CZ298703B6 - Vysoce cistý (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou - Google Patents
Vysoce cistý (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298703B6 CZ298703B6 CZ20010976A CZ2001976A CZ298703B6 CZ 298703 B6 CZ298703 B6 CZ 298703B6 CZ 20010976 A CZ20010976 A CZ 20010976A CZ 2001976 A CZ2001976 A CZ 2001976A CZ 298703 B6 CZ298703 B6 CZ 298703B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tibolone
- hydroxy
- methyl
- pregn
- crystals
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 31
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 claims abstract description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 21
- 101000764229 Rattus norvegicus Mitochondrial import receptor subunit TOM40 homolog Proteins 0.000 description 20
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloro-acetic acid Natural products OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HAPIXNBOBZHNCA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HAPIXNBOBZHNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Podstatu rešení tvorí vysoce cistý (7.alfa., 17.alfa.)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou, obsahující méne než 0,5 % (7.alfa., 17.alfa.)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu, získatelný zpusobem, pri nemž se krystaly tibolonu nechají stárnout v prítomnosti vody alespon 24 hodin. Soucást rešení tvorí také zpusob výroby této látky a farmaceutický prostredek s jejím obsahem.
Description
(57) Anotace:
Podstatu řešení tvoří vysoce čistý (7a, 17a)-17-hydroxy-7methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou, obsahující méně než 0,5 % (7a, 17a)-17-hydroxy7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-onu, získatelný způsobem, při němž se krystaly tibolonu nechají stárnout v přítomnosti vody alespoň 24 hodin. Součást řešení tvoří také způsob výroby této látky a farmaceutický prostředek s jejím obsahem.
Vysoce čistý (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou
Oblast techniky
Vynález se týká vysoce čistého (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en20-yn-3-onu se zvýšenou stabilitou, vynález se týká také způsobu výroby této látky a farmaceutického prostředku s jejím obsahem.
Dosavadní stav techniky
Účinná látka, (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on, která 15 se také označuje názvem, Tibolon, je známá a je možno ji vyjádřit strukturním vzorcem 1
Sloučenina byla popsána např. v patentových spisech US 3 340 279 a US 4 701 450. Způsob, 20 popsaný v uvedených patentových spisech vede k získání sloučeniny, která má současně estrogenní, progestagenní a androgenní vlastnosti. Užívá se ve farmaceutických prostředcích, které mají podporovat funkci pohlavních žláz, vyvolávat inhibici ovulace nebo modulovat reakce imunitního systému.
Farmaceutické prostředky, obsahující Tibolon a farmaceuticky přijatelný pevný nosič byly popsány v EP 389 035. Tablety jsou běžně dodávány pod názvem Livial®.
Známé typy tablet jsou dobře skladovatelné, jsou typicky stálé nejméně dva roky při teplotě místnosti. Dostatečná vlhkost, například relativní vlhkost 50 až 70 %, je pro skladování ještě výhodnější než poměrně suchá atmosféra, například relativní vlhkost 45 % nebo ještě nižší.
V průběhu přípravy farmaceutických prostředků v různých lékových formách však může dojít ke zvýšení množství nečistot. Jedna z nečistot, (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17pregn-4-en-20-in-3-on (Org OM38) je látka, jejíž množství se zvyšuje v průběhu zpracování na farmaceutické lékové formy. Mimo to se množství této látky ještě dále zvyšuje v průběhu skladování farmaceutického prostředku.
Na konci uváděné doby skladování obsahuje farmaceutický prostředek obvykle až 5 % Org OM38. Minimální přijatelná doba skladování lékových forem je 1 rok. Vynález si klade za úkol zlepšit stálost farmaceutických prostředků při skladování.
Běžný obsah Tibolonu ve známých lékových formách je 2,5 mg v tabletách nebo kapslích s hmotností 100 mg, to znamená 2,5 % hmotnostního. Aby bylo možno dávky lépe upravovat v případě prostředků, určených pro ženy, bylo by žádoucí mít k dispozici lékové formy s nižším obsahem účinné látky.
Úprava známých farmaceutických prostředků pouhým snížením množství Tibolonu však dále podstatně snižuje stálost těchto lékových forem. Například v případě, že léková forma, obsahující
-1 CZ 298703 B6
2,5 mg Tibolonu má skladovací dobu 2 až 3 roky při teplotě místnosti, bude mít podobná léková forma, v níž bylo pouze sníženo množství Tibolonu, například na 0,3 mg, skladovatelnost pouze 6 až 12 měsíců a navíc bude zapotřebí ji skladovat při teplotě 4 °C. Pro běžné použití je tato nízká stálost zcela nepřijatelná. Vynález si proto klade za úkol navrhnout lékové formy s nízkým obsa5 hem Tibolonu a přitom s dostatečnou stálostí v průběhu delšího časového období.
Jednou z možností, jak udržet množství nečistoty Org OM-38 na požadované úrovni v průběhu delšího časového období, je omezit množství této látky, která je na počátku přítomna ve skladovaném prostředku. Jinak uvedeno to znamená, že je nezbytné syntetizovat Tibolon s vysokou ío čistotou a s malým znečištěním Org OM-38. Vynález si klade za úkol navrhnout výrobu takto čistého Tibolonu.
V posledním stupni syntézy Tibolonu se mísí roztok (7a, 17a)-3,3-dimethoxy-17_hydroxy-7methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-onu ve směsi pyridinu a ethanolu s roztokem kyseliny šťavelové ve vodě a směs se míchá 3 hodiny při teplotě přibližně 30 °C. Pak se výsledný roztok vlije do směsi pyridinu a vody a vzniklá suspenze se zfíltruje. Odfiltrované krystalky se promyjí směsí vody a pyridinu a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá výsledný (7a, 17aý-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(l 0)-en-20-in-3-on, postup byl také popsán v publikaci Vliet a další, 1986, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas 105, 111-115.
Vzhledem k tomu, že tato sloučenina má nižší stálost než odpovídající (7a, 17a)-17-hydroxy-7methyl-19-nor-pregn-4-en-20-in-3-on, tvoří se vždy malé množství této nečistoty izomerací, která je katalyzována kyselinou. Mimo to k této izomeraci dochází při vyšších teplotách a při dlouhodobém skladování krystalické formy požadované látky.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že rychlost tvorby Org OM38 v průběhu skladování a sušení je možno snížit v případě, že se krystalky Tibolonu promyjí vodou a nechají se stárnout nejméně 24 hodin v přítomnosti vody. To znamená, že se Tibolon uloží nejméně na 24 hodin za vlhka. S výhodou se však krystalky udržují za těchto podmínek nejméně 3 dny. Neexistuje žádné ome30 zení, pokud jde o maximální délku skladování v přítomnosti vody, doba 3 až 6 dnů je však nejvýhodnější, krystalky se obvykle skladují při teplotě místnosti.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří vysoce čistý (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou, obsahující méně než 0,5 % (7a, 17a)-17-hydroxy-7methyl-19-nor-17-pregn^l-en-20-yn-3-onu, získatelný způsobem, při němž se krystaly Tibolonu nechají stárnout v přítomnosti vody alespoň 24 hodin. Součást vynálezu tvoří také způsob výroby této látky a farmaceutický prostředek s jejím obsahem.
Zpracování krystalků podle vynálezu je možno dobře kombinovat s posledním stupněm syntézy Tibolonu, při němž se postupuje tak, že se (7a, 17a)-3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19norpregn-5(10)-en-20-in-3-on ve směsi pyridinu a ethanolu mísí s roztokem kyseliny šťave45 lové ve vodě. Tato reakce obecně probíhá v mírně kyselém prostředí v přítomnosti organického rozpouštědla a vody při pH 5 až 3, s výhodou 3,5 až 4,5. Jako kyselina se s výhodou užije slabá organická kyselina s hodnotou pKa v rozmezí 1 až 5, jako kyselina citrónová, jablečná, šťavelová, dichloroctová a octová, popřípadě spolu s pufrem, vytvořeným s bází, například pyridinem. Jako organické rozpouštědlo je možno použít například ethanol, methanol, aceton, 2-propanol nebo tetrahydrofuran. Pak se roztok vlije do vody, vzniklá směs se alkalizuje například přidáním malého množství pyridinu. Suspenze se zfíltruje, krystalky se promyjí směsí vody, slabě alkalizované například pyridinem a pak se před sušením krystalky ponechají ve vlhkém prostředí nejméně 24 hodin.
-2CZ 298703 B6
Zařazení tohoto stupně stárnutí krystalků ve vlhkém prostředí vede k získání šarží Tibolonu s nízkým obsahem Org OM38. Běžně je možno získat vzorky s obsahem Org OM38 nižším než 0,5 %. Je možno získat i čistou látku s obsahem méně než 0,25 nebo dokonce méně než 0,1 % hmotnostních Org OM38. Tato výsledná čistá látka, obsahující méně než 0,5 %, s výhodou méně než 0,25 % a zvláště méně než 0,10 % hmotnostních Org OM38 rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Množství Org OM38 je vztaženo na hmotnostní procenta celkového množství výsledné látky spolu s některými nečistotami, přítomnými ve velmi malém množství. Množství Tibolonu je obvykle vyšší než 98 %.
ío Takto vysoce čistý Tibolon s velmi nízkým počátečním obsahem Org OM38 je velmi vhodným materiálem pro výrobu farmaceutických prostředků. Tímto způsobem je možno zajistit farmaceutické prostředky s nízkým počátečním obsahem Org OM38, čímž dochází k podstatnému zlepšení skladovatelnosti těchto prostředků. Farmaceutické prostředky, připravené s takto čistým Tibolonem, obvykle obsahují méně než 1 %, často méně než 0,7 % hmotnostních Org OM38 a v průběhu skladování se v nich také vytváří daleko menší množství dalšího Org OM38.
Jak již bylo svrchu uvedeno, množství Org OM38 v lékových formách závisí také na koncentraci účinné látky, přičemž obsah této nečistoty se zvyšuje se zvyšováním množství Tibolonu v lékové formě. To znamená, že při použití vysoce čistého Tibolonu, jako účinné složky, je nyní možno připravit lékové formy s nižším obsahem Tibolonu a přitom se stále ještě přijatelnou skladovatelností. Vynález proto zahrnuje také farmaceutické lékové formy, které je možno připravit smísením farmaceuticky přijatelného pevného nosiče s vysoce čistým Tibolonem podle vynálezu.
Typicky známým prostředkem s obsahem Tibolonu je léková forma s hmotností 100 mg, která obsahuje 2,5 mg Tibolonu, poměrně malé množství farmaceutických pomocných látek, například přibližně 1 % hmotnostní, hlavní součástí tablety je nosič. Tento nosič je typicky tvořen 10 % hmotnostními škrobu, například bramborového škrobu a 90 % hmotnostními laktózy.
Vzhledem k velmi dobré stálosti lékových forem s nižším obsahem účinné látky je nyní možno snížit obsah účinné látky na méně než 2,50 mg, s výhodou 1,25 mg nebo méně, zvláště 0,625 mg nebo méně při zachování skladovatelnosti. Po době skladování 1,5 roku, s výhodou 2 roky obsahují tyto lékové formy stále ještě méně než 5 % hmotnostních Org OM38, vztaženo na hmotnostní množství Tibolonu.
Součást podstaty vynálezu tvoří tedy lékové formy, které obsahují Tibolon v množství méně než 2,50 mg, s výhodou 1,25 mg nebo méně a zvláště 0,625 mg nebo méně a po skladování 6 měsíců obsahují tyto lékové formy méně než 3 %, s výhodou 2 % Org OM38. Doba skladovatelnosti je s výhodou až 1 rok, zvláště 1,5 roku a nejvýhodněji 2 roky.
Pod dobou skladovatelnosti se rozumí skladování po určitou dobu při teplotě v rozmezí 2 až 22 °C. Lékové formy mohou být baleny například v blistrech a s výhodou se skladují za nepřístupu světla, například v kartónových krabicích. Je také možno je skladovat v lahvích, například s polyethylenu s vysokou hustotou.
Lékové formy podle vynálezu budou obvykle tablety nebo kapsle, může však jít také o jiné pevné nebo suché prostředky.
Způsob výroby lékových forem je známý. V tomto smyslu je možno odkázat na běžné příručky, například na publikaci Gennaro a další Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack
Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture. V této publikaci jsou popsány zejména způsoby výroby tablet, kapslí a pilulek a složky těchto lékových forem.
-3CZ 298703 B6
Tablety a kapsle se obvykle připravují z granulátů, připravených granulací za vlhka nebo za sucha, tyto postupy jsou popsány v publikaci The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. vydání, L. Lachman, H. A. Lieberman a J. L. Kanig (1986), s. 1-99 a 293-345.
Cílem granulace je zlepšení sypnosti a lisovatelnosti práškové směsi. Při granulací za vlhka se granuláty tvoří tak, že se práškové materiály spojují se směsí ředidla a desintegračního činidla pomocí pojivá. Při granulací za vlhka se užívá roztok, suspenze nebo emulze s obsahem pojivá, která se obvykle přidává k práškové směsi. Pojivo je však možno smísit s práškovou směsí v suchém stavu a pak teprve přidat pouze kapalinu. Granulace za vlhka se obvykle provádí ío v mísících nebo hnětačích zařízeních nebo v systémech s vířivou vrstvou.
Množství vody přidávané ke granulátu se obvykle pohybuje v rozmezí 5,5 až 7 %, s výhodou se však přidává nejméně 6 % vody.
Po granulací se výsledný granulát suší na požadovaný obsah vody v zařízeních s vířivou vrstvou, na podnosech, ve vakuu nebo v jiných vhodných zařízeních.
Aby bylo možno dosáhnout homogenní distribuci Tibolonu jako účinné látky v celé lékové formě, mísí se účinná složka předem s částí granulátu, materiál se protlačí oscilačním sítem nebo jiným vhodným prosévacím zařízením a pak se tento podíl mísí se zbývající částí granulátu a kluznou látkou. Výsledná směs se lisuje na tablety nebo se plní do kapslí.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 15 kg (7a, 17a)3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in3-onu ve směsi 630 ml pyridinu a 315 litrů ethanol se smísí s roztokem 750 g kyseliny šťavelové v 90 litrech vody a směs se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 30 °C. Pak se roztok vlije do směsi 1350 ml pyridinu a 300 litrů vody a vzniklá suspenze se zfiltruje. Krystalky se promyjí směsí vody a pyridinu a suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá (7a, 17a)-l 7-hydroxy-7methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-onu, který obsahuje 0,6% odpovídajícího (7a, 17a)17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-in-3-onu podle analýzy HPLC, po skladování 1 měsíc při teplotě 45 °C došlo k 0,4% zvýšení množství uvedené nečistoty.
Příklad 2
Roztok 15 kg (7a, 17a)3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in45 3-onu ve směsi 630 ml pyridinu a 315 litrů ethanolu se smísí s roztokem 750 g kyseliny šťavelové v 90 litrech vody a směs se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 30 °C. Pak se roztok vlije do směsi 1350 ml pyridinu a 300 litrů vody a vzniklá suspenze se zfiltruje. Krystalky se promyjí směsí vody a pyridinu a nechají se stárnout 3 až 6 dnů při teplotě místnosti a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-2050 in-3-onu, který obsahuje < 0,1 % odpovídajícího (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-in-3-onu podle analýzy HPLC, po skladování 1 měsíc při teplotě 45 °C došlo k 0,1% zvýšení množství uvedené nečistoty.
-4CZ 298703 B6
Příklad 3
Opakuje se způsob podle příkladu 2. Získá se (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn5 5(10)-en-20-in-3-on, který obsahuje 0,2 % odpovídajícího (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl19-norpregn-4-en-20-in-3-onu podle analýzy HPLC, po skladování 1 měsíc při teplotě 45 °C došlo k 0,1% zvýšení množství uvedené nečistoty.
ío Příklad 4
Základní granulát byl připraven granulací směsi laktózy jako ředidla, bramborového škrobu jako desintegračního činidla a povařeného bramborového škrobu jako pojivá v granulačním zařízení s vířivou vrstvou. Obsah vody v granulátu se měnil v rozmezí 5,5 až 6,5 %. Po granulací byl tento granulát protlačen vysokou rychlostí konickým sítem. Podíl tohoto granulátu v množství 10 % hmotnostních byl smísen s Tibolonem a askorbylpalmitátem v bubnovém mísícím zařízení, načež byl protlačen vysokou rychlostí konickým sítem.
Předběžná směs s obsahem Tibolonu a zbývající část základního granulátu pak byla promísena, byl přidán stearan hořečnatý a po dalším promísení byl výsledný granulát lisován na tablety okrouhlého tvaru.
Byla stanovena stálost Tibolonu jako účinné složky těchto tablet. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1. Obsah produktu rozkladu Org OM38 v procentech jmenovitého obsahu Tibolonu v jedné tabletě, po skladování při 25 °C v relativní vlhkosti 60 % v případě tablet s různým obsahem Tibolonu.
| Koncentrace Tibolonu v tabletě 0,46 0,96 1,92 2,5 | ||||
| Doba skladování (měsíce) | Množství Org OM38, vytvořené při skladování (v % jmenovitého obsahu Tibolonu) | |||
| 0 6 12 18 | 1,2 6.5 9.5 12,2 | 0,8 3,5 5.1 6.1 | 0,5 1,8 2,7 3,3 | 0,4 1,6 2,2 2,7 |
Příklad 5
Byly připraveny tablety s obsahem 1,25 mg Tibolonu stejným způsobem jako v příkladu 4. Tablety byly uloženy při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 % a bylo měřeno množství nečistoty OrgOM38.
-5CZ 298703 B6
Tabulka 2. Obsah produktu rozkladu Org OM38 v % deklarovaného množství Tibolonu v tabletě. Byla stanovena stálost 3 šarží s obsahem 1,25 mg Tibolonu v tabletě s hmotností 65 mg (25 °C, relativní vlhkost 60 %).
| Šarže číslo 049514001 049515001 049516001 | |||
| Doba skladování (měsíce) | Množství Org OM38, vytvořeného při skladování (v % množství Tibolonu) | ||
| 0 6 12 18 24 | 0,7 2.3 3,5 4.3 5,1 | 1,0 2,6 3,7 4,2 4,9 | 1.3 2.9 3, 8 4.3 4.9 |
Je možno uzavřít, že doba skladování tablet s obsahem 1,25 mg Tibolonu v jedné tabletě s hmotností 65 mg je na hranici únosné skladovatelnosti.
ío Příklad 6
Tibolon se připraví stejně jako v příkladu 2 a užije se jako účinná složka tablet z příkladu 4. Pak se stanoví množství Org OM38, vytvořeného v několika šaržích v průběhu skladování.
Tabulka 3. Stálost 6 šarží s obsahem 1,25 mg Tibolonu v tabletách s hmotností 65 mg při skla15 dování při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 %. Obsah vody v základním granulátu se měnil v rozmezí 6,0 až 6,5 %.
| TD96. 1128 | Šarže číslo | 16245 5001 | 16245 6001 | |||||
| TD96. 1132 | TD96. 1133 | 16245 4001 | ||||||
| Doba | Množství Org | OM38, vytvořené v | průběhu | |||||
| skladování | skladování (v procentech | množství Tibolonu) | ||||||
| (měsíce) | ||||||||
| 0 | 0,7 | 0,5 | 0,5 | 0,9 | 0, 8 | 0,9 | ||
| 6 | 1,3 | 1,1 | 1,1 | 1,8 | 1,7 | 1,8 | ||
| 12 | 1,8 | 1,5 | 1,6 | |||||
| 18 | 2,0 | 1,5 | 1,7 | |||||
| Obsah vody | 6,5 | 6, 5 | 6,5 | 6,3 | 6,1 | 6,1 | ||
| v | ||||||||
| základním | ||||||||
| granulátu |
-6CZ 298703 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Vysoce čistý (7α, 17a)-l 7-hydroxy-7-methyl-l9-nor-l 7-pregn-5( 10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou, obsahující méně než 0,5 % (7α, 17a)-17-hydroxy-7-methy 1-19-nor-l7pregn-4-en-20-yn-3-onu, získatelný způsobem, při němž se krystaly Tibolonu nechají stárnout v přítomnosti vody alespoň 24 hodin.
2. Sloučenina podle nároku 1, obsahující (7α, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-l9-nor-l 7-pregn4-en-20-yn-3-on v množství 0,25 % nebo nižším.
3. Sloučenina podle nároku 1, obsahující (7α, 17a)-l7-hydroxy-7-methyl-l9-nor-l 7-pregn15 4-en-20-yn-3-on v množství 0,1 % nebo nižším.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, získatelná způsobem, při němž se krystaly Tibolonu nechají stárnout 3 až 6 dnů.
20
5. Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m , že se krystaly Tibolonu nechají stárnout v přítomnosti vody alespoň 24 hodin.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se krystaly nechají stárnout 3 až 6 dnů.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se krystaly vytvoří v posledním stupni syntézy Tibolonu, spočívající v tom, že se
a) nechá reagovat (7a, 17aý-3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-pregn-5(10)-en20-yn-3-on v organickém rozpouštědle se slabě kyselým vodným roztokem,
30 b) roztok se vlije do vody, která se slabě alkalizuje, c) krystaly se promyjí slabě alkalizovanou vodou.
8. Farmaceutická léková forma, vyznačující se tím, že obsahuje vysoce čistý (7a, 17a)-17-hydroxy-7-methyl-l9-nor-l 7-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou
35 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný pevný nosič.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98203460 | 1998-10-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001976A3 CZ2001976A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ298703B6 true CZ298703B6 (cs) | 2007-12-27 |
Family
ID=8234220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010976A CZ298703B6 (cs) | 1998-10-16 | 1999-10-11 | Vysoce cistý (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6969708B1 (cs) |
| EP (2) | EP1275379A3 (cs) |
| JP (1) | JP2002527525A (cs) |
| KR (3) | KR20060071897A (cs) |
| CN (2) | CN100378116C (cs) |
| AR (1) | AR020832A1 (cs) |
| AT (1) | ATE239032T1 (cs) |
| AU (1) | AU763232B2 (cs) |
| BR (1) | BR9914441A (cs) |
| CA (1) | CA2344686C (cs) |
| CO (1) | CO5160271A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298703B6 (cs) |
| DE (1) | DE69907495T2 (cs) |
| DK (1) | DK1121375T3 (cs) |
| ES (1) | ES2197677T3 (cs) |
| HK (1) | HK1039620B (cs) |
| HU (1) | HUP0104206A3 (cs) |
| ID (1) | ID28463A (cs) |
| IL (1) | IL141850A (cs) |
| NO (1) | NO317427B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510501A (cs) |
| PE (1) | PE20001377A1 (cs) |
| PL (1) | PL197870B1 (cs) |
| PT (1) | PT1121375E (cs) |
| RU (1) | RU2220975C2 (cs) |
| SK (1) | SK284569B6 (cs) |
| TR (2) | TR200101083T2 (cs) |
| TW (2) | TW200403251A (cs) |
| WO (1) | WO2000023460A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200101952B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL356465A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-05 | ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. | METHOD OF MANUFACTURE OF 17beta-HYDROXY-7alpha-METHYL-19-NOR-17alpha-PREGN-5(10)-ENE-20-YNE-3-ONE |
| TW200418525A (en) * | 2002-11-20 | 2004-10-01 | Akzo Nobel Nv | Coated pharmaceutical tablets containing Tibolone |
| GB0304927D0 (en) | 2003-03-04 | 2003-04-09 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the production of tibolone |
| WO2005117899A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising tibolone and process for procuding the same |
| ES2543804T3 (es) | 2005-02-01 | 2015-08-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polimorfo B de Ibandronato |
| CN101111504B (zh) * | 2005-02-01 | 2011-12-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 伊班膦酸盐多晶型物a |
| EP1883648A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-02-06 | Newchem S.p.A. | Process for the preparation of pure crystalline tibolone |
| CZ300465B6 (cs) * | 2007-07-25 | 2009-05-27 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu |
| ITMI20130120A1 (it) * | 2013-01-25 | 2014-07-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione in forma cristallina di tibolone, (7alfa,17alfa)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-one |
| AU2019401576A1 (en) * | 2018-12-17 | 2021-06-24 | Société des Produits Nestlé S.A. | Formulations for egg oral immunotherapy, methods of manufacture, and treatments for egg allergy |
| CN114409717B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-03-17 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE665514A (cs) * | 1964-06-16 | |||
| CH488682A (de) | 1965-07-30 | 1970-04-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe |
| NL146838B (nl) | 1966-06-24 | 1975-08-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het bereiden van (delta)5(10)-3- keto-19-norsteroiden. |
| US3515719A (en) | 1967-03-15 | 1970-06-02 | Upjohn Co | 7-methyl-6,19-epoxy steroids of the androstane series |
| US4701450A (en) * | 1984-03-21 | 1987-10-20 | Akzo N.V. | Steroids for use as immunomodulators |
| AU3435989A (en) * | 1988-03-25 | 1989-10-16 | Akzo N.V. | Pharmaceutical preparation containing a fluoride salt |
| IE63051B1 (en) * | 1989-03-18 | 1995-03-22 | Akzo Nv | Pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically suitable carrier and the compound having the structure (7alpha, 17alpha)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn- 3-one |
| ES2134313T3 (es) * | 1993-03-05 | 1999-10-01 | Akzo Nobel Nv | Utilizacion de derivados de pregnano para el tratamiento de tumores. |
| IL115445A (en) * | 1994-10-17 | 1999-08-17 | Akzo Nobel Nv | Solid pharmaceutical compositions comprising low dosage active ingredient oil and excipient capable of binding water and their preparation |
| TW448049B (en) * | 1997-03-05 | 2001-08-01 | Akzo Nobel Nv | Use of a 7Α-methyl-17Α-ethynyl-estrane derivative for the treatment of atherosclerosis |
| IL123984A (en) * | 1997-04-22 | 2004-09-27 | Akzo Nobel Nv | Pharmacological dosage units containing tibolone and carrier pharmacy are acceptable |
-
1999
- 1999-10-11 PT PT99948994T patent/PT1121375E/pt unknown
- 1999-10-11 EP EP02022689A patent/EP1275379A3/en not_active Withdrawn
- 1999-10-11 US US09/787,215 patent/US6969708B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 CN CNB99811734XA patent/CN100378116C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 CA CA002344686A patent/CA2344686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 AT AT99948994T patent/ATE239032T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 TR TR2001/01083T patent/TR200101083T2/xx unknown
- 1999-10-11 KR KR1020067011204A patent/KR20060071897A/ko active Pending
- 1999-10-11 EP EP99948994A patent/EP1121375B1/en not_active Revoked
- 1999-10-11 HU HU0104206A patent/HUP0104206A3/hu unknown
- 1999-10-11 KR KR1020017004639A patent/KR100635018B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 CN CNB2005101186668A patent/CN100432093C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 HK HK02100410.0A patent/HK1039620B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 TR TR2005/04091T patent/TR200504091T2/xx unknown
- 1999-10-11 ID IDW20010850A patent/ID28463A/id unknown
- 1999-10-11 TW TW092128164A patent/TW200403251A/zh unknown
- 1999-10-11 DE DE69907495T patent/DE69907495T2/de not_active Revoked
- 1999-10-11 TW TW088117530A patent/TW577893B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 SK SK493-2001A patent/SK284569B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 WO PCT/EP1999/007768 patent/WO2000023460A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-11 ES ES99948994T patent/ES2197677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 BR BR9914441-7A patent/BR9914441A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-11 JP JP2000577186A patent/JP2002527525A/ja not_active Withdrawn
- 1999-10-11 NZ NZ510501A patent/NZ510501A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 AU AU62029/99A patent/AU763232B2/en not_active Expired
- 1999-10-11 PL PL347264A patent/PL197870B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 IL IL14185099A patent/IL141850A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 KR KR10-2004-7016210A patent/KR20050003358A/ko not_active Withdrawn
- 1999-10-11 RU RU2001113281/04A patent/RU2220975C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 CZ CZ20010976A patent/CZ298703B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 DK DK99948994T patent/DK1121375T3/da active
- 1999-10-15 PE PE1999001042A patent/PE20001377A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 CO CO99065751A patent/CO5160271A1/es unknown
- 1999-10-15 AR ARP990105229A patent/AR020832A1/es unknown
-
2001
- 2001-03-08 ZA ZA200101952A patent/ZA200101952B/en unknown
- 2001-04-03 NO NO20011664A patent/NO317427B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-08 US US10/887,397 patent/US20040248870A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-07 US US11/176,842 patent/US20050245496A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289081B6 (cs) | Způsob výroby farmaceutické lékové formy a tableta | |
| BG108002A (bg) | 'ъ''ави на ...''рог...н--иклод...к''ринови компл...к'и | |
| CZ298703B6 (cs) | Vysoce cistý (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on se zvýšenou stabilitou | |
| KR100580855B1 (ko) | 안정화된 티볼론 조성물 | |
| MXPA01003797A (en) | HIGH PURITY COMPOSITION COMPRISING (7&agr;,17&agr;)- 17-HYDROXY- 7-METHYL- 19-NOR-17-PREGN- 5(10)-EN-20-YN-3-ONE | |
| CZ2007501A3 (cs) | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu | |
| CZ374299A3 (cs) | Farmaceutická léková forma | |
| WO2005084682A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclodextrin complex of tibolone | |
| HK1023508B (en) | Stabilized tibolone compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111011 |