BRPI0809656B1 - Atropisômero de um derivado de pirrol útil na prevenção ou tratamento de uma doença cardiovascular, composto, e, composição farmacêutica compreendendo o mesmo - Google Patents
Atropisômero de um derivado de pirrol útil na prevenção ou tratamento de uma doença cardiovascular, composto, e, composição farmacêutica compreendendo o mesmo Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0809656B1 BRPI0809656B1 BRPI0809656-2A BRPI0809656A BRPI0809656B1 BR PI0809656 B1 BRPI0809656 B1 BR PI0809656B1 BR PI0809656 A BRPI0809656 A BR PI0809656A BR PI0809656 B1 BRPI0809656 B1 BR PI0809656B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- atropisomer
- phenyl
- compound
- group
- isomer
- Prior art date
Links
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- GZYITUOKAFASGJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrole-3-carboxamide Chemical group CC=1C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=CN(C)C=1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GZYITUOKAFASGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- GUFSSXYHGZUYDC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5-[4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-n-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical group FC(F)(F)C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=CN1CCO GUFSSXYHGZUYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- -1 n- propyl Chemical group 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 4
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 4
- NOSNHVJANRODGR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=CN(CCO)C=1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F NOSNHVJANRODGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNIGQHYWJMGCDU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1C WNIGQHYWJMGCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNABVZSBDRZPF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1C QLNABVZSBDRZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWLXASSCJRDWRT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(4-methylsulfonylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CNC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KWLXASSCJRDWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBMZGPYCBRVTKF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=CNC=1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QBMZGPYCBRVTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEAGYKSZYLEAS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 NMEAGYKSZYLEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000615613 Homo sapiens Mineralocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- NFYPHBBDAHQEJU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phthalic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NFYPHBBDAHQEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 102000054091 human NR3C2 Human genes 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
atropisômero de um derivado de pirrol útil na prevenção ou tratamento de uma doença cardiovascular, composto, e, composição farmacêutica compreendendo o mesmo é divulgado um agente para a prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares. especificamente é divulgado um atropisômero de um composto representado pela seguinte fórmula geral (i) na fórmula, r1 representa um grupo de alquila c1-c3 ou um grupo de hidróxi-alquila c1-c3; e r2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo de alcóxi c1-c3.
Description
“ATROPISÔMERO DE UM DERIVADO DE PIRROL ÚTIL NA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE UMA DOENÇA CARDIOVASCULAR, COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO”
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um atropisômero de um derivado de pirrol tendo excelente atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide e a um agente profilático ou terapêutica para a hipertensão, angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose ou hiperaldosteronismo primário contendo o mesmo.
Técnica dos Fundamentos
O receptor de mineralocorticóide (MR) (receptor de aldosterona) é conhecido por desempenhar um papel importante na regulação do equilíbrio eletrolítico e da pressão sanguínea no corpo (ver, por exemplo, Documento não-patente 1), e antagonistas do receptor de mineralocorticóide tais como espironolactona e eplerenona, ambos dos quais possuem uma estrutura de esteróides e são conhecidos por serem úteis para o tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca.
Além disso, como um antagonista do receptor de mineralocorticóide tendo uma cadeia principal não esteróide, um derivado de pirrol descrito na WO 2006/012642 (Documento de Patente 1) é conhecido. No entanto, um atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção não é conhecido.
[Documento não patente 1] Advances in Physiology Education, 26 (1): 8-20 (2002) [Documento de Patente 1] WO 2006/012642
Divulgação da Invenção
Problemas que a invenção deve resolver
Foram feitos esforços para desenvolver um excelente agente profilático ou terapêutico para a doença cardiovascular e
Petição 870190040405, de 29/04/2019, pág. 13/15 conduziram estudos intensivos de atividades farmacológicas de vários derivados de pirrol. Como resultado, eles observaram que os atropisômeros existem para um composto tendo a fórmula geral (I), e que um dos atropisômeros apresenta atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide significativamente excelente (atividades in vitro e in vivo) e sustentabilidade do efeito de agente, e ainda possui excelentes propriedades no que diz respeito à solubilidade, a absorção oral, concentração sanguínea, estabilidade metabólica, segurança e outros mais, e é útil como um composto farmacêutico, preferivelmente como um agente profilático ou terapêutico (particularmente um agente terapêutico) para uma doença tal como hipertensão, angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário ou doença cardíaca, mais preferencialmente, para insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, hipertensão ou similares, particularmente preferível para a hipertensão, e assim, a invenção foi concluída.
Meios para Resolver os Problemas
A invenção fornece um atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I), tendo excelente atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide e um composto farmacêutico contendo o mesmo [um agente profilático ou terapêutico (particularmente um agente terapêutico) para a hipertensão, angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário ou doença cardíaca (mais preferivelmente, para insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia e hipertensão; particularmente preferível para hipertensão)].
Isto é, a invenção refere-se a (1) um atropisômero de um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):
(em que RI é um grupo de alquila C1-C3 ou um grupo de hidróxi-alquila C1-C3, e R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo de alcóxi C1-C3).
Além disso, a invenção refere-se aos seguintes aspectos:
(2) um atropisômero que, entre um par de atropisômeros cada um de um composto representado pela fórmula geral (I), apresenta a atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide mais potente;
(3) o atropisômero de acordo com (1) ou (2), em que R1 é um grupo de metila ou um grupo de 2-hidroxietila;
(4) o atropisômero de acordo com qualquer uma de (1) a (3), em que R é um átomo de hidrogênio ou um grupo de metóxi;
(5) o atropisômero de acordo com (1) ou (2), em que R1 é um grupo de 2-hidroxietila e R é um átomo de hidrogênio;
(6) o atropisômero de acordo com (1) ou (2), em que R1 é um grupo de metila e R é um átomo de hidrogênio;
(7) o atropisômero de acordo com (1) ou (2), em que R1 é um grupo de 2-hidroxietila e R é um grupo de metóxi;
(8) (-)-l-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
(9) (+)-1,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida;
(10) (-)-l-(2-hidroxietil)-5-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-
4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida;
(11) um composto farmacêutico contendo o atropisômero de acordo com qualquer um de (1) a (10) como um ingrediente ativo;
(12) um agente profilático ou terapêutico para uma doença cardiovascular, contendo o atropisômero de acordo com qualquer um de (1) a (10) como um ingrediente ativo;
(13) um agente profilático ou terapêutico para a hipertensão, contendo o atropisômero de acordo com qualquer um de (1) a (10) como um ingrediente ativo;
(14) uma composição farmacêutica compreendendo o atropisômero de acordo com qualquer um de (1) a (10) e um veículo farmacologicamente aceitável.
Exemplos do “grupo de alquila C1-C3” na fórmula geral (I) acima mencionada incluem grupos de alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 3 átomos de carbono tais como um grupo de metila, um grupo de etila, um grupo de n-propila e um grupo de isopropila, e preferível é um grupo de metila.
O “grupo de hidróxi-alquila C1-C3” na fórmula geral (I) acima mencionada significa um grupo formado pela substituição do “grupo de alquila C1-C3” acima mencionado com um grupo de hidróxi. Exemplos destes incluem um grupo de 2-hidroxietila, um grupo de 2-hidróxi-lmetiletila, um grupo de 2-hidroxipropila e um grupo de 3-hidroxipropila, e preferível é um grupo de 2-hidroxietila.
O “grupo de alcóxi C1-C3” na fórmula geral (I) acima mencionada, significa um grupo de alquilóxi C1-C3 formado a partir do “grupo de alquila C1-C3” acima mencionado e significa um grupo de alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 3 átomos de carbono tal como um grupo de metóxi, um grupo de etóxi, um grupo de n-propóxi ou um grupo de isopropóxi, e preferível é um grupo de metóxi.
O “atropisômero” refere-se a um isômero estrutural baseado na quiralidade axial ou planar resultante da rotação restrita na molécula. O composto tendo a fórmula geral (I) da invenção possui dois derivados de atropisômero de quiralidade axial que resultam da rotação restrita ao redor da ligação entre o grupo de fenila substituído na posição orto com um grupo de trifluorometila e o anel de pirrol substituído, devido ao impedimento estérico. O “atropisômero” da invenção é cada um dos dois atropisômeros do composto tendo a fórmula geral (I). No entanto, é preferivelmente o atropisômero que apresenta a atividade farmacológica mais excelente, estabilidade, cinéticos in vivo, segurança e outros mais e possui propriedades favoráveis como um composto farmacêutico.
Vantagem da Invenção
O atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção apresenta excelente atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide e concentração plasmática elevada e retenção sanguínea, é excelente na atividade farmacológica e cinéticos in vivo tais como absorção oral, distribuição in vivo e retenção sanguínea, e também é altamente seguro para os órgãos tais como rins e fígado. Além disso, o atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção é muito estável. Por exemplo, mesmo após a atropisômero ser tratado em metanol na temperatura ambiente durante 7 dias ou em um tampão de ácido acetonitrila-ftálico a 60°C durante 4 horas, a racemização não foi observada.
Portanto, o atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção é útil como, por exemplo, um composto farmacêutico, e é particularmente útil como um composto farmacêutico para tratar ou prevenir várias doenças cardiovasculares (preferivelmente hipertensão, angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário ou doença cardíaca).
Melhor Método Para Executar a Invenção
O atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção pode ser obtido por submeter um composto racêmico produzido de acordo com o método descrito na WO 2006/012642 de resolução óptica. A resolução óptica dos atropisômeros é essencialmente a mesma como aquela dos enantiômeros devido aos carbonos assimétricos sp3 ou coisa parecida, e seus exemplos incluem (1) um método de cristalização; (2) um método de reação enzimática; e (3) um método de cromatografia. No entanto, não se limita a estes. A seguir, os métodos de resolução óptica representativos serão descrito em detalhes.
(1) Resolução óptica por Cristalização (a) Método de Cristalização Preferencial
Este é um método de resolução óptica que utiliza a propriedade de que uma mistura racêmica é espontaneamente cristalizada e pode alcançar resolução óptica sem a necessidade de um elemento assimétrico.
(b) Método de Diastereômero
Este é um método em que um composto de quiral chamado um agente de resolução óptica é deixado agir em um composto racêmico para derivar o composto em dois diastereômeros e estes diastereômeros são separados pela cristalização fracionada utilizando a diferença de solubilidade entre estes diastereômeros. A pureza óptica pode ser aumentada mediante a repetição da recristalização. O enantiômero objeto pode ser obtido através da remoção do agente de resolução de um único diastereoisômero assim obtido. Na invenção, um método em que a cristalização fracionada é executada após a derivação em diastereômeros cristalinos covalentes é preferível. Por exemplo, no caso onde um álcool racêmico deve ser decidido, o álcool racêmico é derivado em ésteres de diastereômeros com ácidos carboxílicos quirais, a partir do qual um diastereômero pouco solúvel é retirado pela recristalização, e o éster de diastereômero isolado assim obtido é hidrolisado, por meio do qual um álcool opticamente ativo pode ser obtido.
(c) Método Complexo de Inclusão
Este é um método de resolução óptica em que mediante o uso de moléculas hospedeiras de quiral e uso de um enantiômero de um composto racêmico como uma molécula hóspede, um complexo de inclusão é diastereoseletivamente formado e a pureza óptica é aumentada pela recristalização.
(d) Enriquecimento Preferencial
Este método é caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de um enantiômero é causado em um líquido-mãe pela recristalização de cristais racêmicos. Ao mesmo tempo, os cristais tendo uma pureza óptica baixa com quiralidade oposta àquela do enantiômero no líquido-mãe são depositados.
(2) Reação Enzimática
No caso onde a reação de adição em um composto racêmico utilizando uma enzima tal como lipase é executada, a reação de apenas um composto opticamente ativo prossegue dependendo do substrato. Este é um método que utiliza esta propriedade e em que, após a reação enzimática, o produto resultante é separado e purificado pela recristalização ou cromatografía, e depois disso o grupo funcional adicionado é removido sob uma condição apropriada para obter o composto opticamente ativo objeto. Por outro lado, há também um método em que um composto racêmico é especificamente modificado antecipadamente, e o composto racêmico modificado é submetido à reação de degradação enzimática, e depois, apenas um composto opticamente ativo é obtido da mesma maneira como descrito acima.
(3) Resolução Óptica Direta por Cromatografía
Quando uma fase estacionária que incorpora um elemento assimétrico em que um derivado de um açúcar ou coisa parecida é ligado for utilizado como um suporte, uma diferença no tempo de retenção da cromatografia é causada desse modo para permitir a resolução. Utilizando esta propriedade, a resolução direta pode ser executada através da cromatografia líquida de alto desempenho com uma coluna de quiral. Como a coluna de quiral, por exemplo, CHIRALPAK AD-H, CHIRALCEL JO-RH (DAICEL) e outros mais podem ser exemplificados.
No caso onde o atropisômero da invenção for utilizado como um composto farmacêutico, o atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) acima mencionada pode ser administrado como tal ou pela mistura com um excipiente, diluente ou coisa parecida apropriado farmacologicamente aceitável oralmente na forma de um tablete, uma cápsula, um grânulo, um pó, um xarope ou coisa parecida, ou parenteralmente na forma de uma injeção, um supositório, um emplastro, uma preparação para uso externo ou algo parecido.
Estas preparações são produzidas por métodos bem conhecidos usando um aditivo tal como um excipiente, um lubrificante, um aglutinante, um desintegrante, um emulsificante, um estabilizante, um agente aromatizante ou um diluente.
A quantidade de atropisômero utilizado varia dependendo dos sintomas, idade ou coisa parecida. No entanto, é preferivelmente administrado, no caso de administração oral a um ser humano adulto em uma dose de 0,02 mg/kg (preferivelmente 0,1 mg/kg) como um limite inferior e 100 mg/kg (preferencialmente 10 mg/kg) como um limite superior, no caso da administração parenteral em uma dose de 0,002 mg/kg (preferivelmente 0,01 mg/kg) como um limite inferior e 10 mg/kg (preferivelmente 1 mg/kg) como um limite superior de uma a seis vezes por dia dependendo do sintoma.
A seguir, a invenção será descrita em maior detalhe com referência aos Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplos de Preparação. No entanto, o escopo da invenção não se limita a estes.
Exemplos
Exemplo 1 (+/-)-l,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida
O composto foi sintetizado pelo método descrito no Exemplo 16 da WO 2006/012642.
Ή-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 -
7,80 (3H, m), 7,70 - 7,58 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,30 (1H, s), 3,32 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,09 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C2iH2oF3N203S [M + H]+, requerido m/z: 437,1147, observado: 437,1157.
Exemplo 2
Resolução Óptica do Composto do Exemplo 1
Usando 5 mL de uma solução de etanol (4 a 6 mg/mL) de (+/)-l,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol3-carboxamida, resolução sob as seguintes condições de HPLC foi executada 9 vezes, e 86 mg de Isômero A foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero A (tR = 11 min), e 87 mg de Isômero B foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero B (tR = 18 min).
Para a separação por HPLC usando uma coluna de quiral, as seguintes condições foram usadas.
Mecanismo: Shimadzu Class-VP System (LC-8/SCL10AVP/SPD-10AVP); coluna: CHIRALPAK AD-H (2 cm x 25 cm) coluna de semi-fracionamento; taxa de fluxo: 8,0 mL/min; solvente de eluição: etanol (100 %, isocrático); detecção: UV (254 nm)
Isômero A: (-)-l,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [cc]d 21:-18° (c= 1,0, EtOH).
’Η-RMN (500 MHz, CDC13) δ: 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 10
7,80 (3H, m), 7,69 - 7,64 (2Η, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,31 (1H, s) 3,33 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,10 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C2iH2oF3N203S [M + H]+, requerido m/z: 437,1147, observado: 437,1138.
Tempo de retenção: 4,1 min.
Para uma análise por HPLC usando uma coluna de quiral, as seguintes condições foram usadas. (Em seguida, a análise foi executada sob as mesmas condições. O tempo de retenção foi determinado por HPLC de quiral).
Mecanismo de análise: Shimadzu Class-VP System (LC-10 ADVP/SCL-10 AVP/SPD-M1OAVP/CTO10 AC VP/DGU12 A); coluna:
CHIRALPAK AD-H (0,46 cm x 25 cm); taxa de fluxo: 1,0 ml/min; solvente de eluição: etanol (100 %, isocrático); detecção: UV (254 nm)
Isômero B: (+)-l,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida [a]D 22:+18° (c=l,2,EtOH).
Ή-RMN (500 MHz, CDC13) δ: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 -
7,80 (3H, m), 7,68 - 7,64 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,31 (1H, s), 3,33 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,10 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C2iH20F3N2O3S [M+H]+, requerido m/z: 437,1147, observado: 437,1153.
Tempo de retenção: 6,3 min.
Exemplo 3 (+/-)- l-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2(trifluorometil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carboxamida
Depois que 4-metil-5-[2-(trifluorometil) fenil]-1 H-pirrol-3carboxilato de metila foi obtido pelo método descrito no Exemplo 16 da WO 2006/012642, a seguinte reação foi executada usando este composto como uma matéria prima.
4-Metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]- lH-pirrol-3-carboxilato de metila (1,4 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em metanol (12 mL), e uma 5 M solução aquosa de hidróxido de sódio (10 mL) foi adicionada a este, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após a mistura ter sido esfriada para a temperatura ambiente, ácido fórmico (5 mL) foi adicionado a isto para interromper a reação. Logo que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, água (10 mL) foi adicionada a ela para colocar em suspensão o resíduo resultante. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado 3 vezes com água. O sólido obtida foi secado sob pressão reduzida, por meio da qual ácido 4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]lH-pirrol-3-carbóxilico (1,1 g, 83 %) foi obtido como um sólido. O sólido assim obtido foi colocado em suspensão em diclorometano (10 mL), cloreto de oxalila (0,86 mL, 10 mmol) foi adicionado a este, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Logo que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL), e cloridreto de 4-(metilsulfonil)anilina (1,0 g, 4,9 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (2,8 mL, 16 mmol) foram sequencialmente adicionados à solução, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Após a mistura ter sido esfriada para a temperatura ambiente, o solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida, e acetonitrila (10 mL) e 3 M ácido clorídrico (100 mL) foram adicionados ao resíduo. Um sólido precipitado foi triturado, coletado por filtração e lavado com água, e depois, secado sob pressão reduzida, por meio da qual 4-metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pinOl-3-carboxamida (1,4 g, 89 %) foi obtida como um sólido.
^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 011,34 (1H, brs,), 9,89 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,87 - 7,81 (3H, m), 7,73 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,65 - 7,61 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,15 (3H, s), 2,01 (3H, s).
Hidreto de sódio (0,12 g, 3 mmol, 60 % de dispersão em óleo mineral) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL), e 4-metil-N-[4(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida (0,47 g, 1,1 mmol) foi adicionada a este, e depois, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutes. Depois, l,3,2-dioxatiolano-2,2-dióxido (0,14 g, 1,2 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, hidreto de sódio (40 mg, 1,0 mmol, oleoso, 60 %) foi adicionado novamente, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutes. Depois, l,3,2-dioxatiolano-2,2-dióxido (12 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a isto, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Logo que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, metanol (5 mL) foi adicionado ao resíduo e substâncias insolúveis foram removidas por filtração, e o filtrado foi concentrado mais uma vez. Ao resíduo, tetraidrofurano (2 mL) e 6 M ácido clorídrico (2 mL) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada em 60 °C durante 16 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e depois dissolvida em acetato de etila, e lavada com água e salina saturada. A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio anídrico e filtrada. Depois, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de sílica gel (acetato de etila), por meio da qual o composto objeto (0,25 g, 48 %) foi obtido.
Ή-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 7,89 - 7,79 (m, 6H), 7,66 7,58 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,4Hz), 3,81 - 3,63 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
HR-MS (ESI) calc. para C22H22F3N2O4S [M + H]+, requerido m/z: 467,1252, observado: 467,1246.
Anal. calc. para C22H21F3N2O4S: C, 56,65; H, 4,54; N, 6,01; F, 12,22; S, 6,87. observado: C, 56,39; H, 4,58; N, 5,99; F, 12,72; S, 6,92.
Exemplo 4
Resolução Óptica do Composto do Exemplo 3
A resolução foi executada 4 vezes da mesma maneira como no
Exemplo 2, por meio da qual 74 mg de Isômero C foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero C (tR = 10 min), e 71 mg de Isômero D foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero D (tR = 11 min).
Isômero C: (+)-l-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [a]D 21:+7,1° (c = 1,0, EtOH).
'H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 7,91 (s, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 5H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,78 - 3,65 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
HR-MS (ESI) calc. para C22H22F3N2O4S [M + H]+, requerido m/z: 467,1252, observado: 467,1260.
Tempo de retenção: 4,0 min.
Isômero D: (-)-l-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil] - 5 - [2-(trifluorometil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carboxamida [a]D 21 :-7,2° (c = 1,1, EtOH).
’Η-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,88 - 7,79 (m, 6H), 7,67 7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,79 - 3,65 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
HR-MS (ESI) calc. para C22H22F3N2O4S [M + H]+, requerido m/z: 467,1252, observado: 467,1257.
Tempo de retenção: 4,5 min.
Exemplo 5 (+/-)-1-(2-hidroxietil)-5-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-4metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-l H-pirrol-3-carboxamida
O composto foi sintetizado pelo método descrito na WO 2006/012642.
Ή-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28
7,27 (1Η, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,3 e 2,0 Hz), 3,92 (3H, s), 3,82 - 3,66 (4H, m), 3,06 (3H, s), 2,10 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C23H24F3N2O5S [M + H]+, requerido m/z: 497,1358, observado: 497,1361.
Exemplo 6
Resolução Óptica do Composto do Exemplo 5
A resolução foi executada 7 vezes da mesma maneira como no Exemplo 2, por meio da qual 50 mg de Isômero E foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero E (tR = 11 min), e 41 mg de Isômero F foram obtidos como um sólido de uma fração contendo Isômero F (tR = 14 min).
Isômero E: (-)-l-(2-hidroxietil)-5-[4-metóxi-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [a]D 22: -1,3° (c= 1,0, EtOH).
’Η-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 7,79 (3H, m), 7,48 (1H, s), 7,32 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,28-7,25 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J= 8,3 e 2,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,81 - 3,65 (4H, m), 3,06 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,82 (1H, brs).
HR-MS (ESI) calc. para C23H24F3N2O5S [M+H]+, requerido m/z: 497,1358, observado: 497,1359.
Tempo de retenção: 4,1 min.
Isômero F: (+)-l-(2-hidroxietil)-5-[4-metóxi-2-(trifluorometil) fenil] -4-metil-N- [4-(metilsulfonil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carboxamida [a]D 23:+1,6° (c = 0,8, EtOH).
’Η-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 7,25 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,3 e 2,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,82 - 3,66 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,09 (3H, s).
HR-MS (ESI) calc. para C23H24F3N2O3S [M + H]+, requerido m/z: 497,1358, observado: 497,1340.
Tempo de retenção: 4,7 min.
Exemplo de Teste 1
Um plasmídeo pM-hMR-LBD que é obtido pela ligação de um domínio de ligação ao ligando (LBD, o que corresponde a uma região de cerca de 308 aminoácidos no terminal carbóxi) do receptor de mineralocorticóide humano (hMR, NM_000901) a um domínio de ligação ao DNA (correspondendo a uma região de 147 aminoácidos no terminal de amino) de um fator de transcrição de levedura GAL4 e expressa o receptor de GAL4-hMR foi construído. Usando um plasmídeo repórter que possui uma seqüência que liga ao domínio de ligação ao DNA de GAL4 (seqüência UAS) e contém um gene luciferase (tal como pFR-Luc, um plasmídeo disponível da Stratagene Cloning Systems), um ensaio repórter foi executado.
O plasmídeo anteriormente obtido pM-hMR-LBD e o plasmídeo repórter foram transfectados em uma linhagem celular renal derivada do feto humano HEK293 pelo método de lipofecção. No dia seguinte, as células foram tratadas com tripsina e coletadas. Uma placa de 96 reservatórios branca (fabricada por Costar, Inc.) foi preparada, e as células foram dispensadas em cada reservatório em uma quantidade de 95 μΐ utilizando um meio DMEM contendo 5 % FBS (soro fetal bovino) que foi tratado com carvão ativado.
Como para cada composto de teste, as soluções obtidas mediante a dissolução do composto de teste em sulfóxido de dimetila em concentrações pré-determinadas foram utilizadas, e as soluções foram adequadamente diluídas com o meio e adicionadas às células na placa de 96 reservatórios branca para fornecer uma concentração final de 0,1 %. Quando o composto de teste, foi adicionado, 1 nM aldosterona foi permitida estar presente. Um grupo de reservatórios em que sulfóxido de dimetila foi adicionado foi atribuído grupo de Controle 1, e um grupo de reservatórios em que 1 riM aldosterona foi adicionado foi atribuído grupo de Controlo 2. Após a adição, a placa foi incubada durante a noite.
No dia seguinte, o meio foi removido, e um substrato de luciferase (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi preparado de acordo com a bula e adicionado a cada reservatório em uma quantidade de 50 μΐ, e depois, a placa foi agitada durante cerca de 30 minutos. A intensidade de luminescência de cada reservatório foi medida utilizando Analyst (fabricado pela Molecular Devices Corporation) e tomada como a atividade de luciferase. O valor da atividade luciferase do grupo de Controle 1 foi tomado como 0 %, o valor da atividade luciferase do grupo de Controle 2 foi tomado como 100 %, e os valores de atividade luciferase relativos para as respectivas doses do composto de teste no grupo de adição de composto de teste foram traçados em gráficos para criar um gráfico. A partir do gráfico, o valor máximo foi calculado como Imax (%), e a concentração do composto de teste que mostra o valor de Imax/2 foi calculada como ICmax50 (M). Na Tabela 1, os valores ICmax50 são mostrados.
(Resultados) Conforme mostrado na seguinte Tabela 1, o atropisômero da invenção apresentou atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide notável quando comparado com o composto racêmico correspondente.
Tabela 1
| Composto de teste | ICmax50 (nM) | Imax (%) |
| Composto do Exemplo 1 | 13 | 95 |
| Isômero A | >1000 | N.D. 1 |
| Isômero B | 2,6 | 123 |
| Composto do Exemplo 3 | 5,3 | 105 |
| Isômero C | >1000 | N.D. 1 |
| Isômero D | 2,4 | 99 |
| Composto do Exemplo 5 | 5,3 | 97 |
| Isômero E | 1,8 | 115 |
| Isômero F | >1000 | N.D. 1 |
.Não Determinado
Exemplo de Teste 2
Macacos Cynomolgus (machos) foram utilizados, e os macacos foram submetidos a jejum de um dia antes do composto de teste ter sido administrado. A amostra de administração foi preparada pela adição de uma solução de 0,5 % MC (metil celulose) ao composto de teste, tal que a dose foi 3 mg/2 ml/kg. Cada amostra de administração foi administrada até o estômago do macaco Cynomolgus utilizando um tubo. Depois que a amostra foi administrada, cerca de 5 mL de água foram administrados. Cada amostra de administração foi administrada a três macacos Cynomolgus em um grupo.
Quanto à coleta de sangue, cerca de 1 ml de sangue foi coletada da veia femoral antes da administração, e 30 minutos e 1, 2, 4, 6, 8, 24 e 48 horas após a administração usando uma seringa de injeção tratada com heparina. O sangue coletado foi centrifugado (15.000 x g, 3 min, 4°C) para obter o plasma. O plasma obtido foi armazenado em um congelador (-20°C) até o pré-tratamento.
Preparação da Solução Padrão e Solução de Padrão Interno (IS): Cada composto de teste foi dissolvido em acetonitrila, por meio do qual uma solução de 1 mg/ml de cada composto de teste foi preparada. Uma solução padrão foi preparada mediante a diluição de cada solução de composto com acetonitrila. Além disso, a varfarina de sódio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi dissolvida em acetonitrila para preparar uma solução de 500 ng/ml IS.
Pré-tratamento da Amostra de Plasma: 500 μΐ da amostra de plasma foram retirados e 50 pL de acetonitrila foram adicionados. Para uma curva de calibração, 50 μΐ de cada solução padrão (solução de acetonitrila) foram adicionados a 50 μΐ do plasma em branco. Em todas as amostras, 150 μΐ da solução de acetonitrila IS foram adicionados, e a mistura foi agitada, e depois centrifugada (cerca de 1.800 x g, 30 min, 4°C). Após a filtração ter sido executada com Sirocco Protein Precipitation Plate (Waters Corporation), o filtrado foi apropriadamente diluído com uma fase móvel para preparar uma amostra de análise LC-MS/MS.
Determinação do Composto de Teste: A concentração plasmática de cada composto de teste foi analisada pelo método LC-MS/MS.
[Condições de Análise por HPLC]
HPLC: série LC-lOAvp: Promience (Shimadzu Corporation)
Coluna: X-Bridge RP18, 2,0 mm I.D. x 50 mm, 2,5 pm (Waters Corporation)
Fase móvel: A = 10 mM solução aquosa de formiato de amônio, B = acetonitrila [Condições de Análise MS/MS]
MS: API 4000 (AB/MDS SCIEX, Inc.)
Método de Ionização: Turbo pulverização de íons (Positivo ou Negativo)
Modo de ionização: Ionização química em pressão atmosférica (APCI)
Modo de Detecção: MRM
Análise: Um parâmetro farmacocinética foi calculado a partir da concentração plasmática de cada agente utilizando WinNonlin Professional (Ver. 4.0.1, Pharsight Corporation). Incidentalmente, o modelo Noncompartment foi usado como um modelo para o cálculo do parâmetro.
(Resultados) Os compostos do Exemplo 1, Isômero B do Exemplo 2, Exemplo 3, Isômero D do Exemplo 4, Exemplo 5 e o Isômero E do Exemplo 6, foram avaliados. Como um resultado, conforme demonstrado na Tabela 2, o Isômero B, Isômero D e Isômero E, que são atropisômeros com alta atividade demonstrada no Exemplo de Teste 1 significativamente melhorou a concentração plasmática quando comparado com os compostos do Exemplo 1, Exemplo 3 e Exemplo 5 que são os compostos racêmicos correspondentes, respectivamente.
Tabela 2
| Composto de teste | AUC 1 (ng-h/mL) | ------------------—--------------- Cmax (ng/mL) |
| Exemplo 1 | 860 | 42 |
| Isômero B | 3446 | 184 |
| Exemplo 3 | 33 | 2 |
| Isômero D | 7187 | 681 |
| Exemplo 5 | 7667 | 380 |
| Isômero E | 26390 | 1330 |
l: AUC (ng · h/mL): área sob a concentração plasmática (medida pelo método LC-MS/MS) versus curva de tempo (0-48hr.);
2: Cmax (ng/mL): concentração máxima
Exemplo de Formulação 1 Cápsula
| Isômero B | 50,0 mg |
| Lactose | 128,7 |
| Amido de milho | 70,0 |
| Estearato de magnésio | 1,3 |
| 250 mg | |
| O pó da formulação | acima foi misturado, e após a mistura ter |
| sido passada através de uma peneira de malha 60, o pó foi enchido em uma | |
| cápsula de gelatina No. 3 de 250 mg para preparar uma cápsula. | |
| Exemplo de Preparação 2 Tablete | |
| Isômero D | 50,0 mg |
| Lactose | 124,0 |
| Amido de milho | 25,0 |
| Estearato de magnésio | NO |
200 mg
O pó da formulação acima foi misturado e formado tablete com uma máquina de formação de tabletes para preparar um tablete (200 mg por tablete).
Aplicabilidade Industrial
O atropisômero de um composto tendo a fórmula geral (I) da invenção apresenta atividades farmacológicas particularmente excelentes tais como uma atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide, uma atividade anti-hipertensiva, uma atividade vasodilatadora, uma atividade cardioprotetora, uma atividade inibidora da nefropatia, uma atividade antiarterioscleróptica e uma atividade diurética, e também é altamente seguro, portanto, é útil como um agente profilático ou terapêutico para a hipertensão, 5 angina do peito, síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, aterosclerose, infarto cerebral, fibrose ou aldosteronismo primário.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Atropisômero, caracterizado pelo fato de ser (-)-1-(2hidroxietil)-4-metil-N - [4-(metilsulfonil)fenil]-5- [2- (trifluorometil)fenil] -1Hpirrol-3 -carboxamida.
- 2. Atropisômero, caracterizado pelo fato de ser (+)-1,4Dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3carboxamida.
- 3. Atropisômero, caracterizado pelo fato de ser (-)-1-(2hidroxietil)-5 - [4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil] -4-metil-N - [4(metilsulfonil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carboxamida.
- 4. Composto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende o atropisômero como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 como um ingrediente ativo.
- 5. Atropisômero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta atividade antagonística de receptor de mineralocorticóide mais potente em relação a seu outro atropisômero correspondente.
- 6. Atropisômero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser como um agente profilático ou terapêutico para uma doença cardiovascular.
- 7. Atropisômero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser como um agente profilático ou terapêutico para a hipertensão.
- 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o atropisômero como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 e um veículo farmacologicamente aceitável.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007-101938 | 2007-04-09 | ||
| JP2007101938 | 2007-04-09 | ||
| PCT/JP2008/056907 WO2008126831A1 (ja) | 2007-04-09 | 2008-04-08 | ピロール誘導体のアトロプ異性体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0809656A2 BRPI0809656A2 (pt) | 2014-10-07 |
| BRPI0809656B1 true BRPI0809656B1 (pt) | 2019-07-09 |
| BRPI0809656B8 BRPI0809656B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=39863928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0809656A BRPI0809656B8 (pt) | 2007-04-09 | 2008-04-08 | atropisômero, composto, agente profilático ou terapêutico, e, composição farmacêutica |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8524918B2 (pt) |
| EP (1) | EP2133330B1 (pt) |
| JP (1) | JP5363312B2 (pt) |
| KR (2) | KR20140048337A (pt) |
| CN (1) | CN101679243B (pt) |
| BR (1) | BRPI0809656B8 (pt) |
| CA (1) | CA2683059C (pt) |
| DK (1) | DK2133330T3 (pt) |
| ES (1) | ES2448498T3 (pt) |
| IL (1) | IL201261A0 (pt) |
| PL (1) | PL2133330T3 (pt) |
| PT (1) | PT2133330E (pt) |
| TW (1) | TWI444185B (pt) |
| WO (1) | WO2008126831A1 (pt) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102177137B (zh) | 2008-10-08 | 2015-03-18 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 1-苯基吡咯化合物 |
| AU2009302371B2 (en) | 2008-10-08 | 2015-02-12 | Exelixis, Inc. | Atropisomers of (hydroxyalkyl) pyrrole derivatives |
| WO2010098286A1 (ja) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | 第一三共株式会社 | ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含有する医薬 |
| WO2010109015A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Poxel | Process for enantiomeric separation of racemic dihydro-1,3,5 triazines via preferential crystallization |
| CA2958625C (en) * | 2013-04-10 | 2019-05-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same |
| EP3025711B1 (en) * | 2013-07-23 | 2020-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for preventing or treating hypertension |
| JP6422871B2 (ja) | 2013-08-27 | 2018-11-14 | 第一三共株式会社 | ピロール誘導体の製造方法及びその中間体 |
| MX367404B (es) | 2014-06-30 | 2019-08-20 | Astrazeneca Ab | Amidas de benzoxazinona como moduladores del receptor de mineralocorticoides. |
| CN107205984B (zh) * | 2015-01-26 | 2019-11-12 | 第一三共株式会社 | 吡咯甲酰胺的固体组合物 |
| CN105985295B (zh) * | 2015-02-17 | 2018-11-20 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种旋光纯的硫代乙酸类化合物 |
| CN105622531A (zh) | 2015-04-03 | 2016-06-01 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 轴手性异构体及其制备方法和制药用途 |
| JP6835836B2 (ja) | 2015-10-13 | 2021-02-24 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 脈絡膜血管新生の処置のための方法及び医薬組成物 |
| CN108778334A (zh) | 2016-03-24 | 2018-11-09 | 第三共株式会社 | 用于治疗肾脏疾病的药物 |
| EP3490606B8 (en) | 2016-07-26 | 2024-04-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis |
| CN112707854B (zh) | 2019-10-25 | 2022-03-15 | 年衍药业(珠海)有限公司 | 吡咯酰胺类化合物及其用途 |
| JP7697961B2 (ja) | 2020-03-11 | 2025-06-24 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 対象が中心性漿液性脈絡網膜症を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定する方法。 |
| CN115141132B (zh) * | 2021-03-30 | 2023-05-19 | 年衍药业(珠海)有限公司 | 吡咯酰胺化合物的晶型及其制备方法和用途 |
| CA3216002A1 (en) * | 2021-04-26 | 2022-11-03 | Jiancheng Wang | Preparation method for pyrrole amide compound |
| US20240366632A1 (en) | 2021-08-31 | 2024-11-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of ocular rosacea |
| CN115784961B (zh) * | 2021-09-10 | 2026-03-31 | 上海鼎雅药物化学科技有限公司 | 埃沙西林酮及其中间体的合成方法 |
| WO2025011627A1 (zh) * | 2023-07-12 | 2025-01-16 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 制备吡咯甲酸化合物的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6323208B1 (en) | 1997-09-05 | 2001-11-27 | Pfizer Inc | Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones |
| JP2005532982A (ja) * | 2001-09-24 | 2005-11-04 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 肥満の処置のためのピロール誘導体の製造及び使用 |
| US6939968B2 (en) | 2002-12-23 | 2005-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives |
| DE10354060A1 (de) * | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolderivate |
| SG155188A1 (en) * | 2004-07-30 | 2009-09-30 | Exelixis Inc | Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents |
| WO2006076202A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-20 | Exelixis, Inc. | Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptors ligands |
-
2008
- 2008-04-08 CN CN200880011200XA patent/CN101679243B/zh active Active
- 2008-04-08 WO PCT/JP2008/056907 patent/WO2008126831A1/ja not_active Ceased
- 2008-04-08 ES ES08740010.7T patent/ES2448498T3/es active Active
- 2008-04-08 PT PT87400107T patent/PT2133330E/pt unknown
- 2008-04-08 TW TW097112578A patent/TWI444185B/zh active
- 2008-04-08 PL PL08740010T patent/PL2133330T3/pl unknown
- 2008-04-08 KR KR1020147007688A patent/KR20140048337A/ko not_active Ceased
- 2008-04-08 BR BRPI0809656A patent/BRPI0809656B8/pt active IP Right Grant
- 2008-04-08 KR KR1020097021007A patent/KR101477579B1/ko active Active
- 2008-04-08 DK DK08740010.7T patent/DK2133330T3/da active
- 2008-04-08 CA CA2683059A patent/CA2683059C/en active Active
- 2008-04-08 EP EP08740010.7A patent/EP2133330B1/en active Active
- 2008-04-08 JP JP2009509342A patent/JP5363312B2/ja active Active
-
2009
- 2009-09-30 IL IL201261A patent/IL201261A0/en active IP Right Grant
- 2009-10-08 US US12/576,091 patent/US8524918B2/en active Active
-
2013
- 2013-07-30 US US13/954,753 patent/US8754118B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2008126831A1 (ja) | 2010-07-22 |
| ES2448498T3 (es) | 2014-03-14 |
| CA2683059A1 (en) | 2008-10-23 |
| WO2008126831A1 (ja) | 2008-10-23 |
| DK2133330T3 (da) | 2014-03-31 |
| PT2133330E (pt) | 2014-03-31 |
| BRPI0809656B8 (pt) | 2021-05-25 |
| HK1139942A1 (en) | 2010-09-30 |
| CN101679243A (zh) | 2010-03-24 |
| EP2133330A1 (en) | 2009-12-16 |
| CN101679243B (zh) | 2012-09-26 |
| KR20140048337A (ko) | 2014-04-23 |
| PL2133330T3 (pl) | 2014-06-30 |
| US8524918B2 (en) | 2013-09-03 |
| IL201261A0 (en) | 2010-05-31 |
| KR20090127421A (ko) | 2009-12-11 |
| US20140024696A1 (en) | 2014-01-23 |
| TWI444185B (zh) | 2014-07-11 |
| KR101477579B1 (ko) | 2014-12-30 |
| BRPI0809656A2 (pt) | 2014-10-07 |
| EP2133330B1 (en) | 2014-01-01 |
| EP2133330A4 (en) | 2010-08-11 |
| US8754118B2 (en) | 2014-06-17 |
| US20100093826A1 (en) | 2010-04-15 |
| TW200901968A (en) | 2009-01-16 |
| CA2683059C (en) | 2012-09-25 |
| JP5363312B2 (ja) | 2013-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0809656B1 (pt) | Atropisômero de um derivado de pirrol útil na prevenção ou tratamento de uma doença cardiovascular, composto, e, composição farmacêutica compreendendo o mesmo | |
| EP4332102A1 (en) | Isoquinolone compound and use thereof | |
| CN102292321A (zh) | 作为前列环素(pgi2)受体调节剂用于治疗该受体相关病症的吡唑基取代的碳酸衍生物 | |
| JP2010111657A (ja) | ピロール誘導体のアトロプ異性体を含有する医薬 | |
| ES2547697T3 (es) | Atropisómeros de (hidroxialquil)pirrol derivados | |
| KR20090061972A (ko) | 베포타스틴 ｐ-톨루엔술폰산염의 결정형, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물 | |
| CN104876936B (zh) | 吡咯酮并吡唑类化合物的制备及作为药物的用途 | |
| SG172256A1 (en) | Arylcyclopropylacetamide derivatives useful as glucokinase activators | |
| HK1139942B (en) | Atropisomer of pyrrole derivative | |
| WO2026086905A1 (zh) | 一种作为钠通道调节剂的化合物的前药及其用途 | |
| PT89272B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de fenilalquilamina utilizados no tratamento de peturbacoes mentais e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR20230062916A (ko) | 피마살탄 무수물 a형 결정다형 및 그 제조방법 | |
| HK1155163B (en) | Atropisomers of (hydroxyalkyl) pyrrole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/07/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/07/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/04/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |