0,19%; - Após micronização e envelhecimento durante 15 dias a 40 ° C: 0,22%.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Processo para preparação em forma cristalina de tibolona, (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-l9-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona, compreendendo a fórmula (I) abaixo, (D o processo sendo caracterizado pelo fato de compreender a seguinte operação: a) preparação de uma solução de tibolona em acetona na presença de piridina; b) preparação de uma solução aquosa de uma base; c) transferência da solução de tibolona da etapa a) na solução aquosa da etapa b) sob agitação; d) filtragem da tibolona obtida; e) secagem da tibolona.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base empregada na preparação da solução aquosa da etapa b) é uma base inorgânica.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que da solução de tibolona em acetona/piridina é empregada em uma temperatura entre 20 a 50 °C.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a solução aquosa da etapa b) contém uma semente de cristalização do polimorfo desejado de tibolona.