RU2152802C2 - Твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents

Твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2152802C2
RU2152802C2 RU95118099/14A RU95118099A RU2152802C2 RU 2152802 C2 RU2152802 C2 RU 2152802C2 RU 95118099/14 A RU95118099/14 A RU 95118099/14A RU 95118099 A RU95118099 A RU 95118099A RU 2152802 C2 RU2152802 C2 RU 2152802C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
water
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
oil
composition according
Prior art date
Application number
RU95118099/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95118099A (ru
Inventor
ДЕ ХАН Питер (NL)
Де Хан Питер
Герардина Мари Пульс-Янссен Хендрика (NL)
Герардина Мария Пульс-Янссен Хендрика
Original Assignee
Акцо Нобель Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акцо Нобель Н.В. filed Critical Акцо Нобель Н.В.
Publication of RU95118099A publication Critical patent/RU95118099A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2152802C2 publication Critical patent/RU2152802C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей менее 7 мас.% масла или маслянистого вещества, небольшую дозу активного ингредиента и не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду и имеющий средний размер частиц более 150 мкм. Композиция может быть получена по простой методике, которая включает смешение не растворимого в воде несшитого полимерного наполнителя, способного связывать воду, и активного ингредиента, который растворяют или диспергируют в масле или маслянистом веществе, его дисперсии в воде или в воде. Изобретение позволяет получить композиции с удовлетворительными характеристиками текучести, что позволяет без гранулирования использовать их для таблетирования или капсулирования. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям, содержащим не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду и менее 7% по весу масла или маслянистого вещества, а также к способу получения указанной твердой композиции.
Известно большое число твердых фармацевтических композиций. Они описаны, например, в обычной справочной работе Gennaro et al. Remington's Phatmaceutical Sciences (18-th ed. , chapter 89: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Обычно таблетки или капсулы готовят из гранул, содержащих активные ингредиенты и вспомогательные добавки или наполнители.
К таким наполнителям относятся разбавители, связывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества и другие аналогичные вещества. Обычными способами получения таблеток являются способы мокрого гранулирования, сухого гранулирования и прямого прессования.
Каждый из этих способов имеет свои недостатки, особенно в тех случаях, когда рецептурируется небольшая доза активных соединений. Например, при мокром гранулировании активный ингредиент обычно растворяют или диспергируют в жидкости, которая чаще всего является органической жидкостью, создающей экологические проблемы.
При способе сухого гранулирования чрезвычайно трудно получить приемлемую однородность компонентов, когда используют дозы активного ингредиента с низкой концентрацией. Метод прямого прессования обычно не используют, так как получение таблеток хорошего качества возможно только на основе ингредиентов, имеющих необходимые физические свойства, в частности обладающие хорошими когезионными свойствами и хорошими характеристиками текучести. Такие свойства имеет небольшое число ингредиентов.
Так как повышение эффективности операции таблетирования и уменьшение стоимости при использовании минимальной площади помещений и за счет снижения трудозатрат обеспечит значительные преимущества, необходимо создание очень простого метода получения частиц носителя, содержащих лекарство, для использования в таблетках и капсулах.
Кроме того, при прессовании в таблетки активных ингредиентов в низких дозах может возникнуть проблема однородности содержимого таблеток. Существующие способы получения таблеток на основе небольших доз активных ингредиентов отличаются сложностью, низкой воспроизводимостью и создают экологические проблемы.
Один из методов улучшения описан в работе Vervaet et al. (Int. Pharmaceutics 108 (1994) 207-212), где рассматривается получение пеллет из микрокристаллической целлюлозы Avicel PH-101 и PEG-40 гидрированного касторового масла. Эти композиции содержат 7 - 21% гидрированного касторового масла и частицы микрокристаллической целлюлозы относительно небольшого размера и переведены в сферическую форму с получением пеллет.
Композиции, содержащие Avicel PH-101, также описаны в промежуточной патентной заявке WO 94/23700. Другие способы, требующие гранулирования, описаны в работах Ullan I. et al. (Pharmaceutical and Inductrial Pharmacy, 16 (3), 1990, 379-394.
В соответствии с этими способами за счет смешения лекарства и сухого связывающего вещества, такого как микрокристаллическая целлюлоза, которое способно абсорбировать оставшуюся свободную влагу, разработан активируемый влагой способ сухого гранулирования.
Фармацевтические композиции, включающие набухающие в воде, но не растворимые в воде поперечно-сшитые полимеры вместе с маслом, раскрыты в патенте EP 598337. Такие композиции, однако, имеют неудовлетворительные характеристики текучести.
Настоящее изобретение обеспечивает получение раствора для приготовления частиц носителя, содержащих лекарство, без необходимости проведения стадии гранулирования путем использования твердой фармацевтической композиции, содержащей менее 7% маc. масла или маслянистого вещества, небольшую дозу активного ингредиента, а также не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду и имеющий средний размер частиц более 150 мкм.
Не растворимые в воде несшитые полимерные наполнители, способные связывать воду, представляют собой разбавители, добавляемые к единичной дозе для увеличения смеси и конечного единичного объема. Предпочтительным разбавителем в настоящем изобретении является носитель со способностью поглощать воду для введения эмульсий или маслянистых жидкостей, содержащих раствор или дисперсию небольшой дозы активного агента.
Предпочтительными носителями являются не растворимые в воде целлюлоза или крахмал, аналогичные аморфной и микрокристаллической целлюлозе, или агломерированный крахмал, или их смеси. Носитель имеет средний размер частиц более 150 мкм (микрометр) и предпочтительно по меньшей мере 180 мкм.
Материал носителя обычно составляет от 20 до 99% мас. конечной фармацевтической композиции, которая может содержать помимо носителя, способного связывать воду, любую подходящую фармацевтически приемлемую добавку.
К таким добавкам относятся наполнители, разбавители, диспергирующие добавки, связывающие вещества, красящие добавки, смазывающие вещества и т.д. Предпочтительным не растворимым в воде несшитым полимерным наполнителем, способным связывать воду, является коммерчески доступный наполнитель Avicel PH-200.
Активный ингредиент переводят в масло или маслянистое вещество предпочтительно с температурой плавления ниже 40oC. Предпочтительно фармацевтическая композиция включает дозу активного ингредиента от 0,005 до 5% мас.
Активный ингредиент может представлять собой любой активный ингредиент, предпочтительно стероид. Предпочтительными стереодными агентами являются агенты, выбираемые из числа прогестагена, эстрогена, а также их смесей.
Наиболее предпочтительные прогестагены выбираются из группы, включающей дезогестрел, 3-кетодезо-гестрел, Org 30659 17α- 17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ил-3-он), левоноргестрел и гестоден, тогда как эстрогены выбираются из группы, включающей этинилэстрадиол (ЭЭ), эстрадиол и местранол.
Обычно используют смеси прогестагенов и эстрогенов. Наиболее предпочтительны таблетки, содержащие дезогестрел или этинилэстрадиол или их смеси. Другими приемлемыми активными ингредиентами являются, например, левотиронин, тироксин, дигитоксин и дигоксин.
Масла для растворения или суспендирования прогестагена и эстрогена могут быть натуральными, полусинтетическими или синтетическими. Нелетучие масла растительного происхождения состоят преимущественно из (смешанных) глицеридов. Примерами таких масел являются арахисовое масло, касторовое, кунжутное масло, фракционированное кокосовое масло (миглиоли), этилолеат, кукурузное масло, Gelucire (неполные глицериды и полиглициды жирных кислот) и другие подобные масла.
Другими приемлемыми жидкостями являются жидкий парафин, диметилсиликоновая жидкость, триацетин, моно- и диглицериды, а также эфиры полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиглицерина, глицерина или глицерила. Содержание масла или маслянистого вещества обычно составляет менее 7% мас. из расчета на массу смеси для таблетирования или капсулирования и предпочтительно менее 4%, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 4% мас.
Активное соединение может также переработано в смеси с маслянистым веществом и водой. Примером таких смесей являются эмульсии. Если содержание масла составляет 0% (то есть в композиции отсутствует масло), то предпочтительно использование водного раствора или водной дисперсии активного ингредиента.
Могут быть использованы известные технологии и композиции для получения приемлемых смесей с активными соединениями, маслами, маслянистыми веществами и необязательно с водой. Эмульгирующие агенты могут быть из группы повышающих вязкость агентов, таких как сахара, полиэтиленгликоли, желатин, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), амилопектин, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), поливилинпирролидон, смолы, подобные гуммиарабик и кизельгур, материалы на основе целлюлозы и крахмала и т.д.
Для стабилизации эмульсии могут быть использованы ионогенные эмульгирующие агенты (лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, цетримонийбромид) и неионогенные эмульгирующие агенты (моностеарин-глицеролмоностеарат), монолеин, сорбитановые эфиры (Спаны -Spans), сорбитановые эфиры полиэтиленгликоля (ПЭГ) (Твины - Tweend, полисорбаты), эфиры ПЭГ и жирных кислот (подобные Полиоксил-50-стеаратам), эфиры ПЭГ и жирных спиртов (Цетомакроголы - Cetomacrogols) и подобные соединения).
Состав и концентрации компонентов жидкостей (содержащих активное соединение) должны быть таковыми, чтобы исключить агломерацию в процессе смешения с носителями. Например, агломерация при добавлении эмульгирующих агентов с высокой концентрацией из группы повышающих вязкость агентов приводит к получению смесей с неудовлетворительными характеристиками текучести. По этой причине любая агломерация должна быть исключена.
Соотношение между количеством не растворимого в воде полимерного наполнителя, способного связывать воду, и количеством используемой воды предпочтительно должно быть выше 5: 1, более предпочтительно выше 10:1, для того чтобы, с одной стороны, исключить ухудшение характеристик текучести, а с другой стороны, убрать стадию сушки.
Материалы, улучшающие характеристики текучести, являются веществами, улучшающими скольжение. Например, для уменьшения трения между частицами и для того, чтобы исключить возникновение проблем, связанных с истечением материалов из более крупных в более мелкие отверстия в процессе таблетирования, могут быть добавлены силикондиоксид, лаурилсульфат магния или диоксид магния.
Композиции, содержащие прогестаген, могут дополнительно включать красящие агенты, диспергирующие агенты, смазывающие вещества, наполнители для модификации характеристик высвобождения лекарственного средства и другие вспомогательные добавки.
Способ получения твердой фармацевтической композиции настоящего изобретения отличается тем, что небольшая доза активного ингредиента растворяется или диспергируется в масле или маслянистом веществе, в его водной дисперсии или в воде и затем смешивается с не растворимым в воде несшитым полимерным наполнителем, способным связывать воду и имеющим средний размер частиц более 150 мкм, после чего твердая композиция необязательно может быть смешана с дополнительным количеством не растворимого в воде несшитого полимерного наполнителя, способного связывать воду, или с любым другим подходящим фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, после чего полученная твердая композиция может быть необязательно спрессована в таблетки или введена в капсулы.
Способ настоящего изобретения отличается простотой и безопасностью. Активное соединение предпочтительно суспендируется, диспергируется, эмульгируется или растворяется в масле или маслянистом веществе, после чего жидкая масса смешивается с не растворимым в воде несшитым полимерным наполнителем, способным связывать воду.
Стадия сушки при этом не является необходимой. Для улучшения характеристик текучести необязательно может быть добавлено вещество, улучшающее скольжение, например диоксид силикона. Обычно не нужно добавлять смазывающее вещество, и смесь может быть использована сразу для таблетирования или для получения капсул. Не является необходимым гранулирование с целью улучшения характеристик текучести или для повышения гомогенности.
Композиция настоящего изобретения обладает различными преимуществами по сравнению с известными композициями, например простотой получения, не требующего гранулирования, агломерации, сушки или смешения со смазывающим веществом, а также безопасностью способа получения, при котором не используются органические растворители и который может быть проведен в закрытой системе. Стабильность и однородность распределения активного ингредиента в композиции настоящего изобретения может быть определена как хорошая или отличная.
Таблетки и капсулы могут быть получены в соответствии с обычными известными методиками, например, описанными в справочной работе Gennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciences 18-th ed., chapter 89: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Активные ингредиенты перерабатывают в гомогенную смесь (масса на одну таблетку):
Дезогестрел - 150 мкг
Этинилэстрадиол (ЭЭ) - 30 мкг
Miglyol 812 - 1,3 мг
Вода - 3,68 мг
Avicel PH-200 - 58,99 мг
Метилцеллюлоза МНВ-50 - 0,07 мг
Силикондиоксид - 0,81 мг
Активные ингредиенты суспендируют в Miglyol. Затем масло в течение 5 мин перемешивают в растворе метилцеллюлозы в воде с использованием смесителя Ultra Turrax. Смесь для прямого прессования готовят путем гомогенизации эмульсии с микрокристаллической целлюлозой Avicel PH-200 в высокоэффективном смесителе (Gral 10). Смешение с коллоидным силикондиоксидом осуществляют в смесителе Turbula в течение 10 мин. Таблетки весом 65 мг прессуют на роторном прессе Korsch PH 106.
Пример 2
Смеси на основе микрокристаллической целлюлозы с дезогестрелом и ЭЭ получают в соответствии с методикой примера 1, используя эмульсии следующего состава (масса из расчета на одну таблетку) в табл.1
При смешения с коллоидным силикондиоксидом полученную смесь прессуют в таблетки.
Пример 3
Активный ингредиент перерабатывают в гомогенную смесь, содержащую (из расчета на одну таблетку):
Org OD-14 - 0,3 мг
Miglyol 812 - 1,3 мг
Avicel PH-200 - 63,4 мг
Активное соединение Org OD-14 [ (7α,17α) -17-гидрокси-7-метил-19-нор-17- прегн-5(10)-ен-20-ин-3-он] смешивают с маслом. Затем масло гомогенизируют в массе микрокристаллической целлюлозы с использованием высокоэффективного смесителя Gral 10. Полученную смесь прессуют в таблетки весом 65 мг.
Пример 4
В соответствии с методикой примера 1 получают таблетки следующего состава:
Org 30659 - 60 мкг
ЭЭ - 20 мкг
Miglyol 812 - 1,3 мг
Метилцеллюлоза МНВ-50 - 0,02 мг
Вода - 1,2 мг
Avicel PH-200 - 61,75 мг
Силикондиоксид - 0,65 мг
Пример 5
Активные ингредиенты перерабатывают в гомогенную смесь (из расчета на одну таблетку):
Дезогестрел - 150 мкг
Этинилэстрадиол (ЭЭ) - 30 мкг
Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) - 150 мкг
Вода - 4,95 мг
Primojel - 2,65 мг
Avicel PH-200 - 57,06 мг
Получают 3%-ный раствор ГПЦ в воде. Активные ингредиенты суспендируют в полученном растворе в течение 5 мин с использованием смесителя Ultra Turrax. Смесь для прямого прессования готовят путем гомогенизации суспензии дезогестрел/ЭЭ с микрокристаллической целлюлозой Avicel PH-200 и Primojel в высокоэффективном смесителе (Gral 10). Таблетки весом 65 мг прессуют на роторном прессе Korsch PH 106.
Пример 6
Активные ингредиенты перерабатывают в гомогенную смесь (из расчета на одну таблетку):
Дезогестрел - 150 мкг
Этинилэстрадиол (ЭЭ) - 30 мкг
Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) - 150 мкг
Gelucire 35/10 - 2,44 мг
Вода - 2,44 мг
Лаурилсульфат натрия (ЛСН) - 0,32 мг
Avicel PH-200 - 58,67 мг
Силикондиоксид - 0,81 мг
Нагревают Gelucire до 50oC и суспендируют в нем активные ингредиенты. Затем полученную смесь смешивают с раствором ГПЦ в воде в течение 5 мин с использованием смесителя Ultra Turrax. Смесь для прямого прессования готовят путем гомогенизации суспензии дезогестрел/ЭЭ с микрокристаллической целлюлозой Avicel PH-200 и ЛСН в высокоэффективном смесителе (Gral 10).
Дополнительное смешение с коллоидным силикондиоксидом осуществляют в смесителе Erweka в течение 1 мин. Таблетки весом 65 мг прессуют на роторном прессе Korsch PH 106.
Пример 7
По методике и в соответствии с составом Примера 1 получают два вида таблеток, которые соответственно содержат 150 мкг дезогестрела (непокрытые таблетки) или 60 мкг Org 30659 (покрытые таблетки). Таблетки испытывают в условиях хранения, ускоряющих разложение.
Результаты исследований стабильности таблеток представлены в табл. 2 (OB = относительная влажность).
Полученные результаты свидетельствуют о хорошей стабильности обоих прогестагенов в таблетках, подвергнутых хранению в условиях, ускоряющих разложение.
Пример 8
Композиция, содержащая не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, в соответствии с настоящим изобретением (Avicel PH-200) сравнивают с композицией, содержащей не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, имеющий средний размер частиц менее 150 мкм (Avicel PH-102) и с композицией, содержащей не растворимый в воде сшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, в соответствии с патентном EP 598337 (кросполидон), причем каждая композиция или содержит или не содержит масло (miglyol):
Композиции (количество в г) представлены в табл. 3
Характеристики текучести определяют путем измерения количества композиции в г/с, проходящего через воронку, имеющую диаметр 9,0 мм. Композиции B, D и F представляют собой 8%-ную эмульсию (miglyol 2%), композиции A, C и E представляют собой 8%-ный раствор ГПЦ и представлены в табл. 4.

Claims (12)

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая менее 7 мас.% масла или маслянистого вещества, дозу активного ингредиента и не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду и имеющий средний размер частиц более 150 мкм.
2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, содержащая менее 4 мас.% масла или маслянистого вещества.
3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой масло или маслянистое вещество имеет температуру плавления ниже приблизительно 40oС.
4. Твердая фармацевтическая композиция по пп.1 - 3, в которой доза активного ингредиента составляет 0,005 - 5 мас.%.
5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 4, в которой активный ингредиент представляет собой стероид.
6. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 5, в которой не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, имеет средний размер частиц по меньшей мере 180 мкм.
7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 6, в которой не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, представляет собой целлюлозу или крахмал.
8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 7, в которой активный ингредиент представляет собой дезогестрел, этинилэстрадиол или их смесь.
9. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп. 1 - 8, заключающийся в том, что дозу активного ингредиента растворяют или диспергируют в масле или маслянистом веществе, в его водной дисперсии или в воде, после чего смешивают с не растворимым в воде несшитым полимерным наполнителем, способным связывать воду и имеющим средний размер частиц более 150 мкм.
10. Способ по п.9, в котором полученную твердую композицию смешивают с дополнительным количеством не растворимого в воде несшитого полимерного наполнителя, способного связывать воду, и/или с другими фармацевтически приемлемыми добавками.
11. Способ по п.10, в котором полученную твердую композицию прессуют в таблетки или вводят в капсулы.
12. Способ по пп.9 - 11, в котором отношение не растворимого в воде несшитого полимерного наполнителя, способного связывать воду, к воде, которая присутствует при осуществлении способа, по массе составляет более 5 : 1, предпочтительно более 10 : 1.
RU95118099/14A 1994-10-17 1995-10-16 Твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения RU2152802C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94203017 1994-10-17
EP94203017.2 1994-10-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95118099A RU95118099A (ru) 1998-01-10
RU2152802C2 true RU2152802C2 (ru) 2000-07-20

Family

ID=8217284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95118099/14A RU2152802C2 (ru) 1994-10-17 1995-10-16 Твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6187339B1 (ru)
EP (1) EP0707848B1 (ru)
JP (1) JPH08268914A (ru)
KR (1) KR100388932B1 (ru)
CN (1) CN1112185C (ru)
AT (1) ATE211647T1 (ru)
AU (1) AU688581B2 (ru)
BR (1) BR9504400A (ru)
CA (1) CA2159419C (ru)
DE (1) DE69524917T2 (ru)
DK (1) DK0707848T3 (ru)
ES (1) ES2171498T3 (ru)
FI (1) FI117121B (ru)
HK (1) HK1001886A1 (ru)
HU (1) HU221427B (ru)
IL (1) IL115445A (ru)
MX (1) MX9504252A (ru)
PT (1) PT707848E (ru)
RU (1) RU2152802C2 (ru)
TR (1) TR199501246A2 (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2159419C (en) * 1994-10-17 2006-07-04 Pieter De Haan Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water
IL123984A (en) 1997-04-22 2004-09-27 Akzo Nobel Nv Pharmacological dosage units containing tibolone and carrier pharmacy are acceptable
EP0955048A1 (en) * 1998-03-12 1999-11-10 Akzo Nobel N.V. Making dosage units using low shear granulation
IL128818A0 (en) * 1998-03-12 2000-01-31 Akzo Nobel Nv Making dosage units using low shear granulation
PT1121375E (pt) * 1998-10-16 2003-07-31 Akzo Nobel Nv Composto de elevada pureza de (7alfa, 17alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
DE60004377T2 (de) * 1999-04-06 2004-06-09 Akzo Nobel N.V. Oral wirksame 7-alpha-alkyl androgene
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
US6855333B1 (en) 2000-10-03 2005-02-15 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid thyroid drug formulations
FR2824477B1 (fr) * 2001-05-09 2005-09-09 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes
US6933380B2 (en) 2001-10-19 2005-08-23 Yung-Zip Chemical Ind. Co., Ltd. Excipients containing low residual solvent and method for producing the same
DE10159120B4 (de) * 2001-12-01 2006-08-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Steroidhormonhaltige transdermale therapeutische Systeme enthaltend Propylenglycolmonocaprylat und seine Verwendung
IS6633A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Omega Farma Ehf. Samsetningar af fínasteríð töflum
US7514552B2 (en) 2003-05-30 2009-04-07 Asahi Kasei Chemicals Corporation Cellulose powder
ES2592504T3 (es) * 2003-07-17 2016-11-30 Banner Life Sciences, LLC Preparaciones de liberación controlada
DE102004059880A1 (de) * 2004-12-10 2006-06-14 Grünenthal GmbH Stabiles, hormonhaltiges (Zwischen-)Produkt
JP2010529073A (ja) * 2007-06-06 2010-08-26 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア チュアブル錠及びトローチ剤製造のための医薬製剤
CN101707930B (zh) * 2007-06-06 2013-10-30 巴斯夫欧洲公司 用于制备快速崩解的片剂的药物配制剂
CZ300465B6 (cs) * 2007-07-25 2009-05-27 Zentiva, A. S. Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu
DE102009012788A1 (de) * 2009-03-13 2010-09-30 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Verpressbares Tablettenmaterial mit ölhaltigem Wirkstoff, Tablette sowie Verfahren und Vorrichtung zu deren Herstellung
HUP0900698A2 (en) 2009-11-06 2011-06-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions of enhanced stability containing drospirenone and ethynyl estradiol and process for their preparation
DE102011010437A1 (de) * 2011-02-04 2012-08-09 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Tablettierhilfsmittel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
RU2018133932A (ru) 2016-04-01 2020-05-12 Терапьютиксмд, Инк. Фармацевтическая композиция стероидного гормона
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2195893A (en) * 1938-07-28 1940-04-02 Nellie C Mcgann Two-part support clamp
US2965541A (en) * 1959-06-22 1960-12-20 Upjohn Co 17alpha-acetoxyprogesterone compositions for oral use and methods of using same
US3568828A (en) * 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
NL7506407A (nl) * 1975-05-30 1976-12-02 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam far- maceutisch preparaat.
JPS57142911A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Furointo Sangyo Kk Absorption-improving agent
JPS57165392A (en) * 1981-04-06 1982-10-12 Toyo Jozo Co Ltd Long-acting cephalexin tablet
US4544554A (en) * 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
JPS60224616A (ja) * 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
FR2571045B1 (fr) * 1984-10-03 1987-12-11 Roquette Freres Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication
EP0330284B1 (en) * 1988-02-25 1994-07-27 Yamanouchi Europe B.V. Process for the preparation of a pharmaceutical granulate
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
EP0487774B1 (en) * 1990-11-29 1994-10-26 Wei Ming Pharmaceutical Mfg. Co. Ltd. A direct tabletting auxiliary
IE71203B1 (en) * 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
IE62665B1 (en) * 1990-12-17 1995-02-22 Akzo Nv Contraceptive regimen
US5179122A (en) * 1991-02-11 1993-01-12 Eastman Kodak Company Nutritional supplement containing vitamin e
IE67345B1 (en) * 1991-03-12 1996-03-20 Akzo Nv Low dose dry pharmaceutical preparations
IT1256386B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Luigi Boltri Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
DE69431662T2 (de) * 1993-09-03 2003-09-18 Smithkline Beecham Corp Stabilisierte tablettenformulierung
CA2159419C (en) * 1994-10-17 2006-07-04 Pieter De Haan Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water
US6057139A (en) * 1995-06-29 2000-05-02 Mcneil-Ppc, Inc. Preblend of microcrystalline cellulose and lactase for making tablets
US5801220A (en) * 1995-11-01 1998-09-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Rapidly disintegrating thickening composition
US6096337A (en) * 1996-06-10 2000-08-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
US5800834A (en) * 1996-06-10 1998-09-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
DE19628617A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75247A (en) 1997-05-28
DE69524917D1 (de) 2002-02-14
DE69524917T2 (de) 2002-08-29
FI954905A0 (fi) 1995-10-16
EP0707848B1 (en) 2002-01-09
AU3426795A (en) 1996-05-02
ES2171498T3 (es) 2002-09-16
HU9502985D0 (en) 1995-12-28
KR960013373A (ko) 1996-05-22
JPH08268914A (ja) 1996-10-15
AU688581B2 (en) 1998-03-12
HU221427B (en) 2002-10-28
US6187339B1 (en) 2001-02-13
DK0707848T3 (da) 2002-04-15
HK1001886A1 (en) 1998-07-17
IL115445A0 (en) 1995-12-31
BR9504400A (pt) 1997-05-27
ATE211647T1 (de) 2002-01-15
KR100388932B1 (ko) 2003-09-19
CA2159419C (en) 2006-07-04
FI117121B (fi) 2006-06-30
CN1130064A (zh) 1996-09-04
PT707848E (pt) 2002-06-28
EP0707848A1 (en) 1996-04-24
FI954905A (fi) 1996-04-18
TR199501246A2 (tr) 1996-06-21
CN1112185C (zh) 2003-06-25
IL115445A (en) 1999-08-17
MX9504252A (es) 1997-01-31
CA2159419A1 (en) 1996-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2152802C2 (ru) Твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения
RU2166936C2 (ru) Способ получения дозировочных единиц путем мокрой грануляции
RU2152207C1 (ru) Композиция на основе сахара для нанесения на таблетку, прессованная таблетка
JP3667778B2 (ja) スフェロイド製剤
US4254099A (en) Pharmaceutical tablet composition
RU95118099A (ru) Твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения
JP3720385B2 (ja) 医薬顆粒
EA004294B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения
EP0975348B1 (en) Stabilized tibolone compositions
EP1121375B1 (en) High purity compound (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one
CZ57793A3 (en) Hard capsules of cytarabia-ocphosphate
JP2005529929A (ja) プロゲスターゲン投与単位

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20070417

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20101017