BRPI0809656B1 - Atropisômero de um derivado de pirrol útil na prevenção ou tratamento de uma doença cardiovascular, composto, e, composição farmacêutica compreendendo o mesmo - Google Patents

Atropisômero de um derivado de pirrol útil na prevenção ou tratamento de uma doença cardiovascular, composto, e, composição farmacêutica compreendendo o mesmo Download PDF

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Kazumasa Aoki
Hiroyuki Tsuruoka
Noriyuki Hayashi
Juri Yoshida
Yusuke Asoh
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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Abstract

atropisômero de um derivado de pirrol útil na prevenção ou tratamento de uma doença cardiovascular, composto, e, composição farmacêutica compreendendo o mesmo é divulgado um agente para a prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares. especificamente é divulgado um atropisômero de um composto representado pela seguinte fórmula geral (i) na fórmula, r1 representa um grupo de alquila c1-c3 ou um grupo de hidróxi-alquila c1-c3; e r2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo de alcóxi c1-c3.

Description

“ATROPISÔMERO DE UM DERIVADO DE PIRROL ÚTIL NA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE UMA DOENÇA CARDIOVASCULAR, COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO”
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um atropisômero de um derivado de pirrol tendo excelente atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide e a um agente profilático ou terapêutica para a hipertensão, angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose ou hiperaldosteronismo primário contendo o mesmo.
Técnica dos Fundamentos
O receptor de mineralocorticóide (MR) (receptor de aldosterona) é conhecido por desempenhar um papel importante na regulação do equilíbrio eletrolítico e da pressão sanguínea no corpo (ver, por exemplo, Documento não-patente 1), e antagonistas do receptor de mineralocorticóide tais como espironolactona e eplerenona, ambos dos quais possuem uma estrutura de esteróides e são conhecidos por serem úteis para o tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca.
Além disso, como um antagonista do receptor de mineralocorticóide tendo uma cadeia principal não esteróide, um derivado de pirrol descrito na WO 2006/012642 (Documento de Patente 1) é conhecido. No entanto, um atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção não é conhecido.
[Documento não patente 1] Advances in Physiology Education, 26 (1): 8-20 (2002) [Documento de Patente 1] WO 2006/012642
Divulgação da Invenção
Problemas que a invenção deve resolver
Foram feitos esforços para desenvolver um excelente agente profilático ou terapêutico para a doença cardiovascular e
Petição 870190040405, de 29/04/2019, pág. 13/15 conduziram estudos intensivos de atividades farmacológicas de vários derivados de pirrol. Como resultado, eles observaram que os atropisômeros existem para um composto tendo a fórmula geral (I), e que um dos atropisômeros apresenta atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide significativamente excelente (atividades in vitro e in vivo) e sustentabilidade do efeito de agente, e ainda possui excelentes propriedades no que diz respeito à solubilidade, a absorção oral, concentração sanguínea, estabilidade metabólica, segurança e outros mais, e é útil como um composto farmacêutico, preferivelmente como um agente profilático ou terapêutico (particularmente um agente terapêutico) para uma doença tal como hipertensão, angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário ou doença cardíaca, mais preferencialmente, para insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, hipertensão ou similares, particularmente preferível para a hipertensão, e assim, a invenção foi concluída.
Meios para Resolver os Problemas
A invenção fornece um atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I), tendo excelente atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide e um composto farmacêutico contendo o mesmo [um agente profilático ou terapêutico (particularmente um agente terapêutico) para a hipertensão, angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário ou doença cardíaca (mais preferivelmente, para insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia e hipertensão; particularmente preferível para hipertensão)].
Isto é, a invenção refere-se a (1) um atropisômero de um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):
(em que RI é um grupo de alquila C1-C3 ou um grupo de hidróxi-alquila C1-C3, e R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo de alcóxi C1-C3).
Além disso, a invenção refere-se aos seguintes aspectos:
(2) um atropisômero que, entre um par de atropisômeros cada um de um composto representado pela fórmula geral (I), apresenta a atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide mais potente;
(3) o atropisômero de acordo com (1) ou (2), em que R1 é um grupo de metila ou um grupo de 2-hidroxietila;
(4) o atropisômero de acordo com qualquer uma de (1) a (3), em que R é um átomo de hidrogênio ou um grupo de metóxi;
(5) o atropisômero de acordo com (1) ou (2), em que R1 é um grupo de 2-hidroxietila e R é um átomo de hidrogênio;
(6) o atropisômero de acordo com (1) ou (2), em que R1 é um grupo de metila e R é um átomo de hidrogênio;
(7) o atropisômero de acordo com (1) ou (2), em que R1 é um grupo de 2-hidroxietila e R é um grupo de metóxi;
(8) (-)-l-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
(9) (+)-1,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida;
(10) (-)-l-(2-hidroxietil)-5-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-
4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida;
(11) um composto farmacêutico contendo o atropisômero de acordo com qualquer um de (1) a (10) como um ingrediente ativo;
(12) um agente profilático ou terapêutico para uma doença cardiovascular, contendo o atropisômero de acordo com qualquer um de (1) a (10) como um ingrediente ativo;
(13) um agente profilático ou terapêutico para a hipertensão, contendo o atropisômero de acordo com qualquer um de (1) a (10) como um ingrediente ativo;
(14) uma composição farmacêutica compreendendo o atropisômero de acordo com qualquer um de (1) a (10) e um veículo farmacologicamente aceitável.
Exemplos do “grupo de alquila C1-C3” na fórmula geral (I) acima mencionada incluem grupos de alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 3 átomos de carbono tais como um grupo de metila, um grupo de etila, um grupo de n-propila e um grupo de isopropila, e preferível é um grupo de metila.
O “grupo de hidróxi-alquila C1-C3” na fórmula geral (I) acima mencionada significa um grupo formado pela substituição do “grupo de alquila C1-C3” acima mencionado com um grupo de hidróxi. Exemplos destes incluem um grupo de 2-hidroxietila, um grupo de 2-hidróxi-lmetiletila, um grupo de 2-hidroxipropila e um grupo de 3-hidroxipropila, e preferível é um grupo de 2-hidroxietila.
O “grupo de alcóxi C1-C3” na fórmula geral (I) acima mencionada, significa um grupo de alquilóxi C1-C3 formado a partir do “grupo de alquila C1-C3” acima mencionado e significa um grupo de alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 3 átomos de carbono tal como um grupo de metóxi, um grupo de etóxi, um grupo de n-propóxi ou um grupo de isopropóxi, e preferível é um grupo de metóxi.
O “atropisômero” refere-se a um isômero estrutural baseado na quiralidade axial ou planar resultante da rotação restrita na molécula. O composto tendo a fórmula geral (I) da invenção possui dois derivados de atropisômero de quiralidade axial que resultam da rotação restrita ao redor da ligação entre o grupo de fenila substituído na posição orto com um grupo de trifluorometila e o anel de pirrol substituído, devido ao impedimento estérico. O “atropisômero” da invenção é cada um dos dois atropisômeros do composto tendo a fórmula geral (I). No entanto, é preferivelmente o atropisômero que apresenta a atividade farmacológica mais excelente, estabilidade, cinéticos in vivo, segurança e outros mais e possui propriedades favoráveis como um composto farmacêutico.
Vantagem da Invenção
O atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção apresenta excelente atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide e concentração plasmática elevada e retenção sanguínea, é excelente na atividade farmacológica e cinéticos in vivo tais como absorção oral, distribuição in vivo e retenção sanguínea, e também é altamente seguro para os órgãos tais como rins e fígado. Além disso, o atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção é muito estável. Por exemplo, mesmo após a atropisômero ser tratado em metanol na temperatura ambiente durante 7 dias ou em um tampão de ácido acetonitrila-ftálico a 60°C durante 4 horas, a racemização não foi observada.
Portanto, o atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção é útil como, por exemplo, um composto farmacêutico, e é particularmente útil como um composto farmacêutico para tratar ou prevenir várias doenças cardiovasculares (preferivelmente hipertensão, angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário ou doença cardíaca).
Melhor Método Para Executar a Invenção
O atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção pode ser obtido por submeter um composto racêmico produzido de acordo com o método descrito na WO 2006/012642 de resolução óptica. A resolução óptica dos atropisômeros é essencialmente a mesma como aquela dos enantiômeros devido aos carbonos assimétricos sp3 ou coisa parecida, e seus exemplos incluem (1) um método de cristalização; (2) um método de reação enzimática; e (3) um método de cromatografia. No entanto, não se limita a estes. A seguir, os métodos de resolução óptica representativos serão descrito em detalhes.
(1) Resolução óptica por Cristalização (a) Método de Cristalização Preferencial
Este é um método de resolução óptica que utiliza a propriedade de que uma mistura racêmica é espontaneamente cristalizada e pode alcançar resolução óptica sem a necessidade de um elemento assimétrico.
(b) Método de Diastereômero
Este é um método em que um composto de quiral chamado um agente de resolução óptica é deixado agir em um composto racêmico para derivar o composto em dois diastereômeros e estes diastereômeros são separados pela cristalização fracionada utilizando a diferença de solubilidade entre estes diastereômeros. A pureza óptica pode ser aumentada mediante a repetição da recristalização. O enantiômero objeto pode ser obtido através da remoção do agente de resolução de um único diastereoisômero assim obtido. Na invenção, um método em que a cristalização fracionada é executada após a derivação em diastereômeros cristalinos covalentes é preferível. Por exemplo, no caso onde um álcool racêmico deve ser decidido, o álcool racêmico é derivado em ésteres de diastereômeros com ácidos carboxílicos quirais, a partir do qual um diastereômero pouco solúvel é retirado pela recristalização, e o éster de diastereômero isolado assim obtido é hidrolisado, por meio do qual um álcool opticamente ativo pode ser obtido.
(c) Método Complexo de Inclusão
Este é um método de resolução óptica em que mediante o uso de moléculas hospedeiras de quiral e uso de um enantiômero de um composto racêmico como uma molécula hóspede, um complexo de inclusão é diastereoseletivamente formado e a pureza óptica é aumentada pela recristalização.
(d) Enriquecimento Preferencial
Este método é caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de um enantiômero é causado em um líquido-mãe pela recristalização de cristais racêmicos. Ao mesmo tempo, os cristais tendo uma pureza óptica baixa com quiralidade oposta àquela do enantiômero no líquido-mãe são depositados.
(2) Reação Enzimática
No caso onde a reação de adição em um composto racêmico utilizando uma enzima tal como lipase é executada, a reação de apenas um composto opticamente ativo prossegue dependendo do substrato. Este é um método que utiliza esta propriedade e em que, após a reação enzimática, o produto resultante é separado e purificado pela recristalização ou cromatografía, e depois disso o grupo funcional adicionado é removido sob uma condição apropriada para obter o composto opticamente ativo objeto. Por outro lado, há também um método em que um composto racêmico é especificamente modificado antecipadamente, e o composto racêmico modificado é submetido à reação de degradação enzimática, e depois, apenas um composto opticamente ativo é obtido da mesma maneira como descrito acima.
(3) Resolução Óptica Direta por Cromatografía
Quando uma fase estacionária que incorpora um elemento assimétrico em que um derivado de um açúcar ou coisa parecida é ligado for utilizado como um suporte, uma diferença no tempo de retenção da cromatografia é causada desse modo para permitir a resolução. Utilizando esta propriedade, a resolução direta pode ser executada através da cromatografia líquida de alto desempenho com uma coluna de quiral. Como a coluna de quiral, por exemplo, CHIRALPAK AD-H, CHIRALCEL JO-RH (DAICEL) e outros mais podem ser exemplificados.
No caso onde o atropisômero da invenção for utilizado como um composto farmacêutico, o atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) acima mencionada pode ser administrado como tal ou pela mistura com um excipiente, diluente ou coisa parecida apropriado farmacologicamente aceitável oralmente na forma de um tablete, uma cápsula, um grânulo, um pó, um xarope ou coisa parecida, ou parenteralmente na forma de uma injeção, um supositório, um emplastro, uma preparação para uso externo ou algo parecido.
Estas preparações são produzidas por métodos bem conhecidos usando um aditivo tal como um excipiente, um lubrificante, um aglutinante, um desintegrante, um emulsificante, um estabilizante, um agente aromatizante ou um diluente.
A quantidade de atropisômero utilizado varia dependendo dos sintomas, idade ou coisa parecida. No entanto, é preferivelmente administrado, no caso de administração oral a um ser humano adulto em uma dose de 0,02 mg/kg (preferivelmente 0,1 mg/kg) como um limite inferior e 100 mg/kg (preferencialmente 10 mg/kg) como um limite superior, no caso da administração parenteral em uma dose de 0,002 mg/kg (preferivelmente 0,01 mg/kg) como um limite inferior e 10 mg/kg (preferivelmente 1 mg/kg) como um limite superior de uma a seis vezes por dia dependendo do sintoma.
A seguir, a invenção será descrita em maior detalhe com referência aos Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplos de Preparação. No entanto, o escopo da invenção não se limita a estes.
Exemplos
Exemplo 1 (+/-)-l,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida
O composto foi sintetizado pelo método descrito no Exemplo 16 da WO 2006/012642.
Ή-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 -
7,80 (3H, m), 7,70 - 7,58 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,30 (1H, s), 3,32 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,09 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C2iH2oF3N203S [M + H]+, requerido m/z: 437,1147, observado: 437,1157.
Exemplo 2
Resolução Óptica do Composto do Exemplo 1
Usando 5 mL de uma solução de etanol (4 a 6 mg/mL) de (+/)-l,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol3-carboxamida, resolução sob as seguintes condições de HPLC foi executada 9 vezes, e 86 mg de Isômero A foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero A (tR = 11 min), e 87 mg de Isômero B foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero B (tR = 18 min).
Para a separação por HPLC usando uma coluna de quiral, as seguintes condições foram usadas.
Mecanismo: Shimadzu Class-VP System (LC-8/SCL10AVP/SPD-10AVP); coluna: CHIRALPAK AD-H (2 cm x 25 cm) coluna de semi-fracionamento; taxa de fluxo: 8,0 mL/min; solvente de eluição: etanol (100 %, isocrático); detecção: UV (254 nm)
Isômero A: (-)-l,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [cc]d 21:-18° (c= 1,0, EtOH).
’Η-RMN (500 MHz, CDC13) δ: 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 10
7,80 (3H, m), 7,69 - 7,64 (2Η, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,31 (1H, s) 3,33 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,10 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C2iH2oF3N203S [M + H]+, requerido m/z: 437,1147, observado: 437,1138.
Tempo de retenção: 4,1 min.
Para uma análise por HPLC usando uma coluna de quiral, as seguintes condições foram usadas. (Em seguida, a análise foi executada sob as mesmas condições. O tempo de retenção foi determinado por HPLC de quiral).
Mecanismo de análise: Shimadzu Class-VP System (LC-10 ADVP/SCL-10 AVP/SPD-M1OAVP/CTO10 AC VP/DGU12 A); coluna:
CHIRALPAK AD-H (0,46 cm x 25 cm); taxa de fluxo: 1,0 ml/min; solvente de eluição: etanol (100 %, isocrático); detecção: UV (254 nm)
Isômero B: (+)-l,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida [a]D 22:+18° (c=l,2,EtOH).
Ή-RMN (500 MHz, CDC13) δ: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 -
7,80 (3H, m), 7,68 - 7,64 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,31 (1H, s), 3,33 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,10 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C2iH20F3N2O3S [M+H]+, requerido m/z: 437,1147, observado: 437,1153.
Tempo de retenção: 6,3 min.
Exemplo 3 (+/-)- l-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carboxamida
Depois que 4-metil-5-[2-(trifluorometil) fenil]-1 H-pirrol-3carboxilato de metila foi obtido pelo método descrito no Exemplo 16 da WO 2006/012642, a seguinte reação foi executada usando este composto como uma matéria prima.
4-Metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]- lH-pirrol-3-carboxilato de metila (1,4 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em metanol (12 mL), e uma 5 M solução aquosa de hidróxido de sódio (10 mL) foi adicionada a este, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após a mistura ter sido esfriada para a temperatura ambiente, ácido fórmico (5 mL) foi adicionado a isto para interromper a reação. Logo que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, água (10 mL) foi adicionada a ela para colocar em suspensão o resíduo resultante. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado 3 vezes com água. O sólido obtida foi secado sob pressão reduzida, por meio da qual ácido 4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]lH-pirrol-3-carbóxilico (1,1 g, 83 %) foi obtido como um sólido. O sólido assim obtido foi colocado em suspensão em diclorometano (10 mL), cloreto de oxalila (0,86 mL, 10 mmol) foi adicionado a este, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Logo que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL), e cloridreto de 4-(metilsulfonil)anilina (1,0 g, 4,9 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (2,8 mL, 16 mmol) foram sequencialmente adicionados à solução, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Após a mistura ter sido esfriada para a temperatura ambiente, o solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida, e acetonitrila (10 mL) e 3 M ácido clorídrico (100 mL) foram adicionados ao resíduo. Um sólido precipitado foi triturado, coletado por filtração e lavado com água, e depois, secado sob pressão reduzida, por meio da qual 4-metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pinOl-3-carboxamida (1,4 g, 89 %) foi obtida como um sólido.
^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 011,34 (1H, brs,), 9,89 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,87 - 7,81 (3H, m), 7,73 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,65 - 7,61 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,15 (3H, s), 2,01 (3H, s).
Hidreto de sódio (0,12 g, 3 mmol, 60 % de dispersão em óleo mineral) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL), e 4-metil-N-[4(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida (0,47 g, 1,1 mmol) foi adicionada a este, e depois, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutes. Depois, l,3,2-dioxatiolano-2,2-dióxido (0,14 g, 1,2 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, hidreto de sódio (40 mg, 1,0 mmol, oleoso, 60 %) foi adicionado novamente, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutes. Depois, l,3,2-dioxatiolano-2,2-dióxido (12 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Logo que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, metanol (5 mL) foi adicionado ao resíduo e substâncias insolúveis foram removidas por filtração, e o filtrado foi concentrado mais uma vez. Ao resíduo, tetraidrofurano (2 mL) e 6 M ácido clorídrico (2 mL) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada em 60 °C durante 16 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e depois dissolvida em acetato de etila, e lavada com água e salina saturada. A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio anídrico e filtrada. Depois, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de sílica gel (acetato de etila), por meio da qual o composto objeto (0,25 g, 48 %) foi obtido.
Ή-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 7,89 - 7,79 (m, 6H), 7,66 7,58 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,4Hz), 3,81 - 3,63 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
HR-MS (ESI) calc. para C22H22F3N2O4S [M + H]+, requerido m/z: 467,1252, observado: 467,1246.
Anal. calc. para C22H21F3N2O4S: C, 56,65; H, 4,54; N, 6,01; F, 12,22; S, 6,87. observado: C, 56,39; H, 4,58; N, 5,99; F, 12,72; S, 6,92.
Exemplo 4
Resolução Óptica do Composto do Exemplo 3
A resolução foi executada 4 vezes da mesma maneira como no
Exemplo 2, por meio da qual 74 mg de Isômero C foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero C (tR = 10 min), e 71 mg de Isômero D foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero D (tR = 11 min).
Isômero C: (+)-l-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [a]D 21:+7,1° (c = 1,0, EtOH).
'H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 7,91 (s, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 5H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,78 - 3,65 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
HR-MS (ESI) calc. para C22H22F3N2O4S [M + H]+, requerido m/z: 467,1252, observado: 467,1260.
Tempo de retenção: 4,0 min.
Isômero D: (-)-l-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil] - 5 - [2-(trifluorometil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carboxamida [a]D 21 :-7,2° (c = 1,1, EtOH).
’Η-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,88 - 7,79 (m, 6H), 7,67 7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,79 - 3,65 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
HR-MS (ESI) calc. para C22H22F3N2O4S [M + H]+, requerido m/z: 467,1252, observado: 467,1257.
Tempo de retenção: 4,5 min.
Exemplo 5 (+/-)-1-(2-hidroxietil)-5-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-4metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-l H-pirrol-3-carboxamida
O composto foi sintetizado pelo método descrito na WO 2006/012642.
Ή-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28
7,27 (1Η, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,3 e 2,0 Hz), 3,92 (3H, s), 3,82 - 3,66 (4H, m), 3,06 (3H, s), 2,10 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C23H24F3N2O5S [M + H]+, requerido m/z: 497,1358, observado: 497,1361.
Exemplo 6
Resolução Óptica do Composto do Exemplo 5
A resolução foi executada 7 vezes da mesma maneira como no Exemplo 2, por meio da qual 50 mg de Isômero E foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero E (tR = 11 min), e 41 mg de Isômero F foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero F (tR = 14 min).
Isômero E: (-)-l-(2-hidroxietil)-5-[4-metóxi-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [a]D 22: -1,3° (c= 1,0, EtOH).
’Η-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 7,79 (3H, m), 7,48 (1H, s), 7,32 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,28-7,25 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J= 8,3 e 2,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,81 - 3,65 (4H, m), 3,06 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,82 (1H, brs).
HR-MS (ESI) calc. para C23H24F3N2O5S [M+H]+, requerido m/z: 497,1358, observado: 497,1359.
Tempo de retenção: 4,1 min.
Isômero F: (+)-l-(2-hidroxietil)-5-[4-metóxi-2-(trifluorometil) fenil] -4-metil-N- [4-(metilsulfonil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carboxamida [a]D 23:+1,6° (c = 0,8, EtOH).
’Η-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 7,25 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,3 e 2,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,82 - 3,66 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,09 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C23H24F3N2O3S [M + H]+, requerido m/z: 497,1358, observado: 497,1340.
Tempo de retenção: 4,7 min.
Exemplo de Teste 1
Um plasmídeo pM-hMR-LBD que é obtido pela ligação de um domínio de ligação ao ligando (LBD, o que corresponde a uma região de cerca de 308 aminoácidos no terminal carbóxi) do receptor de mineralocorticóide humano (hMR, NM_000901) a um domínio de ligação ao DNA (correspondendo a uma região de 147 aminoácidos no terminal de amino) de um fator de transcrição de levedura GAL4 e expressa o receptor de GAL4-hMR foi construído. Usando um plasmídeo repórter que possui uma seqüência que liga ao domínio de ligação ao DNA de GAL4 (seqüência UAS) e contém um gene luciferase (tal como pFR-Luc, um plasmídeo disponível da Stratagene Cloning Systems), um ensaio repórter foi executado.
O plasmídeo anteriormente obtido pM-hMR-LBD e o plasmídeo repórter foram transfectados em uma linhagem celular renal derivada do feto humano HEK293 pelo método de lipofecção. No dia seguinte, as células foram tratadas com tripsina e coletadas. Uma placa de 96 reservatórios branca (fabricada por Costar, Inc.) foi preparada, e as células foram dispensadas em cada reservatório em uma quantidade de 95 μΐ utilizando um meio DMEM contendo 5 % FBS (soro fetal bovino) que foi tratado com carvão ativado.
Como para cada composto de teste, as soluções obtidas mediante a dissolução do composto de teste em sulfóxido de dimetila em concentrações pré-determinadas foram utilizadas, e as soluções foram adequadamente diluídas com o meio e adicionadas às células na placa de 96 reservatórios branca para fornecer uma concentração final de 0,1 %. Quando o composto de teste, foi adicionado, 1 nM aldosterona foi permitida estar presente. Um grupo de reservatórios em que sulfóxido de dimetila foi adicionado foi atribuído grupo de Controle 1, e um grupo de reservatórios em que 1 riM aldosterona foi adicionado foi atribuído grupo de Controlo 2. Após a adição, a placa foi incubada durante a noite.
No dia seguinte, o meio foi removido, e um substrato de luciferase (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi preparado de acordo com a bula e adicionado a cada reservatório em uma quantidade de 50 μΐ, e depois, a placa foi agitada durante cerca de 30 minutos. A intensidade de luminescência de cada reservatório foi medida utilizando Analyst (fabricado pela Molecular Devices Corporation) e tomada como a atividade de luciferase. O valor da atividade luciferase do grupo de Controle 1 foi tomado como 0 %, o valor da atividade luciferase do grupo de Controle 2 foi tomado como 100 %, e os valores de atividade luciferase relativos para as respectivas doses do composto de teste no grupo de adição de composto de teste foram traçados em gráficos para criar um gráfico. A partir do gráfico, o valor máximo foi calculado como Imax (%), e a concentração do composto de teste que mostra o valor de Imax/2 foi calculada como ICmax50 (M). Na Tabela 1, os valores ICmax50 são mostrados.
(Resultados) Conforme mostrado na seguinte Tabela 1, o atropisômero da invenção apresentou atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide notável quando comparado com o composto racêmico correspondente.
Tabela 1
Composto de teste ICmax50 (nM) Imax (%)
Composto do Exemplo 1 13 95
Isômero A >1000 N.D. 1
Isômero B 2,6 123
Composto do Exemplo 3 5,3 105
Isômero C >1000 N.D. 1
Isômero D 2,4 99
Composto do Exemplo 5 5,3 97
Isômero E 1,8 115
Isômero F >1000 N.D. 1
.Não Determinado
Exemplo de Teste 2
Macacos Cynomolgus (machos) foram utilizados, e os macacos foram submetidos a jejum de um dia antes do composto de teste ter sido administrado. A amostra de administração foi preparada pela adição de uma solução de 0,5 % MC (metil celulose) ao composto de teste, tal que a dose foi 3 mg/2 ml/kg. Cada amostra de administração foi administrada até o estômago do macaco Cynomolgus utilizando um tubo. Depois que a amostra foi administrada, cerca de 5 mL de água foram administrados. Cada amostra de administração foi administrada a três macacos Cynomolgus em um grupo.
Quanto à coleta de sangue, cerca de 1 ml de sangue foi coletada da veia femoral antes da administração, e 30 minutos e 1, 2, 4, 6, 8, 24 e 48 horas após a administração usando uma seringa de injeção tratada com heparina. O sangue coletado foi centrifugado (15.000 x g, 3 min, 4°C) para obter o plasma. O plasma obtido foi armazenado em um congelador (-20°C) até o pré-tratamento.
Preparação da Solução Padrão e Solução de Padrão Interno (IS): Cada composto de teste foi dissolvido em acetonitrila, por meio do qual uma solução de 1 mg/ml de cada composto de teste foi preparada. Uma solução padrão foi preparada mediante a diluição de cada solução de composto com acetonitrila. Além disso, a varfarina de sódio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi dissolvida em acetonitrila para preparar uma solução de 500 ng/ml IS.
Pré-tratamento da Amostra de Plasma: 500 μΐ da amostra de plasma foram retirados e 50 pL de acetonitrila foram adicionados. Para uma curva de calibração, 50 μΐ de cada solução padrão (solução de acetonitrila) foram adicionados a 50 μΐ do plasma em branco. Em todas as amostras, 150 μΐ da solução de acetonitrila IS foram adicionados, e a mistura foi agitada, e depois centrifugada (cerca de 1.800 x g, 30 min, 4°C). Após a filtração ter sido executada com Sirocco Protein Precipitation Plate (Waters Corporation), o filtrado foi apropriadamente diluído com uma fase móvel para preparar uma amostra de análise LC-MS/MS.
Determinação do Composto de Teste: A concentração plasmática de cada composto de teste foi analisada pelo método LC-MS/MS.
[Condições de Análise por HPLC]
HPLC: série LC-lOAvp: Promience (Shimadzu Corporation)
Coluna: X-Bridge RP18, 2,0 mm I.D. x 50 mm, 2,5 pm (Waters Corporation)
Fase móvel: A = 10 mM solução aquosa de formiato de amônio, B = acetonitrila [Condições de Análise MS/MS]
MS: API 4000 (AB/MDS SCIEX, Inc.)
Método de Ionização: Turbo pulverização de íons (Positivo ou Negativo)
Modo de ionização: Ionização química em pressão atmosférica (APCI)
Modo de Detecção: MRM
Análise: Um parâmetro farmacocinética foi calculado a partir da concentração plasmática de cada agente utilizando WinNonlin Professional (Ver. 4.0.1, Pharsight Corporation). Incidentalmente, o modelo Noncompartment foi usado como um modelo para o cálculo do parâmetro.
(Resultados) Os compostos do Exemplo 1, Isômero B do Exemplo 2, Exemplo 3, Isômero D do Exemplo 4, Exemplo 5 e o Isômero E do Exemplo 6, foram avaliados. Como um resultado, conforme demonstrado na Tabela 2, o Isômero B, Isômero D e Isômero E, que são atropisômeros com alta atividade demonstrada no Exemplo de Teste 1 significativamente melhorou a concentração plasmática quando comparado com os compostos do Exemplo 1, Exemplo 3 e Exemplo 5 que são os compostos racêmicos correspondentes, respectivamente.
Tabela 2
Composto de teste AUC 1 (ng-h/mL) ------------------—--------------- Cmax (ng/mL)
Exemplo 1 860 42
Isômero B 3446 184
Exemplo 3 33 2
Isômero D 7187 681
Exemplo 5 7667 380
Isômero E 26390 1330
l: AUC (ng · h/mL): área sob a concentração plasmática (medida pelo método LC-MS/MS) versus curva de tempo (0-48hr.);
2: Cmax (ng/mL): concentração máxima
Exemplo de Formulação 1 Cápsula
Isômero B 50,0 mg
Lactose 128,7
Amido de milho 70,0
Estearato de magnésio 1,3
250 mg
O pó da formulação acima foi misturado, e após a mistura ter
sido passada através de uma peneira de malha 60, o pó foi enchido em uma
cápsula de gelatina No. 3 de 250 mg para preparar uma cápsula.
Exemplo de Preparação 2 Tablete
Isômero D 50,0 mg
Lactose 124,0
Amido de milho 25,0
Estearato de magnésio NO
200 mg
O pó da formulação acima foi misturado e formado tablete com uma máquina de formação de tabletes para preparar um tablete (200 mg por tablete).
Aplicabilidade Industrial
O atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção apresenta atividades farmacológicas particularmente excelentes tais como uma atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide, uma atividade anti-hipertensiva, uma atividade vasodilatadora, uma atividade cardioprotetora, uma atividade inibidora da nefropatia, uma atividade antiarterioscleróptica e uma atividade diurética, e também é altamente seguro, portanto, é útil como um agente profilático ou terapêutico para a hipertensão, 5 angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose ou aldosteronismo primário.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Atropisômero, caracterizado pelo fato de ser (-)-1-(2hidroxietil)-4-metil-N - [4-(metilsulfonil)fenil]-5- [2- (trifluorometil)fenil] -1Hpirrol-3 -carboxamida.
  2. 2. Atropisômero, caracterizado pelo fato de ser (+)-1,4Dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3carboxamida.
  3. 3. Atropisômero, caracterizado pelo fato de ser (-)-1-(2hidroxietil)-5 - [4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil] -4-metil-N - [4(metilsulfonil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carboxamida.
  4. 4. Composto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende o atropisômero como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 como um ingrediente ativo.
  5. 5. Atropisômero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide mais potente em relação a seu outro atropisômero correspondente.
  6. 6. Atropisômero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser como um agente profilático ou terapêutico para uma doença cardiovascular.
  7. 7. Atropisômero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser como um agente profilático ou terapêutico para a hipertensão.
  8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o atropisômero como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 e um veículo farmacologicamente aceitável.
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