JP2002527525A

JP2002527525A - （７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを含む高純度組成物

Info

Publication number: JP2002527525A
Application number: JP2000577186A
Authority: JP
Inventors: キルフホルテス，ペーター・ヒユーブ・ヘラート・マリア; サス，ヘラート・アルノート・ヨーゼフ・マリア・テレジア
Original assignee: アクゾ・ノベル・エヌ・ベー
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2002-08-27
Also published as: IL141850A0; PT1121375E; TR200101083T2; DE69907495D1; ES2197677T3; AU763232B2; PL347264A1; NZ510501A; HUP0104206A3; EP1121375B1; AR020832A1; CO5160271A1; KR100635018B1; CN100378116C; HK1039620A1; CN1769293A; EP1275379A2; RU2220975C2; IL141850A; DE69907495T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンの高純度組成物の製造方法に関する。前記方法により、（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグヌ−４−エン−２０−イン−３−オンを０．５％未満の量しか含まない組成物が提供される。前記組成物は安定な医薬用量単位を製造するためのソースとして使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−
１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを含む高純度組成物
、医薬組成物中に使用するための前記化合物の製造方法、並びに前記高純度組成
物を医薬的に好適な担体と混合して調製される医薬組成物に関する。

【０００２】構造式１：

【０００３】

【化１】を有する化合物（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル
−１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン（チボロン）は、
例えば米国特許第３，３４０，２７９号明細書及び同第４，７０１，４５０号明
細書から公知である。前記特許明細書に記載されている方法によると、エストロ
ゲン特性、プロゲスタゲン特性及びアンドロゲン特性を併せて有する化合物が得
られる。この化合物は生殖腺模擬作用、排卵抑制作用または免疫調節作用を有す
る医薬品において使用されている。

【０００４】チボロン及び医薬的に許容され得る固体担体を含む組成物は、援用により本明
細書に含まれるとする欧州特許第３８９０３５号明細書に記載されている。錠剤
はＬｉｖｉａｌ（登録商標）の商品名で市販されている。

【０００５】公知の錠剤は室温で、典型的には２年間にわたり非常に安定的に貯蔵され得る
。高い湿潤雰囲気（例えば、相対湿度５０〜７０％）では、比較的乾燥した雰囲
気（例えば、相対湿度４５％以下）よりも高い貯蔵安定性に寄与する。

【０００６】医薬用量単位の製造における問題は、製造中に不純物の相対量が増加する可能
性があることである。特に、バルク材中に既に存在する不純物の１つである（７
α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグヌ−
４−エン−２０−イン−３−オン（ＯｒｇＯＭ３８）の量が医薬用量単位を製
造する過程で増加する傾向にある。更に、チボロン含有組成物中のＯｒｇＯＭ
３８の量が貯蔵時に増加することも公知である。

【０００７】貯蔵中に形成されるＯｒｇＯＭ３８の量に関する貯蔵期間規格の上限は５％
である。前記用量単位に対する許容され得る最低貯蔵期間は１年である。本発明
の目的は貯蔵安定性を改善すること、すなわち用量単位の貯蔵期間を延長させる
ことである。

【０００８】公知の用量単位中に通常含まれるチボロンの量は１００ｍｇの錠剤またはカプ
セル剤中２．５ｍｇ、すなわち２．５％である。それぞれの女性の要求にうまく
適合した治療薬を提供するために、より低量のチボロンを含む用量単位を提供す
ることが望ましい。

【０００９】しかしながら、低量のチボロンを単に配合する公知の製剤化方法を採用すると
、用量単位の安定性は実質的に更に低下する。例えば、２．５ｍｇのチボロン用
量単位が室温で例えば２〜３年の貯蔵期間を有する場合、チボロンの量を例えば
０．３ｍｇに低下させたとすると同一用量単位は４℃で６〜１２ヶ月間しか保存
できない。このような乏しい安定性は日常の使用において許容できない。本発明
の更なる目的は、低量のチボロン（通常の用量単位に比して安定性の問題を起こ
しやすい）を含み、長期間にわたり適度に保存可能である用量単位を提供するこ
とである。

【００１０】長期の貯蔵期間後もＯｒｇＯＭ３８の量を所望レベル以下に維持するための
考えられる方法の１つは、バルク製剤中に最初に存在する量を制限することであ
る。そのためには、ＯｒｇＯＭ３８汚染量の低い高純度チボロンのバッチを合
成する必要がある。本発明の目的は、チボロンの高純度バッチを提供することで
ある。

【００１１】チボロン合成の最終ステップにおいて、ピリジン及びエタノールの混合物中に
（７α，１７α）−３，３−ジメトキシ−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９
−ノルプレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを含む溶液をシュウ
酸水溶液と混合し、この混合物を約３０℃で３時間撹拌する。次いで、溶液をピ
リジン及び水の混合物に注入し、生じた懸濁液を濾過する。結晶を水及びピリジ
ンの混合物で洗浄し、その後結晶を真空下４０℃で乾燥すると、（７α，１７α
）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグヌ−５（１０）−エン−
２０−イン−３−オンが得られる（ｖａｎＶｌｉｅｔら，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ
．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１０５，１１１−１１５（１９８６）も参照さ
れたい）。

【００１２】前記化合物の安定性は対応の（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチ
ル−１９−ノルプレグヌ−４−エン−２０−イン−３−オンに比して劣るので、
酸触媒異性化により少量の後記化合物が常に形成される。更に、前記異性化は高
温及び結晶の長期貯蔵時に起こる。

【００１３】予期せぬことに、今回、チボロンの結晶を水で洗浄し、水の存在下で少なくと
も２４時間熟成すると、特定バッチにおいて乾燥及び貯蔵中に形成されるＯｒｇ
ＯＭ３８の割合を低下させ得ることが判明した。よって、チボロンを湿潤条件
下で少なくとも２４時間放置する。好ましくは、結晶を少なくとも３日間上記条
件下で放置する。最長期間は制限されないが、３〜６日間が最も好適である。熟
成温度は好ましくは室温である。

【００１４】本発明の方法によれば、乾燥前に数日間の猶予期間を置くことによりＯｒｇ
ＯＭ３８不純物の少ない高純度チボロンが得られる。この方法により、Ｏｒｇ
ＯＭ３８含量の低いチボロンのバッチが確実に得られる。前記バッチが非常に安
定であることも有利である。更に、前記バッチでは加熱または長期間貯蔵しても
ＯｒｇＯＭ３８が増量しない。

【００１５】本発明の結晶形成方法は、ピリジン及びエタノールの混合物中の（７α，１７
α）−３，３−ジメトキシ−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグ
ヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンをシュウ酸水溶液と混合するチボ
ロン合成の最終ステップと完全にうまく組合せられ得る。通常、この反応は有機
溶媒及び水の存在下５〜３、好ましくは３．５〜４．５のｐＨ範囲の温和な酸性
条件下で進行する。前記酸は好ましくは、ｐＫａが１〜５の範囲の弱有機酸、例
えばクエン酸、マロン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸及び酢酸であり、任意にピリ
ジンのような塩基で緩衝されていてもよい。有機溶媒として、例えばエタノール
、メタノール、アセトン、２−プロパノールまたはテトラヒドロフランを使用す
ることができる。次いで、前記溶液を、例えば低量のピリジンを添加することに
より僅かにアルカリ性とした水に注入する。懸濁液を濾過後、結晶を、例えばピ
リジンにより僅かにアルカリ性とした水の混合物で洗浄する。乾燥前に、結晶を
少なくとも２４時間湿潤状態で放置する。

【００１６】本発明の結晶熟成ステップを加えると、ＯｒｇＯＭ３８含量の低いバルクの
チボロンバッチが生ずる。通常の方法で、ＯｒｇＯＭ３８含量が０．５％未満
のバッチが得られる。しばしば、ＯｒｇＯＭ３８含量が０．２５％未満、更に
は０．１％未満のバッチも得られる。ＯｒｇＯＭ３８含量が０．５％未満、好
ましくは０．２５％未満、より好ましくは０．１０％未満の高純度チボロン組成
物が本発明の一部をなす。ＯｒｇＯＭ３８の量は、数種の微量不純物を含むバ
ルク材料の総量に対するパーセント（ｗ／ｗ％）として算出される。チボロンの
量は通常９８％以上である。

【００１７】初期ＯｒｇＯＭ３８含量の低い高純度チボロン組成物のバッチは、医薬組成
物を製造するためのソースとして使用するのに完全にうまく適している。これに
より初期ＯｒｇＯＭ３８含量が低い組成物が保証され、よって貯蔵性が改善さ
れる。高純度チボロンを用いて製造される医薬組成物から、通常１％未満のＯｒ
ｇＯＭ３８、しばしば０．７％未満のＯｒｇＯＭ３８を有する製剤が得られ
、これらの製剤は貯蔵中にＯｒｇＯＭ３８含量が増加する傾向が少ない。

【００１８】上記したように、用量単位中のＯｒｇＯＭ３８の量は活性成分の濃度にも依
存し、用量単位中のチボロンの量が少なくなるにつれて不純物量は多くなる。従
って、活性成分として高純度チボロンを使用すると、今回低量のチボロンを含み
ながらも許容し得る貯蔵期間を有する用量単位を製造することができる。よって
、本発明は、医薬的に好適な固体担体及び本発明の高純度組成物を混合して製造
され得る医薬用量単位にも関する。

【００１９】チボロンを含む典型的な公知組成物は、２．５ｍｇのチボロン、比較的少量（
例えば、約１重量％）の医薬的に許容され得る賦形剤、及び錠剤の大部分を構成
する担体を含む１００ｍｇの用量単位である。前記担体は、通常１０重量％のデ
ンプン（例えば、ジャガイモデンプン）及び９０重量％のラクトースから構成さ
れる。

【００２０】現在市販されている２．５ｍｇの活性成分を含む錠剤よりも低量の活性成分を
含む用量単位が優れた安定性を有しているので、本発明によれば、チボロンを２
．５０ｍｇ未満、好ましくは１．２５ｍｇ以下、より好ましくは０．６２５ｍｇ
以下の量含む安定な用量単位を提供することもできる。１．５年、好ましくは２
年の貯蔵期間で、前記用量単位中の（チボロンの量に対する）ＯＭ３８の量は依
然として５％未満である。

【００２１】本発明の別の態様は、２．５０ｍｇ未満、好ましくは１．２５ｍｇ以下、より
好ましくは０．６２５ｍｇ以下のチボロンを含み、６ヶ月の貯蔵期間で３％未満
、好ましくは２％未満のＯＭ３８を含む用量単位を提供することである。貯蔵期
間は１年まで、好ましくは１．５年まで、より好ましくは２年まで延長される。

【００２２】本明細書中、貯蔵期間は２〜２５℃の温度条件での特定期間における貯蔵を意
味する。用量単位は例えば圧出包装（ＰＴＰ、ブリスター）にパックされ得、好
ましくは暗所に貯蔵（例えば、カートン内に包囲）される。或いは、前記用量単
位はビン、例えば高密度ポリエチレン製ビンに貯蔵してもよい。

【００２３】本発明の医薬用量単位は通常錠剤またはカプセル剤の形態を取り得るが、他の
固体または乾燥医薬製剤も含まれる。

【００２４】前記用量単位の調製方法は公知である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版
）、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ（１９９０年）発行、特
に８部：医薬製剤及びその製造(Pharmaceutical Preparations and Their Manuf
acture)には、錠剤、カプセル剤及びピル剤の製造方法及びその各成分が記載さ
れている。

【００２５】錠剤及びカプセル剤は、Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及
びＪ．Ｌ．Ｋａｎｉｇ，ＴｈｅＴｈｅｏｒｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏ
ｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ（第３版），１９８６年発行、１
〜９９ページ及び２９３〜３４５ページに記載されている乾式または湿式造粒方
法を用いて製造される。

【００２６】造粒の目的は、粉末混合物の流動性及び圧縮性を改善することにある。湿式造
粒によると、粉末（希釈剤及び崩壊剤の混合物）を粘着剤を用いて結合すること
により顆粒が形成される。湿式造粒法では、結合剤を含む溶液、懸濁液またはス
ラリーを使用し、これが通常粉末混合物に添加される。しかしながら、結合剤を
乾燥状態で粉末混合物に添加してもよく、液体をそのまま添加してもよい。湿式
造粒法はミキサー／ニーダー又は流動床システムにおいて実施される。

【００２７】基本顆粒に配合される水の量は通常５．５〜７％である。配合される水の量は
、好ましくは少なくとも６％である。

【００２８】造粒後、塊を流動床ドライヤー、トレードライヤー、真空ドライヤーまたは他
の好適なドライヤーを用いて所望の含水量まで乾燥する。

【００２９】活性物質（チボロン）を塊全体にわたり良好に分布させるために、活性成分を
顆粒の一部と予備混合し、振動シーブ、高速シーブまたは他の好適なシーブ装置
を用いて篩分けする。次いで、この混合物を顆粒の残部及び滑剤と混合する。更
に、混合物を錠剤に圧縮するかまたはカプセル剤に充填する。

【００３０】下記実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定
するものと解釈すべきでない。

【００３１】実施例１ピリジン（６３０ｍｌ）及びエタノール（３１５Ｌ）の混合物中に（７α，１
７α）−３，３−ジメトキシ−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレ
グヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン（１５ｋｇ）を含む溶液を水（
９０Ｌ）中にシュウ酸（７５０ｇ）を含む溶液と混合し、この混合物を約３０℃
で２時間撹拌した。溶液をピリジン（１３５０ｍｌ）及び水（３００Ｌ）の混合
物に注ぎ、生じた懸濁液を濾過した。結晶を水及びピリジンの混合物で洗浄し、
真空下４０℃で乾燥して、ＨＰＬＣ分析の通り、対応する（７α，１７α）−１
７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグヌ−４−エン−２０−イン−３
−オンを０．６％含む（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９
−ノルプレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを得た。４５℃（期
間１ヶ月）でのストレス試験では、前者化合物は０．４％の増加を示した。

【００３２】実施例２ピリジン（６３０ｍｌ）及びエタノール（３１５Ｌ）の混合物中に（７α，１
７α）−３，３−ジメトキシ−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレ
グヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン（１５ｋｇ）を含む溶液を水（
９０Ｌ）中にシュウ酸（３７５ｇ）を含む溶液と混合し、この混合物を約３０℃
で３時間撹拌した。溶液をピリジン（１３５０ｍｌ）及び水（３００Ｌ）の混合
物に注ぎ、生じた懸濁液を濾過した。結晶を水及びピリジンの混合物で洗浄し、
真空下３〜６日間熟成した。その後、結晶を真空下４０℃で乾燥して、ＨＰＬＣ
分析の通り、対応する（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９
−ノルプレグヌ−４−エン−２０−イン−３−オンを０．１％以下の量含む（７
α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグヌ−５（１０
）−エン−２０−イン−３−オンを得た。４５℃（期間１ヶ月）でのストレス試
験では、前者化合物は０．１％の増加を示した。

【００３３】実施例３実施例２に記載の手順を繰り返して、ＨＰＬＣ分析の通り、対応する（７α，
１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグヌ−４−エン−２
０−イン−３−オンを０．２％の量含む（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−
７−メチル−１９−ノルプレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを
得た。４５℃（期間１ヶ月）でのストレス試験では、前者化合物は０．１％の増
加を示した。

【００３４】実施例４ラクトース（希釈剤）、ジャガイモデンプン（崩壊剤）及びジャガイモデンプ
ン漿剤（結合剤）の混合物を流動床造粒機において造粒化して基本顆粒を調製し
た。顆粒の含水量は５．５〜６．５％の範囲で変更した。造粒後、基本顆粒をコ
ニカル高速シーブにかけた。顆粒の一部（１０重量％）をチボロン及びパルミチ
ン酸アスコルビルをタンブルブレンダーを用いて混合した後、コニカル高速シー
ブにかけた。

【００３５】チボロンプレミックス及び基本顆粒の残部をリボンブレンダーにおいて混合し
た。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合した。最終顆粒を圧縮して丸い錠
剤とした。

【００３６】錠剤中の活性化合物（チボロン）の安定性を調べた。

【００３７】

【表１】実施例５チボロン１．２５ｍｇを含む錠剤を実施例４に記載のように調製した。錠剤を
２５℃、相対湿度６０％で貯蔵し、分解生成物（ＯｒｇＯＭ３８）を調べた。

【００３８】

【表２】１錠（６５ｍｇ）当たり１．２５ｍｇのチボロンを含む錠剤の貯蔵期間はボー
ダーラインであると結論づけることができる。

【００３９】実施例６実施例２に記載のように製造したチボロンを活性化合物として使用して、実施
例４に記載のように錠剤を調製した。幾つかのバッチにおいて貯蔵中に形成され
たＯｒｇＯＭ３８の量を測定した。

【００４０】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA10 GA16 MA01 MA04 NA06 ZA81 ZB07

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−
ノル−１７−プレグヌ−４−エン−２０−イン−３−オンを０．５％未満の量し
か含まないことを特徴とする（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル
−１９−ノル−１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを含
む高純度組成物。
【請求項２】（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−
ノル−１７−プレグヌ−４−エン−２０−イン−３−オンの量が０．２５％以下
である請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項３】（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−
ノル−１７−プレグヌ−４−エン−２０−イン−３−オンの量が０．１％以下で
ある請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項４】（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−
ノル−１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンの結晶を水の
存在下で少なくとも２４時間熟成させることを特徴とする請求の範囲第１項〜第
３項のいずれかに記載の高純度組成物の製造方法。
【請求項５】熟成を３〜６日間続ける請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】ａ）有機溶媒中で（７α，１７α）−３，３−ジメトキシ−
１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグヌ−５（１０）−エン−２０
−イン−３−オンを弱酸性水溶液と反応させるステップ、ｂ）前記溶液を僅かに
アルカリ性とした水中に注入するステップ、ｃ）結晶を僅かにアルカリ性とした
水で洗浄するステップを含むチボロン合成の最終ステップにおいて前記結晶を形
成する請求の範囲第４項または第５項に記載の方法。
【請求項７】請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の組成物を医薬
的に好適な固体担体と混合することにより得られ得る医薬用量単位。
【請求項８】請求の範囲第４項〜第６項のいずれかに記載の方法により得
ることができる組成物を医薬的に好適な固体担体と混合することにより得られ得
る医薬用量単位。
【請求項９】２．５０ｍｇ未満の量の（７α，１７α）−１７−ヒドロキ
シ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン
−３−オン及び医薬的に好適な固体担体を含み、５％未満の（７α，１７α）−
１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグヌ−４−エン−２０
−イン−３−オンを含む貯蔵期間規格を有する用量単位。
【請求項１０】（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９
−ノル−１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを１．２５
ｍｇ以下の量存在させる請求の範囲第９項に記載の用量単位。
【請求項１１】（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９
−ノル−１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを０．６２
５ｍｇ以下の量存在させる請求の範囲第９項に記載の用量単位。
【請求項１２】貯蔵期間が１．５年、より好ましくは２年である請求の範
囲第９項〜第１１項のいずれかに記載の用量単位。
【請求項１３】６ヶ月の貯蔵期間で、（７α，１７α）−１７−ヒドロキ
シ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグヌ−４−エン−２０−イン−３−オ
ンの量が３％以下、より好ましくは２％以下である請求の範囲第９項〜第１１項
のいずれかに記載の用量単位。
【請求項１４】貯蔵期間が１年、好ましくは１．５年、より好ましくは２
年である請求の範囲第１３項に記載の用量単位。