HU221427B - Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water and process for its production - Google Patents

Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water and process for its production Download PDF

Info

Publication number
HU221427B
HU221427B HU9502985A HU9502985A HU221427B HU 221427 B HU221427 B HU 221427B HU 9502985 A HU9502985 A HU 9502985A HU 9502985 A HU9502985 A HU 9502985A HU 221427 B HU221427 B HU 221427B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
water
solid pharmaceutical
insoluble
oil
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU9502985A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75247A (en
HU9502985D0 (en
Inventor
Haan Pieter De
Hendrika Gerardi Poels-Janssen
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of HU9502985D0 publication Critical patent/HU9502985D0/hu
Publication of HUT75247A publication Critical patent/HUT75247A/hu
Publication of HU221427B publication Critical patent/HU221427B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes, vízmegkötésére alkalmas polimer segédanyagot, valamint 7 m%-nál kevesebbolajat vagy olajszerű anyagot tartalmazó, szilárdgyógyszerkészítményekre és azok előállítására szolgáló eljárásravonatkozik. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a vízbenoldhatatlan, keresztkötésektől mentes, víz megkötésére képes polimersegédanyagot 150 ?m-nél nagyobb átlagos méretű részecskék formájábantartalmazzák. ŕ

Description

A találmány vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes, víz megkötésére alkalmas polimer segédanyagot, valamint 7 m%-nál kevesebb olajat vagy olajszerű anyagot tartalmazó, szilárd gyógyszerkészítményekre és azok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A szakterületen számos szilárd gyógyszerkészítmény ismeretes. így például Gennaro és munkatársai ismertetnek ilyen készítményeket klasszikusnak számító tájékoztató művükben [Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Company, 1990], mégpedig elsősorban a 8. rész 89. fejezetében, amely a gyógyszeripari készítményekkel, valamint azok gyártásával foglalkozik. Rendszerint tablettákat vagy kapszulákat készítenek olyan granulákból, amelyek a hatóanyagokon kívül adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A segédanyagok lehetnek például hígítóanyagok, kötőanyagok, síkosítószerek és csúsztatóanyagok. A tablettákat általában nedves granulálással, száraz granulálással és közvetlen tablettázással gyártják. Ezeknek az általánosan alkalmazott módszereknek megvannak a maguk hátrányai, különösen abban az esetben, ha a tabletták kis dózisokban alkalmazott hatóanyagokat tartalmaznak. Nedves granulálás esetén például a hatóanyag rendszerint oldódik vagy diszpergálódik a folyadékban, amely gyakran környezetvédelmi nehézségeket okozó szerves oldószer. Ha a száraz granulálási alkalmazzák, rendkívül nehéz biztosítani, hogy a kis dózisokban használt hatóanyagok eloszlása elfogadhatóan egyenletes legyen a tablettákban. A közvetlen tablettázási módszerek általánosan nem alkalmazhatók, mivel jó tablettákat csak olyan hatóanyagokból lehet gyártani, amelyek rendelkeznek az összes szükséges jellemzővel, mindenekelőtt jó kohéziós és áramlási tulajdonságokkal. Csak igen kevés olyan hatóanyag van, amely a jó tabletták gyártásához szükséges tulajdonságokkal rendelkezik.
Tekintettel arra, hogy jelentős előnyök származnak abból, ha a lehető legkisebb födémfelület és a lehető legkevesebb munkaerő igénybevételével növelni tudják a tablettázási műveletek hatásfokát és csökkenteni képesek a költségeket, igény van olyan nagyon egyszerű módszerre, amellyel elő lehet állítani tabletták és kapszulák gyártásához felhasználható, gyógyhatású anyagot tartalmazó hordozóanyag-részecskéket. Ráadásul nehézségek léphetnek fel az egyenletes hatóanyageloszlás biztosításával kapcsolatban, ha kis dózisban alkalmazott hatóanyagokból készítenek sajtolással tablettákat. A kis dózisban alkalmazott hatóanyagokat tartalmazó tabletták gyártására alkalmas jelenlegi eljárások bonyolultak, környezetvédelmi problémákat okoznak és rosszul reprodukálhatók. Vervaet és munkatársai beszámoltak egy technológiai fejlesztésről [Int. J. Pharmaceutics, 108. 207-212 (1994)], amely szerint pelleteket készítettek Avicel ΡΗ-101-es mikrokristályos cellulózból és PEG-40-es hidrogénezett ricinusolajból. A pelletek előállításához 7-21 m% hidrogénezett ricinusolajat és viszonylag kis részecskékből álló mikrokristályos cellulózt tartalmazó kompozíciókat kellett granulálni, extrudálni és gömb alakúra kiképezni. Avicel ΡΗ-101-et tartalmazó kompozíciók a
WO 94/23700. számú PCT szabadalmi bejelentésből is ismertté váltak. I. Ullah és munkatársai [Pharmaceutical Technology, szeptemberi szám, 48-54 (1987)], valamint C-M. Chen és munkatársai [Drug Development and Industrial Pharmacy, 16. 3. 379-394)] más olyan eljárásokról is beszámoltak, amelyek megvalósításához szükség van granulálási műveletre. Ezeknél az eljárásoknál tulajdonképpen nedvességgel tették hatékonyabbá a száraz granulálási, mégpedig olyan módon, hogy a hatóanyagot száraz kötőanyaggal - például mikrokristályos cellulózzal - keverték össze, amely képes a visszamaradt szabad nedvesség abszorbeálására. Az 598 337 számú európai szabadalmi leírásból olyan gyógyszerkészítményeket lehet megismerni, amelyek valamilyen olaj mellett víz hatására duzzadó, de vízben oldhatatlan térhálós polimereket foglalnak magukban. Ezeknek a készítményeknek azonban nem megfelelőek az áramlási tulajdonságai.
A találmány szerinti eljárás lehetőséget ad arra, hogy granulálási művelet alkalmazása nélkül állítsunk elő hatóanyagot tartalmazó hordozóanyag-részecskéket olyan szilárd gyógyszerkészítmények felhasználásával, amelyek 7 m%-nál kisebb mennyiségű olajat vagy olajszerű anyagot, kis dózisban alkalmazott hatóanyagot, valamint olyan, 150 pm-nél nagyobb átlagos részecskeméretű, vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes polimer segédanyagot tartalmaznak, amely víz megkötésére képes.
A vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes (vagyis nem térhálós), víz megkötésére képes polimer segédanyagok tulajdonképpen töltőanyagok, amelyeket a keverék, valamint az abból készített adagolási egységek tömegének növelése céljából alkalmazunk. A találmány keretében töltőanyagként célszerű olyan, vízfelvevő képességgel rendelkező hordozóanyagokat felhasználni, amelyek bekeverhetők valamilyen kis dózisban alkalmazott hatóanyag oldatát vagy diszperzióját tartalmazó emulziókba vagy olajos folyadékokba. Hordozóanyagként előnyösen lehet alkalmazni vízben oldhatatlan cellulózt vagy keményítőt - így amorf és mikrokristályos cellulózt vagy agglomerált keményítőt - vagy azok elegyeit. A hordozóanyag átlagos részecskemérete meghaladja a 150 pm-t (mikrométert), előnyös esetben legalább 180 pm. A hordozóanyag tipikus esetben 20-99 m%-ban van jelen az előállított gyógyszerkészítményben, amely a vízmegkötésre alkalmas hordozóanyagon kívül tartalmazhat még bármilyen, farmakológiai szempontból elfogadható segédanyagot, például töltőanyagokat, hígítóanyagokat, a tabletták szétesését elősegítő adalékanyagokat, kötőanyagokat, színezékeket és csúsztatóanyagokat. Vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes, vízmegkötésre képes polimer segédanyagként előnyösen használható fel a kereskedelmi forgalomban levő Avicel PH-200 elnevezésű termék.
A hatóanyagot olajba vagy olajos anyagba dolgozzuk be. A felhasznált olaj vagy olajos anyag olvadáspontja előnyös esetben 40 °C alatt van. Célszerű olyan gyógyszerkészítményeket előállítani, amelyek 0,005-5 m% hatóanyagot tartalmaznak.
HU 221 427 Β1
Hatóanyagként alkalmazhatunk bármilyen aktív vegyületet, célszerűen valamilyen szteroidot. A szteroidok közül előnyösen lehet felhasználni progesztagéneket és ösztrogéneket, valamint ezek elegyeit. Progesztagénként dezogesztrelt, Org 30659 (17a-17-hidroxi-llmetilén- 19-norpregna-4,15-dién-20-in-3-on)-t, levonorgesztrelt vagy gesztodént, ösztrogénként pedig etinilösztradiolt (EE), ösztradiolt vagy mesztranolt célszerű alkalmazni. Rendszerint progesztagének és ösztrogének elegyeit használjuk fel. Legelőnyösebb olyan tablettákat előállítani, amelyek dezogesztrelt, etinil-ösztradiolt vagy ennek a két vegyületnek valamilyen elegyét tartalmazzák. Más megfelelő hatóanyagok is felhasználhatók, például levotironin, tiroxin, digitoxin és digoxin.
A progesztagének és az ösztrogének feloldására, illetve szuszpendálására felhasznált olajok lehetnek természetes eredetűek, félig szintetikusak vagy szintetikusak. A hőhatásra nem módosuló növényi olajok főleg (vegyes) gliceridekből állnak. Ilyen olajok például a következők: földimogyoró-olaj, ricinusolaj, szezámolaj, frakcionált kókuszolaj (miglyolok), etil-oleát, tengericsíra-olaj, valamint Gelucire (parciális gliceridek és zsírsavak poliglicidjei). Az említett célra megfelelnek például a következő folyadékok is: cseppfolyós paraffin, dimetil-szilikon, triacetin, monogliceridek, digliceridek, polietilénglikol-észterek, propilénglikol, poliglicerin, glicerin és gliceril. A tablettázásra vagy kapszulázásra előállított keverékben az olaj vagy az olajszerű anyag mennyisége általában 7 m% alatt van, célszerűen kevesebb mint 4 m%, előnyös esetben mintegy 0,1-4 m%.
Elő lehet állítani hatóanyagból, olajszerű anyagból és vízből álló elegyeket is, például emulziókat. Abban az esetben, ha az olajtartalom 0% - vagyis nincs jelen olaj a kompozícióban -, a hatóanyagot célszerű vizes oldat vagy diszperzió formájában alkalmazni. A hatóanyagokat, olajokat, olajszerű anyagokat és adott esetben vizet tartalmazó megfelelő elegyek előállításához ismert eljárásokat és kompozíciókat alkalmazhatunk. Az emulgeálószerként felhasználható szerek egyik csoportját viszkozitásnövelő adalékok képezik, amelyek közül megemlítjük a cukrokat, a polietilénglikolokat, a zselatinokat, a hidroxi-propil-cellulózt (HPC), az amilopektint, a keményítőt, a karboxi-metil-cellulózt (CMC), a hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC), a poli(vinil-pirrolidon)-t, a mézgákat - például a gumiarábikumot és a guármézgát -, valamint a cellulózalapú és a keményítőalapú anyagokat. Az emulziók stabilizálására felhasználhatunk még ionos emulgeálószereket például nátrium-lauril-szulfátot, nátrium-dioktil-szulfoszukcinátot vagy etrimónium-bromidot -, nemionos emulgeálószereket - például monosztearint (glicerinmonosztearátot), glicerin-monoolajsav-észtert, szorbitán-észtereket (Spanokat), PEG-szorbitán-étereket (Tweeneket, poliszorbátokat), a polietilénglikol zsírsav-észtereit (például a Polyoxyl 50 sztearátokat), a polietilénglikol zsíralkoholokkal képzett étereit (a Cetomacrogolokat) és hasonlókat.
A hatóanyagot tartalmazó folyadékok összetételének és a bennük levő komponensek koncentrációjának olyannak kell lennie, hogy a hordozóanyagokkal való összekeveréskor el lehessen kerülni az agglomerálódást. Abban az esetben például, ha a viszkozitásnövelő szerek csoportjába tartozó emulgeálószerek túl nagy koncentrációban való adagolása miatt következik be agglomerálódás, a keletkező keverékek folyási (áramlási) tulajdonságai nem lesznek megfelelőek. Éppen ezért bármilyen agglomerálódást kerülni kell. A vízmegkötésre képes, vízben oldhatatlan polimer segédanyag és az alkalmazott víz tömegarányának nagyobbnak kell lennie, mint 5:1, előnyös esetben mint 10:1, hogy egyrészt ne romoljanak az áramlási tulajdonságok, másrészt ne legyen szükség szárítási műveletre. Az áramlási (folyási) tulajdonságok javítására alkalmas anyagokat síkosítószereknek nevezzük. így például szilícium-dioxidot, magnézium-lauril-szulfátot vagy magnézium-oxidot lehet a kompozíciókhoz adagolni, hogy csökkentsük a részecskék közötti súrlódást és kiküszöböljük azt a nehézséget, amely akkor jelentkezik, amikor az anyag a tablettaprésben a nagyobb nyílásoktól a kisebb nyílások felé áramlik. A progesztagén-kompozíciók tartalmazhatnak még színezékeket, tabletták szétesését elősegítő adalékokat, csúsztatóanyagokat, hatóanyag-felszabadulási jellemzők módosítására alkalmas segédanyagokat és más adalékanyagokat.
A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy kis koncentrációértékeknek megfelelő mennyiségű hatóanyagot olajban, olajszerű anyagban, olaj vagy olaj szerű anyag vízzel képzett diszperziójában vagy vízben feloldunk, illetve diszpergálunk, a kapott oldatot vagy diszperziót összekeverjük egy 150 pm-nél nagyobb átlagos méretű részecskékből álló, vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes, víz megkötésére képes polimer segédanyaggal, majd az így előállított szilárd kompozícióhoz - adott esetben - további mennyiségű, vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes, víz megkötésére képes segédanyagot vagy más, farmakológiai szempontból elfogadható segédanyagot keverünk, és az így keletkezett szilárd készítményt adott esetben tablettázzuk vagy kapszulákba töltjük.
A találmány szerinti eljárás azzal tűnik ki, hogy egyszerűen és biztonságosan megvalósítható. Célszerűen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot szuszpendáljuk, diszpergáljuk, emulgeáljuk vagy feloldjuk az olajban vagy az olaj szerű anyagban, majd az így kapott cseppfolyós masszát egy keverőberendezésben összekeverjük a vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes, víz megkötésére képes polimer segédanyaggal. Szárítási műveletre nincs szükség. Az áramlási tulajdonságok javítása érdekében adott esetben alkalmazhatunk valamilyen síkosító adalékanyagot, például szilícium-dioxidot. Csúsztatóanyagot rendszerint nem szükséges beadagolni: a keverék közvetlenül tablettázható vagy kapszulázható. Arra sincs szükség, hogy granulálással javítsuk a keverék áramlási tulajdonságait vagy a szétválás mérséklésével növeljük a keverék homogenitását.
A találmány szerinti készítményeknek különböző előnyei vannak az eddig ismert, hasonló kompozíciókkal szemben. Előnyük például, hogy egyszerűen elkészíthetők, mert nincs szükség granulálásra, agglome3
HU 221 427 BI rálásra, szárításra és csúsztatóanyagok bekeverésére, továbbá az előállításukra alkalmazott eljárás biztonságos, megvalósításához nincs szükség szerves oldószerekre és zárt berendezésre. A találmány szerinti készítményekben a hatóanyag stabilitása és eloszlásának egyenletessége jó vagy kiváló.
A tablettákat és a kapszulákat rendszerint ismert módszerekkel lehet előállítani. Ilyen módszereket ismertetnek például Gennaro és munkatársai tájékoztató művükben [Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Company, 1990], mégpedig elsősorban a 8. részben, amely a gyógyszeripari készítményekkel, valamint azok gyártásával foglalkozik.
A találmányt részletesebben a következő példákkal ismertetjük.
1. példa
A megadott hatóanyagok felhasználásával homogén keveréket készítettünk, amelynek összetétele egy tablettára vonatkoztatva a következő volt:
Dezogesztrel 150 pg
Etinil-ösztradiol (EE) 30 pg
Miglyol 812 1,3 mg
Víz 3,68 mg
Avicel PH-200 58,99 mg
Metil-cellulóz MHB-50 0,07 mg
Szilícium-dioxid 0,81 mg
A hatóanyagokat szuszpendáltuk Miglyol 812-ben, majd egy Ultra Turrax keverőberendezésben belekevertük az olajat a vizes metil-cellulóz-oldatba 5 perc alatt. A közvetlenül tablettázható keveréket úgy készítettük el, hogy az emulziót az Avicel ΡΗ-200-as mikrokristályos cellulózzal homogénre kevertük egy nagy nyírófeszültséggel üzemelő Grál 10-es keverőberendezésben, majd egy Turbula keverőberendezésben 10 perc kolloid szilícium-dioxidot kevertünk a homogén keverékhez. Ezután 65 mg-os tablettákat préseltünk egy Korsch PH 106-os forgópréssel.
2. példa
Mikrokristályos cellulózon, dezogesztrelen és EE-n alapuló keverékeket állítottunk elő az 1. példában ismertetett módon az 1. táblázatban megadott összetételű emulziók felhasználásával. Az elkészült keverékekhez hozzákevertünk kolloid szilícium-dioxidot, majd az így előállított keverékeket tablettáztuk.
1. táblázat
A felhasznált emulziók összetétele
A komponensek megnevezése A komponensek egy tablettára vonatkoztatott mennyisége, mg
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Miglyol 812 1,30 1,30 - - - - - - - 1,30 -
Földimogyoró-olaj - - 1,30 1,30 1,30 - - - - - 1,30
Szezámolaj - - - - - 1,30 1,30 1,30 1,30 - -
Nátrium-CMC 0,04 - 0,04 - - 0,04 - - - - -
Metil-cellulóz - - - 0,07 - - 0,07 - - - -
MHB-50
Span 80 - 0,13 - - 0,13 - - 0,13 - - -
Tween 80 - 0,13 - - 0,13 - - 0,13 - - -
Gumiarábikum - - - - - - - - 0,2 0,2 0,2
Víz 3,66 3,46 3,68 3,66 3,46 3,68 3,66 3,46 3,53 3,53 3,53
3. példa
A hatóanyag felhasználásával homogén keveréket készítettünk, amelynek összetétele - egy tablettára vonatkoztatva - a következő volt:
OrgOD-14 0,3 mg
Miglyol 812 1,3 mg
Avicel PH-200 63,4 mg
Az Org OD-14 hatóanyagot - vagyis a (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-preg-5(10)en-20-in-3-ont - összekevertük az olajjal. Az olajos elegyet ezután mikrokristályos cellulózba kevertük, 60 majd az így kapott anyagot nagy nyírófeszültséggel üzemelő Grál 10-es keverőberendezésben homogenizáltuk. A homogén keverékből 65 mg-os tablettákat készítettünk.
4. példa
Az 1. példában ismertetett módon tablettákat készítettünk, amelyek összetétele a következő volt:
Org 30659 60 pg
EE 20 pg
Miglyol 812 1,3 mg
HU 221 427 Bl
Metil-cellulóz MHB-50 0,02 mg
Víz 1,20 mg
Avicel PH-200 61,75 mg
Szilícium-dioxid 0,65 mg
5. példa
A hatóanyag felhasználásával homogén keveréket készítettünk, amelynek összetétele - egy tablettára vonatkoztatva - a következő volt:
Dezogesztrel 150 pg
Etinil-ösztradiol (EE) 30 pg
Hidroxi-propil-cellulóz (HPC) 150 pg Víz 4,95 mg
Primojel 2,65 mg
Avicel PH-200 57,06 mg
A HPC vízben való feloldásával 3 m%-os oldatot készítettünk, amelyet Ultra Turrax keverőberendezésbe öntöttünk, és 5 perc alatt szuszpendáltuk benne a hatóanyagokat. A közvetlen tablettázásra alkalmas keveréket úgy készítettük el, hogy a dezogesztrelt és etinil- 20 ösztradiolt tartalmazó szuszpenziót Avicel ΡΗ-200-as mikrokristályos cellulózzal és Primojellel homogenizáltuk egy nagy nyíró feszültséggel üzemelő Grál 10-es keverőberendezésben. A homogén keverékből Korsch PH 106 típusú forgópréssel 65 mg-os tablettákat készítet- 25 tünk.
6. példa
A hatóanyagok felhasználásával homogén keveréket készítettünk, amelynek összetétele - egy tablettára 30 vonatkoztatva - a következő volt:
Dezogesztrel 150 pg
Etinil-ösztradiol (EE) 30 pg
Hidroxi-propil-cellulóz (HPC) 150 pg
Gelucire 35/10 2,44 mg 35
Víz 2,44 mg
Nátrium-lauril-szulfát (SLS) 0,32 mg
Avicel PH-200 58,67 mg
Szilícium-dioxid 0,81 mg
A Gelucire-t felmelegítettük 50 °C-ra, majd szusz- 40 pendáltuk benne a hatóanyagokat. Az így kapott szuszpenziót egy Ultra Turrax keverőberendezésben 5 perc alatt összekevertük vizes HPC-oldattal. A közvetlen tablettázásra alkalmas keveréket úgy készítettük el, hogy a dezogesztrelt és etinil-ösztradiolt tartalmazó szuszpen- 45 ziót egy nagy nyírófeszültséggel üzemelő Grál 10-es keverőberendezésben Avicel PH-200-as mikrokristályos cellulózzal és nátrium-lauril-szulfáttal homogenizáltuk.
A homogén keverékhez Erweka keverőberendezésben 1 perc alatt hozzákevertük a szilícium-dioxidot. Az így kapott keverékből Korsch PH 106 típusú forgópréssel 65 mg-os tablettákat készítettünk.
7. példa
Az 1. példában ismertetett módon tablettákat készítettünk az 1. példa szerinti kompozícióból. A tablettázáshoz két keveréket állítottunk elő: a bevonat nélküli tabletták 150 pg dezogesztrelt, a drazsék pedig 60 pg Org 30659-et tartalmaztak. A tabletták tárolási stabilitását gyorsított eljárást lehetővé tevő körülmények között vizsgáltuk. A stabilitási vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban közöljük, ahol RH a relatív nedvességtartalmat jelenti.
2. táblázat
A gyorsított stabilitási vizsgálat eredményei
Körülmények: hőmérséklet (°C)/relativ nedvességtartalom (%) A dezogesztrel mennyisége 3 hónapos tárolás után (%) Az Org 30659 mennyisége 1 hónapos tárolás után (%)
40 °C/50% - 97,8
40 °C/kömyezeti RH 98,9 -
40 °C/75% 100,0 97,3
50 °C/75% 100,4 -
A táblázatbeli eredmények szerint a gyorsított tárolási vizsgálat körülményei között mind a két prosztagén jó stabilitást mutatott a tablettákban.
8. példa
Egy találmány szerinti, vízben oldhatatlan, keresztkötések nélküli, vízfelvételre képes polimer segédanyagot (Avicel ΡΗ-200-at) tartalmazó készítményt összehasonlítottunk egy olyan kompozícióval, amely 150 pm-nél kisebb átlagos részecskeméretű, vízben oldhatatlan, keresztkötések nélküli, vízfelvételre képes polimer segédanyagot (Avicel PH-102-t), valamint egy olyan kompozícióval, amely vízben oldhatatlan, vízfelvételre képes, térhálós polimer segédanyagként Crospovidone-t (598 337. számú európai szabadalmi leírás) tartalmazott. Az összes vizsgált kompozíciót olajat (Miglyol 812-t) tartalmazó és olajat nem tartalmazó változatban készítettük el. A kompozíciók összetételét a 3-5. táblázatokban közöljük.
3. táblázat
A kompozíció betűjelzése A komponensek mennyisége (g)
Miglyol 812 HPC* Víz Avicel PH-200 Össztömeg
A 0 0,5 15,5 183,8 200
B 4,0 0,4 11,6 183,8 200
HU 221 427 Bl
4. táblázat
A kompozíció betűjelzése A komponensek mennyisége (g)
Miglyol 812 HPC* Víz Avicel PH-102 Össztömcg
C 0 0,5 15,5 183,8 200
D 4,0 0,4 11,6 183,8 200
5. táblázat
A kompozíció betűjelzése A komponensek mennyisége (g)
Miglyol 812 HPC* Víz Polyplasdone XL 10* Össztömcg
E 0 0,2 7,8 92,0 100
F 2,0 0,2 5,8 92,0 100
* Hidroxi-propil-cellulóz *Crospovidone
A folyóképességet (vagyis tulajdonképpen a forma- 20 kitöltő képességet) a kompozíciónak azzal a grammban kifejezett mennyiségével határoztuk meg, amely 1 másodperc alatt átáramlik egy 9,0 mm átmérőjű tölcséren.
A B, a D és az F kompozíciók 2 m% Miglyolt tartalmazó 8 m%-os emulziók, míg az A, a C és az E 25 kompozíciók 8 m%-os HPC-oldatok. A kompozíciók folyóképességére vonatkozó eredmények a 6. táblázatban láthatók.
6. táblázat
A kompozíció betűjelzése Folyóképesség (g/s)
A 2,97
B 1,49
C 0
D 0
E 0
F 0

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 45
    1. Szilárd gyógyszerkészítmények, amelyek kevesebb mint 7 m% olajat vagy olajszerű anyagot, kis dózisban alkalmazott hatóanyagot, valamint 150 pm-nél nagyobb átlagos méretű részecskékből álló, vízben old- 50 hatatlan, keresztkötések nélküli, vízmegkötésre képes polimer segédanyagot tartalmaznak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti szilárd gyógyszerkészítmények közül azok a kompozíciók, amelyek 4 m%-nál kisebb mennyiségben tartalmaznak olajat vagy olajsze- 55 rű anyagot.
  3. 3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti szilárd gyógyszerkészítmények közül azok a kompozíciók, amelyek mintegy 40 °C alatti olvadáspontú olajat vagy olajszerű anyagot tartalmaznak. 60
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyszerkészítmények közül azok a kompozíciók, amelyek 0,005-5 m% hatóanyagot tartalmaznak.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyszerkészítmények közül azok a kompozíciók, amelyek hatóanyagként valamilyen szteroidot tartalmaznak.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyszerkészítmények közül azok a kompozíciók, amelyek legalább 180 pm átlagos méretű részecskékből álló, vízben oldhatatlan, keresztkötések nélküli, vízmegkötésre képes polimer segédanyagot tartalmaznak.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyszerkészítmények közül azok a kompozíciók, amelyek vízben oldhatatlan, keresztkötések nélküli, vízmegkötésre képes polimer segédanyagként cellulózt vagy keményítőt tartalmaznak.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyszerkészítmények közül azok a kompozíciók, amelyek hatóanyagként dezogesztrelt, etinil-ösztradiolt vagy ennek a két hatóanyagnak a keverékét tartalmazzák.
  9. 9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy kis koncentrációértékeknek megfelelő mennyiségű hatóanyagot olajban, olajszerű anyagban, olaj vagy olajszerű anyag vízzel képzett diszperziójában vagy vízben feloldunk, illetve diszpergálunk, a kapott oldatot vagy diszperziót összekeverjük egy 150 pm-nél nagyobb átlagos méretű részecskékből álló, vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes, víz megkötésére alkalmas polimer segédanyaggal, majd az így előállított szilárd kompozícióhoz - adott esetben - további mennyiségű, vízben oldhatatlan, keresztkötésektől mentes, víz megkötésére alkalmas polimer segédanyagot vagy más, farmakológiai szempontból elfogadható segédanyagot keverünk, és az így keletkezett szilárd készítményt adott esetben tablettázzuk vagy kapszulákba töltjük.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során a vízben oldhatatlan, keresztkötések nélküli, víz megkötésére képes polimer segédanyagot, valamint a vizet 5:1-nél - célszerűen 10:1-nél nagyobb tömegarányban alkalmazzuk.
HU9502985A 1994-10-17 1995-10-16 Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water and process for its production HU221427B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94203017 1994-10-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502985D0 HU9502985D0 (en) 1995-12-28
HUT75247A HUT75247A (en) 1997-05-28
HU221427B true HU221427B (en) 2002-10-28

Family

ID=8217284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502985A HU221427B (en) 1994-10-17 1995-10-16 Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water and process for its production

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6187339B1 (hu)
EP (1) EP0707848B1 (hu)
JP (1) JPH08268914A (hu)
KR (1) KR100388932B1 (hu)
CN (1) CN1112185C (hu)
AT (1) ATE211647T1 (hu)
AU (1) AU688581B2 (hu)
BR (1) BR9504400A (hu)
CA (1) CA2159419C (hu)
DE (1) DE69524917T2 (hu)
DK (1) DK0707848T3 (hu)
ES (1) ES2171498T3 (hu)
FI (1) FI117121B (hu)
HK (1) HK1001886A1 (hu)
HU (1) HU221427B (hu)
IL (1) IL115445A (hu)
MX (1) MX9504252A (hu)
PT (1) PT707848E (hu)
RU (1) RU2152802C2 (hu)
TR (1) TR199501246A2 (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2159419C (en) * 1994-10-17 2006-07-04 Pieter De Haan Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water
IL123984A (en) 1997-04-22 2004-09-27 Akzo Nobel Nv Pharmacological dosage units containing tibolone and carrier pharmacy are acceptable
EP0955048A1 (en) * 1998-03-12 1999-11-10 Akzo Nobel N.V. Making dosage units using low shear granulation
IL128818A0 (en) * 1998-03-12 2000-01-31 Akzo Nobel Nv Making dosage units using low shear granulation
PT1121375E (pt) * 1998-10-16 2003-07-31 Akzo Nobel Nv Composto de elevada pureza de (7alfa, 17alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
DE60004377T2 (de) * 1999-04-06 2004-06-09 Akzo Nobel N.V. Oral wirksame 7-alpha-alkyl androgene
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
US6855333B1 (en) 2000-10-03 2005-02-15 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid thyroid drug formulations
FR2824477B1 (fr) * 2001-05-09 2005-09-09 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes
US6933380B2 (en) 2001-10-19 2005-08-23 Yung-Zip Chemical Ind. Co., Ltd. Excipients containing low residual solvent and method for producing the same
DE10159120B4 (de) * 2001-12-01 2006-08-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Steroidhormonhaltige transdermale therapeutische Systeme enthaltend Propylenglycolmonocaprylat und seine Verwendung
IS6633A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Omega Farma Ehf. Samsetningar af fínasteríð töflum
US7514552B2 (en) 2003-05-30 2009-04-07 Asahi Kasei Chemicals Corporation Cellulose powder
ES2592504T3 (es) * 2003-07-17 2016-11-30 Banner Life Sciences, LLC Preparaciones de liberación controlada
DE102004059880A1 (de) * 2004-12-10 2006-06-14 Grünenthal GmbH Stabiles, hormonhaltiges (Zwischen-)Produkt
JP2010529073A (ja) * 2007-06-06 2010-08-26 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア チュアブル錠及びトローチ剤製造のための医薬製剤
CN101707930B (zh) * 2007-06-06 2013-10-30 巴斯夫欧洲公司 用于制备快速崩解的片剂的药物配制剂
CZ300465B6 (cs) * 2007-07-25 2009-05-27 Zentiva, A. S. Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu
DE102009012788A1 (de) * 2009-03-13 2010-09-30 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Verpressbares Tablettenmaterial mit ölhaltigem Wirkstoff, Tablette sowie Verfahren und Vorrichtung zu deren Herstellung
HUP0900698A2 (en) 2009-11-06 2011-06-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions of enhanced stability containing drospirenone and ethynyl estradiol and process for their preparation
DE102011010437A1 (de) * 2011-02-04 2012-08-09 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Tablettierhilfsmittel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
RU2018133932A (ru) 2016-04-01 2020-05-12 Терапьютиксмд, Инк. Фармацевтическая композиция стероидного гормона
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2195893A (en) * 1938-07-28 1940-04-02 Nellie C Mcgann Two-part support clamp
US2965541A (en) * 1959-06-22 1960-12-20 Upjohn Co 17alpha-acetoxyprogesterone compositions for oral use and methods of using same
US3568828A (en) * 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
NL7506407A (nl) * 1975-05-30 1976-12-02 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam far- maceutisch preparaat.
JPS57142911A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Furointo Sangyo Kk Absorption-improving agent
JPS57165392A (en) * 1981-04-06 1982-10-12 Toyo Jozo Co Ltd Long-acting cephalexin tablet
US4544554A (en) * 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
JPS60224616A (ja) * 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
FR2571045B1 (fr) * 1984-10-03 1987-12-11 Roquette Freres Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication
EP0330284B1 (en) * 1988-02-25 1994-07-27 Yamanouchi Europe B.V. Process for the preparation of a pharmaceutical granulate
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
EP0487774B1 (en) * 1990-11-29 1994-10-26 Wei Ming Pharmaceutical Mfg. Co. Ltd. A direct tabletting auxiliary
IE71203B1 (en) * 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
IE62665B1 (en) * 1990-12-17 1995-02-22 Akzo Nv Contraceptive regimen
US5179122A (en) * 1991-02-11 1993-01-12 Eastman Kodak Company Nutritional supplement containing vitamin e
IE67345B1 (en) * 1991-03-12 1996-03-20 Akzo Nv Low dose dry pharmaceutical preparations
IT1256386B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Luigi Boltri Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
DE69431662T2 (de) * 1993-09-03 2003-09-18 Smithkline Beecham Corp Stabilisierte tablettenformulierung
CA2159419C (en) * 1994-10-17 2006-07-04 Pieter De Haan Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water
US6057139A (en) * 1995-06-29 2000-05-02 Mcneil-Ppc, Inc. Preblend of microcrystalline cellulose and lactase for making tablets
US5801220A (en) * 1995-11-01 1998-09-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Rapidly disintegrating thickening composition
US6096337A (en) * 1996-06-10 2000-08-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
US5800834A (en) * 1996-06-10 1998-09-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
DE19628617A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75247A (en) 1997-05-28
DE69524917D1 (de) 2002-02-14
DE69524917T2 (de) 2002-08-29
FI954905A0 (fi) 1995-10-16
EP0707848B1 (en) 2002-01-09
AU3426795A (en) 1996-05-02
ES2171498T3 (es) 2002-09-16
HU9502985D0 (en) 1995-12-28
KR960013373A (ko) 1996-05-22
JPH08268914A (ja) 1996-10-15
AU688581B2 (en) 1998-03-12
US6187339B1 (en) 2001-02-13
DK0707848T3 (da) 2002-04-15
HK1001886A1 (en) 1998-07-17
IL115445A0 (en) 1995-12-31
BR9504400A (pt) 1997-05-27
ATE211647T1 (de) 2002-01-15
KR100388932B1 (ko) 2003-09-19
CA2159419C (en) 2006-07-04
FI117121B (fi) 2006-06-30
CN1130064A (zh) 1996-09-04
PT707848E (pt) 2002-06-28
RU2152802C2 (ru) 2000-07-20
EP0707848A1 (en) 1996-04-24
FI954905A (fi) 1996-04-18
TR199501246A2 (tr) 1996-06-21
CN1112185C (zh) 2003-06-25
IL115445A (en) 1999-08-17
MX9504252A (es) 1997-01-31
CA2159419A1 (en) 1996-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221427B (en) Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water and process for its production
AU2022283615B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
AU700645B2 (en) Process of making dosage units by wet granulation
EP1748756B1 (en) Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed
CN1984644B (zh) 亲脂性药物的稳定的过饱和固体
Elkordy et al. Spironolactone release from liquisolid formulations prepared with Capryol™ 90, Solutol® HS-15 and Kollicoat® SR 30 D as non-volatile liquid vehicles
JP3720385B2 (ja) 医薬顆粒
US10894014B2 (en) Orodispersible tablet containing Estetrol
TWI285116B (en) Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US6558703B1 (en) Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances
KR100380841B1 (ko) 데소게스트렐(desogestrel)을함유하는정제또는캡슐
KR100349230B1 (ko) 약제용과립및그제조방법
AU2007203487B2 (en) Immediate-release pharmaceutical dosage form comprising polymorphous tibolone
OA18501A (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component.

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: N.V. ORGANON, NL

Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees