JPH08268914A - 水と結合し得る賦形剤を含む固体の医薬組成物 - Google Patents

水と結合し得る賦形剤を含む固体の医薬組成物

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JPH08268914A
JPH08268914A JP7268772A JP26877295A JPH08268914A JP H08268914 A JPH08268914 A JP H08268914A JP 7268772 A JP7268772 A JP 7268772A JP 26877295 A JP26877295 A JP 26877295A JP H08268914 A JPH08268914 A JP H08268914A
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Haan Pieter De
ピーテル・デ・ハーン
Hendrika Gerardina Poels-Janssen
ヘンドリカ・ゲラルデイナ・マリア・ポエルス−ヤンセン
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Akzo Nobel NV
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 顆粒化段階を必要とせずに薬物を保持した担
体粒子を得る。 【解決手段】 ７重量％未満の油又は油状物質、低用量
の活性成分及び、平均粒度が１５０μｍより大きい、水
と結合し得る水不溶性の非架橋ポリマー賦形剤を含む固
体の医薬組成物を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は水と結合し得る水不
溶性非架橋ポリマー賦形剤及び７重量％未満の油又は油
状物質を含む固体の医薬組成物、並びに前記固体組成物
の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの固体の医薬組成物が当業界で知ら
れており、例えば標準的参考著書であるＧｅｎｎａｒｏ
らのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特に第８
部、８９章：医薬製剤及びその製法を参照）を参照して
ほしい。普通錠剤又はカプセルは活性成分及び添加剤又
は賦形剤を含む顆粒から製造される。これらの賦形剤に
は、希釈剤、結合剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ
ｓ）、滑沢剤等が包含される。一般的錠剤の製法は湿式
造粒法、乾式製粒法及び直接打錠法である。特に低用量
の活性成分を配合するとき、これらの各方法は欠点を有
する。例えば、湿式造粒法では普通活性成分を液体に溶
解又は分散させるが、この液体は環境問題を引き起こす
有機溶剤であることが多い。乾式製粒法では、低用量の
活性成分を使用するとき、許容し得る含量の均一性を得
るのが極めて難しい。よい錠剤を形成するための物理的
要件を全て有する、特に良い凝集特性及び流動特性を有
する成分のみが使用され得るので、直接打錠法は一般的
に適用されない。これらの必要な特性を有する成分は非
常に限られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】錠剤化操作の効率を上
げ、最小量の床面積及び労力を使用することによってコ
ストを削減することは非常に有利であるので、錠剤又は
カプセルで使用される、薬物を保持した担体粒子の非常
に簡単な製法が必要とされる。更に低用量の活性成分を
錠剤に打錠する場合、含有量の均一性に関する問題が生
じ得る。現在の低用量活性成分を有する錠剤の製法は複
雑さ、環境問題又は再現精度の悪さを免れない。微晶質
セルロースＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１及びＰＥＧ−４
０硬化ひまし油からペレットを製造したＶｅｒｖａｅｔ
らによって改善法が開示された（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １０８ （１９９４） ２０
７〜２１２）。これらの組成物は７〜２１％の硬化ひま
し油及び比較的小さい粒度の微晶質セルロースを含み、
顆粒化し、押し出し、球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｅ）
してペレットにしなければならない。Ａｖｉｃｅｌ Ｐ
Ｈ−１０１を含む組成物はＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／２
３７００で開示された。顆粒化を必要とする別の方法は
Ｉ．Ｕｌｌａｈら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９８７、
４８〜５４）及びＣ−Ｍ Ｃｈｅｎら（Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｙ、１６（３）、１９９０、３７９〜３
９４）によって開示されている。これらの方法によっ
て、残留する自由水分を吸収し得る微晶質セルロースの
ような乾燥結合剤と薬物を混合して水分活性化（ｍｏｉ
ｓｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）乾式造粒法が得られ
た。水膨潤性であるが水不溶性の架橋ポリマーを油とと
もに含有する医薬組成物はＥＰ ５９８，３３７に開示
されている。しかしこのような組成物の流動性は不十分
である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は７重量％未満の
油又は油状物質、低用量の活性成分及び、平均粒度が１
５０μｍより大きい、水と結合し得る水不溶性の非架橋
ポリマー賦形剤を含む固体の医薬組成物を使用すること
によって、顆粒化段階を必要とせずに薬物を保持した担
体粒子を得るための解決方法を提供する。
【０００５】水と結合し得る水不溶性の非架橋ポリマー
賦形剤は、混合物及び得られる用量単位の嵩を増加させ
るために用量単位に添加される賦形剤である。本発明の
好ましい賦形剤は、低用量の活性剤の溶液又は分散液を
含む乳剤又は油状液体を配合するための、水吸収性を有
する担体物質である。好ましい担体物質は、非晶質及び
微晶質セルロースもしくは集塊状澱粉のような水不溶性
のセルロースもしくは澱粉、又はそれらの混合物であ
る。担体物質は平均粒度が１５０μｍ（マイクロメータ
ー）より大きく、好ましくは少なくとも１８０μｍであ
る。担体物質は典型的には、得られる医薬組成物の２０
〜９９重量％を占めるが、医薬組成物は水と結合し得る
担体物質の他に医薬的に許容可能な任意の適切な助剤を
含み得る。助剤には充填剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、
着色剤、滑沢剤等が包含される。好ましい水と結合し得
る水不溶性の非架橋ポリマー賦形剤は市販されているＡ
ｖｉｃｅｌ ＰＨ−２００である。
【０００６】活性成分は好ましくは４０℃より低い融点
を有する油又は油状物質中で加工される。好ましくは医
薬組成物には０．００５〜５重量％の用量の活性成分が
含まれる。
【０００７】活性成分は任意の活性成分でよく、好まし
くはステロイドである。好ましいステロイド系薬剤はプ
ロゲスタゲン、エストロゲン及びそれらの混合物から選
択される。より好ましくはプロゲスタゲンがデソゲスト
レル、３−ケトデソゲストレル、Ｏｒｇ ３０６５９
（１７α−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−
ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オ
ン）、レボノルゲストレル、及びゲストデンから選択さ
れ、エストロゲンはエチニルエストラジオール（Ｅ
Ｅ）、エストラジオール及びメストラノールから選択さ
れる。普通プロゲスタゲンとエストロゲンの混合物が使
用される。もっとも好ましいのは、デソゲストレル又は
エチニルエストラジオール又はそれらの混合物を含む錠
剤である。他の適切な活性成分は例えばレボチロニン、
チロキシン、ジギトキシン及びジゴキシンである。
【０００８】プロゲスタゲン及びエストロゲンを溶解又
は懸濁するための油は、天然、半合成又は合成起源であ
り得る。植物起源の不揮発性油（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌ
ｓ）は主に（混合）グリセリドから成る。例としては、
落花生油、ひまし油、胡麻油、分別したヤシ油（ｍｉｇ
ｌｙｏｌ）、オレイン酸エチル、トウモロコシ油、Ｇｅ
ｌｕｃｉｒｅ（部分グリセリドとポリグリシド脂肪酸）
等である。他の適切な液体は流動パラフィン、ジメチル
シリコーン液体、トリアセチン、モノグリセリド及びジ
グリセリド、並びにポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、ポリグリセロール、グリセロール又はグ
リセリルのエステルである。油又は油状物質の量は錠剤
化又はカプセル化する混合物の典型的には７重量％未
満、好ましくは４％未満、更に好ましくは約０．１〜４
％を占める。活性化合物は油状物質と水との混合物に加
工することもできる。乳剤はこのような混合物の例であ
る。油分が０％である（つまり組成物中に油が存在しな
い）場合、好ましくは活性成分の水溶液又は分散液を使
用する。活性化合物、油、油状物質及び任意で水との適
切な混合物を製造するために既知の技術と組成を適用し
得る。乳化剤は砂糖、ポリエチレングリコール、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アミロ
ペクチン、澱粉、カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム及びグアー
ゴムのようなゴム、セルロースベース及び澱粉ベースの
物質等のような粘度上昇剤の群から成り得る。またイオ
ノゲンの特性を有する乳化剤（ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、臭化セ
トリモニウム）及び非イオノゲンの特性を有する乳化剤
［モノステアリン（モノステアリン酸グリセロール）、
モノレイン、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎｓ）、ＰＥ
Ｇ−ソルビタンエーテル（Ｔｗｅｅｎｓ、ポリソルベー
ト）、ＰＥＧ−脂肪酸エステル（ポリオキシル５０ステ
アレート）、ＰＥＧ−脂肪アルコールエーテル（Ｃｅｔ
ｏｍａｃｒｏｇｏｌｓ）等］を乳剤を安定させるために
適用することもできる。
【０００９】（活性化合物を含む）液体成分の組成及び
濃度は担体物質との混合時に凝集が避けられるものでな
くてはならない。例えば、粘度上昇剤の群からなる高濃
度の乳化剤の添加による凝集は、組成物中に許容し得な
い流動特性を生じさせる。そのためにどんな凝集も避け
るべきである。水と結合し得る水不溶性ポリマー賦形剤
の量と適用される水の量との比は、一方で流動特性を損
なわないように、他方で乾燥工程を避けるように好まし
くは５：１より大きく、より好ましくは１０：１より大
きい。流動特性を向上させる物質はグライダントとして
言及されている。例として二酸化ケイ素、ラウリル硫酸
マグネシウム又は酸化マグネシウムを配合物に添加し、
粒子間の摩擦を減らし、錠剤成形機の大きい方の開口部
から小さい方の開口への物質の流動に関する問題を除去
し得る。プロゲスタゲンを含む組成物は着色剤、崩壊
剤、滑沢剤、薬物遊離特性を改質するような賦形剤及び
他の添加剤を更に含んでもよい。
【００１０】本発明の固体の医薬組成物の製法は、低用
量の活性成分を油もしくは油状物質、その水性分散液又
は水に溶解もしくは分散させ、その後、平均粒度が１５
０μｍより大きい、水と結合し得る水不溶性非架橋ポリ
マー賦形剤と混合し、その後固体組成物は任意で更に水
と結合し得る水不溶性非架橋ポリマー賦形剤又は他の医
薬的に許容可能な適切な助剤と混合することができ、そ
の後得られた固体組成物を任意で錠剤に打錠するかもし
くはカプセルに充填し得ることを特徴とする。
【００１１】本発明の方法は単純さと安全性で優れてい
る。活性物質を好ましくは油もしくは油状物質に懸濁、
分散、乳化もしくは溶解し、その後液状混合物をミキサ
ー中で水と結合し得る水不溶性非架橋ポリマー賦形剤と
混合する。乾燥は不要である。流動特性を向上するた
め、グライダント、例えば酸化ケイ素を任意で添加して
もよい。普通滑沢剤を添加する必要はなく、混合物は錠
剤化又はカプセル製造に直接使用し得る。流動特性を向
上させるため、又は凝離を減らすことによって均一性を
向上させるために顆粒化することは必要ない。
【００１２】本発明の組成物は、既知の組成物をしのぐ
種々の利点、つまり、顆粒化、凝集、乾燥又は滑沢剤と
の混合を必要としない方法の単純さ、有機溶剤を必要と
しない方法の安全性、閉鎖系で方法を実施する可能性を
有する。発明の組成物中の活性成分の安定性及び含量均
一性は良好ないし優れている。
【００１３】錠剤及びカプセルは一般的に知られている
手順によって、例えばＧｅｎｎａｒｏらの参考著書Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特に第８部：医薬
製剤及びその製造を参照）に記載されるように製造し得
る。
【００１４】
【実施例】本発明を以下の実施例によって更に例示す
る。
【００１５】実施例１ 活性成分を均質な混合物に処理した（一錠当たりの重
量）： デソゲストレル １５０ μｇ エチニルエストラジオール（ＥＥ） ３０ μｇ Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ １．３ ｍｇ 水 ３．６８ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−２００ ５８．９９ｍｇ メチルセルロース ＭＨＢ−５０ ０．０７ｍｇ 二酸化ケイ素 ０．８１ｍｇ 活性成分をＭｉｇｌｙｏｌに懸濁した。次いで油をメチ
ルセルロースの水溶液にＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘミキ
サーを５分間使用して混合した。直接打錠混合物を高剪
断ミキサー（Ｇｒａｌ １０）中で微結晶セルロースの
ＡｖｉｃｅｌＰＨ−２００とともに乳剤を均質化処理す
ることで製造した。コロイドの二酸化ケイ素の添加はＴ
ｕｒｂｕｌａミキサーで１０分間行った。６５ｍｇの錠
剤をＫｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６回転式プレス上で打錠
した。
【００１６】実施例２ デソゲストレル及びＥＥを有する微結晶セルロースベー
スの混合物を以下の組成を有する乳剤を適用して実施例
１に記載の通りに製造した（重量／錠）：
【００１７】
【表１】
【００１８】コロイドの二酸化ケイ素を添加後、混合物
を錠剤に打錠した。
【００１９】実施例３ 活性成分を以下を含む均質な混合物に処理した（／
錠）： Ｏｒｇ ＯＤ−１４ ０．３ｍｇ Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ １．３ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−２００ ６３．４ｍｇ 活性化合物Ｏｒｇ ＯＤ−１４［（７α，１７α）−１
７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレ
グナ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン］を油
と混合した。次いでＧｒａｌ １０高剪断ミキサーを使
用して油を微晶質セルロース中に均質化した。最終混合
物を６５ｍｇの重量の錠剤に打錠した。
【００２０】実施例４ 以下の組成を有する錠剤を実施例１に記載の方法によっ
て製造した： Ｏｒｇ ３０６５９ ６０ μｇ ＥＥ ２０ μｇ Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ １．３ ｍｇ メチルセルロース ＭＨＢ−５０ ０．０２ｍｇ 水 １．２０ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−２００ ６１．７５ｍｇ 二酸化ケイ素 ０．６５ｍｇ 実施例５ 活性成分を均質混合物に加工した（重量／錠）： デソゲストレル １５０ μｇ エチニルエストラジオール(ＥＥ) ３０ μｇ ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)１５０ μｇ 水 ４．９５ｍｇ Ｐｒｉｍｏｊｅｌ ２．６５ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−２００ ５７．０６ｍｇ ＨＰＣを水に溶解して３％のＨＰＣ溶液にした。Ｕｌｔ
ｒａ Ｔｕｒｒａｘミキサーを５分間使用してこの溶液
に活性成分を懸濁した。高剪断ミキサー（Ｇｒａｌ １
０）中で微晶質セルロースのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−２０
０とＰｒｉｍｏｊｅｌとともにデソゲストレル／ＥＥ懸
濁液を均質化することによって直接打錠混合物を製造し
た。６５ｍｇの錠剤をＫｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６回転
式プレス上で打錠した。
【００２１】実施例６ 活性成分を均質混合物に処理した（重量／錠）： デソゲストレル １５０ μｇ エチニルエストラジオール(ＥＥ) ３０ μｇ ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)１５０ μｇ Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３５／１０ ２．４４ｍｇ 水 ２．４４ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ） ０．３２ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−２００ ５８．６７ｍｇ 二酸化ケイ素 ０．８１ｍｇ Ｇｅｌｕｃｉｒｅを５０℃で加熱し、その後活性成分を
懸濁した。混合物をＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘミキサー
を５分間使用してＨＰＣの水溶液に混合物を混合した。
高剪断ミキサー（Ｇｒａｌ １０）中で微晶質セルロー
スのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−２００とＳＬＳと共にデソゲ
ストレル／ＥＥ乳剤を均質化することによって直接打錠
混合物を製造した。コロイド状の二酸化ケイ素の添加を
Ｅｒｗｅｋａミキサーで１分間実施した。６５ｍｇの錠
剤をＫｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６回転式プレス上で打錠
した。
【００２２】実施例７ 実施例１に記載の組成及び手順によって錠剤を製造し
た。２バッチ分の錠剤には１５０μｇのデソゲストレル
（非コーティング錠）及び６０μｇのＯｒｇ ３０６５
９（コーティング錠）がそれぞれ含まれた。錠剤は加速
貯蔵条件にさらされた。安定性の結果を表に記載する
（ＲＨ＝相対湿度）。
【００２３】
【表２】
【００２４】結果は、錠剤中の両プロゲスタゲンの安定
性が加速貯蔵条件下で良いことを示している。
【００２５】実施例８ 本発明による水と結合し得る水不溶性非架橋ポリマー賦
形剤（ＡｖｉｃｅｌＰＨ−２００）を含む組成物を、そ
れぞれ油（ｍｉｇｌｙｏｌ）を含む又は含まない組成物
である、平均粒度が１５０μｍ未満の水と結合し得る水
不溶性非架橋ポリマー賦形剤（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１
０２）を含む組成物及びＥＰ ５９８，３３７による水
と結合し得る水不溶性架橋ポリマー賦形剤（ｃｒｏｓｐ
ｏｖｉｄｏｎｅ）を含む組成物と比較した：
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】９．０ｍｍの直径を有する漏斗を通過する
組成物の量をｇ／秒で測定することによって流動性を測
定した。組成物Ｂ、Ｄ及びＦは８％の乳剤（２％のｍｉ
ｇｌｙｏｌ）であり、組成物Ａ、Ｃ及びＥは８％のＨＰ
Ｃ溶液である：
【００３０】
【表６】

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ７重量％未満の油又は油状物質、低用量
    の活性成分及び、平均粒度が１５０μｍより大きい、水
    と結合し得る水不溶性の非架橋ポリマー賦形剤を含む固
    体の医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ４重量％未満の油又は油状物質を含む請
    求項１に記載の固体の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 油又は油状物質の融点が約４０℃より低
    い請求項１又は２に記載の固体の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 活性成分が０．００５〜５重量％の用量
    で含まれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体の
    医薬組成物。
  5. 【請求項５】 活性成分がステロイドである請求項１〜
    ４のいずれか一項に記載の固体の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 水と結合し得る水不溶性の非架橋ポリマ
    ー賦形剤の平均粒度が少なくとも１８０μｍである請求
    項１〜５のいずれか一項に記載の固体の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 水と結合し得る水不溶性の非架橋ポリマ
    ー賦形剤がセルロース又は澱粉である請求項１〜６のい
    ずれか一項に記載の固体の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 活性成分がデソゲストレル、エチニルエ
    ストラジオール又はそれらの混合物である請求項１〜７
    のいずれか一項に記載の固体の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 低用量の活性成分を油もしくは油状物
    質、その水性分散液又は水に溶解もしくは分散させ、そ
    の後、平均粒度が１５０μｍより大きい、水と結合し得
    る水不溶性非架橋ポリマー賦形剤と混合し、その後固体
    組成物は任意で更に水と結合し得る水不溶性非架橋ポリ
    マー賦形剤と混合すること、又は任意で他の医薬的に許
    容可能な助剤と混合することができ、その後得られた固
    体組成物を任意で錠剤に打錠するかもしくはカプセルに
    充填し得ることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一
    項に記載の固体の医薬組成物の製法。
  10. 【請求項１０】 前記方法で存在する、水と結合し得る
    水不溶性非架橋ポリマー賦形剤と水との比が、５：１よ
    り大きく、好ましくは１０：１より大きく選択される請
    求項９に記載の製法。
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