EA018755B1

EA018755B1 - Способ изготовления прессованного фармацевтического препарата, содержащего тиболон

Info

Publication number: EA018755B1
Application number: EA201000179A
Authority: EA
Inventors: Ярослав Рига; Ярослав Резац; Ян Музикар; Рудольф Гомола; Вацлав Томасек; Мирослав Трцка
Original assignee: Зентива, К.С.
Priority date: 2007-07-25
Filing date: 2008-07-23
Publication date: 2013-10-30
Also published as: WO2009012733A2; UA98662C2; WO2009012733A3; EP2182955A2; CZ2007501A3; US20100261692A1; CZ300465B6; EA201000179A1

Abstract

Способ изготовления прессованного фармацевтического препарата с активным веществом тиболоном путем прямого прессования в таблетки, при котором перед прессованием компоненты препарата подвергают воздействию протонного растворителя или путем добавления от 0,1 до 3 мас.% указанного растворителя в жидком состоянии и/или в форме пара, обеспечивая относительное содержание паров растворителя в окружающей среде свыше 50%. Изобретение также относится к таблетке, получаемой данным способом.

Description

Изобретение относится к способу изготовления прессованного фармацевтического препарата, содержащего тиболон, и таблеткам, получаемым этим способом.

Предшествующий уровень техники

Препараты, содержащие тиболон, химическое название которого 17в-гидрокси-17а-этинил-7аметилэстр-5(10)-ен-3-он, принадлежат к группе лекарственных средств, относящихся к заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Эти препараты применяют у женщин в менопаузе, когда женский организм прекращает продукцию гормона эстрогена. Препараты облегчают симптомы, связанные с менопаузой, и препятствуют процессу потери костной массы.

Во время изготовления и хранения препаратов, содержащих тиболон, обычно образуется некоторое количество продукта его деградации - изотиболона (Д⁴-тиболона; 17в-гидрокси-17а-этинил-7а-метилэстр-4-ен-3-она). Изотиболон представляет собой термодинамически стабильный изомер тиболона, который образуется в результате изомеризации двойной связи тиболона. Изотиболон также является основным метаболитом в кровотоке пациентов, применяющих препараты, содержащие тиболон.

Термодинамически более стабильный изотиболон также составляет одну из проблемных примесей; огромные усилия были направлены на создание стабильного соединения тиболона, где изотиболон образовывался бы только в ограниченном количестве.

В работе Ν.Ρ. уаи У1е1 е! а1., Вей. Тгау. СЫш. Рауз Вак 105, 111-115 (1986) описывается способ снижения содержания данной примеси в активном веществе. Посредством способа изготовления, описанного в этой работе, получают тиболон с содержанием изотиболона ниже 1%.

В патентной заявке ЕР 1121375 описан способ изготовления тиболона, заключающийся в получении продукта с очень хорошей стабильностью. Посредством описанного способа можно получить продукт с низким содержанием изотиболона, ниже 0,5%. В фармацевтических препаратах, приготовленных из вещества, изготовленного данным способом, достигнуто содержание изотиболона менее 1%, предпочтительно даже менее 0,7% (страница 3, строка 30). Фармацевтические препараты с данным содержанием примеси готовят из так называемого базового гранулята, в котором смешан тиболон, а затем эту смесь прессуют в таблетки. Этот базовый гранулят предварительно изготавливают с помощью способа влажной грануляции с содержанием воды от 5,5 до 7%, предпочтительно 6%.

В патентной заявке \¥О 9847517 было показано, что хранение препарата при более высоких уровнях влажности, то есть при 50-70% относительной влажности воздуха, оказывает благоприятный эффект на стабильность препарата. В примере 5 данной заявки сравнивают стабильность препарата при различных условиях хранения в условиях различной влажности. При 25% ОВ (относительной влажности воздуха) содержание изотиболона после 3 месяцев хранения достигало 13%, тогда как при 75% ОВ оно составляло только 3%.

Однако наблюдали, что даже в случае соблюдения этих условий и применения способа прямого прессования, то есть начиная с вещества, изготовленного, следуя ЕР 1121375, в условиях хранения, соответствующих \УО 9847517, имеет место значительное увеличение содержания примесей тиболона в течение первых суток после завершения процесса изготовления фармацевтического вещества.

Описание изобретения

Сущность изобретения заключается в способе изготовления прессованного фармацевтического препарата, содержащего тиболон в качестве активного вещества, с помощью технологии прямого прессования таблеток, при которой перед прессованием компоненты препарата подвергают воздействию протонного растворителя. Указанное воздействие протонного растворителя осуществляют перед прессованием либо путем добавления от 0,1 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 1 мас.%, протонного растворителя в сухую смесь, либо путем поддержания концентрации паров протонного растворителя выше 50%, предпочтительно между 50 и 65%, либо путем совмещения обоих способов.

Фармацевтический препарат, приготовленный таким способом, значительно более стабилен сразу же после завершения изготовления, чем известные к настоящему времени препараты. Данный способ приготовления фармацевтического препарата с содержанием тиболона от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 5 мас.% тиболона, делает возможным, чтобы в испытаниях на стабильность в стандартных условиях при температуре 25°С и относительной влажности 60±5% содержание изотиболона не повышалось более чем на 0,4% относительно площади пика тиболона за период 1 месяц. В предпочтительном случае оно не повышается более чем на 0,2% относительно площади пика тиболона за период 1 месяц.

Подробное описание изобретения

Способ изготовления таблеток путем прямого прессования представляет собой технологический метод, при котором неактивные вещества просеивают и смешивают постепенно, в несколько стадий, с активным веществом, таким образом, что в результате получают достаточно гомогенную смесь. При этом способе не используют гранулирование, в котором, напротив, используют раствор связующего агента в подходящем растворителе, получая, таким образом, гранулы, которые впоследствии сушат. Способ прямого прессования в таблетки обладает преимуществами в силу его простоты и мягкости для термолабильных веществ, которые могут подвергаться распаду в процессе сушки.

- 1 018755

В ходе экспериментов с прямым прессованием тиболона в таблетки показали, что возможно получение композиции с очень низким содержанием наиболее проблемной примеси, изотиболона. Когда использовали исходное активное вещество, содержащее менее 0,1% изотиболона, его содержание сразу же после обработки не повышалось более чем до 0,2%. Это значение очень хорошо соответствует значениям, опубликованным для альтернативных способов с гранулированием, где содержание изотиболона составляло менее чем 0,7%.

Однако увеличение содержания данной примеси в течение первых суток хранения таблеток, изготовленных этим способом, являлось проблемой. Например, показали, что при использовании технологии прямого прессования без модификаций в таблетки примерно половина количества примеси, образовавшейся после одного целого месяца хранения, образуется в течение первых 3 суток хранения.

Неожиданно показали, что данная проблема должна быть решена уже во время изготовления фармацевтического препарата, то есть путем подвергания материала воздействию протонного растворителя в ходе процесса.

Протонные растворители, способные к высвобождению протона (Н⁺), могут включать спирты, в основном низшие С1-С4 спирты. Предпочтительными спиртами являются метанол, этанол или изопропанол. Благодаря своей универсальной доступности и низкой токсичности этанол является предпочтительным из этого спектра. Наиболее предпочтительным протонным растворителем является вода. Она представляет собой вещество, которое не является ни токсичным, ни воспламеняющимся, и является (до сих пор) универсально доступным.

Протонный растворитель может действовать как в жидком, так и в газообразном состоянии либо в их комбинации.

Для использования растворителя в жидком состоянии от 0,1 до 0,3 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас. % протонного растворителя добавляют в смесь в ходе изготовления препарата для прямого прессования в таблетки.

В случае использования протонного растворителя в газообразном состоянии изготовление осуществляют в среде с относительным содержанием паров растворителя свыше 50%. Содержание паров растворителя относят к другому компоненту среды, которым обычно является воздух, и выражают в процентах. Преимущественным составом среды является состав с 50-65% относительным содержанием паров растворителя. С целью использования растворителя в газообразном состоянии особенно предпочтительна вода благодаря легкости осуществления способа и ее качествам, упомянутым выше, таким как невоспламеняемость и нетоксичность.

В последующем более подробном описании используемых ингредиентов все проценты представляют собой массовые проценты.

С целью изготовления фармацевтического препарата согласно изобретению обычно используют от 10 до 95% наполнителя, выбираемого из моногидрата лактозы, безводной лактозы, микрокристаллической целлюлозы, кукурузного или картофельного крахмала, гидрофосфата кальция, сорбита или маннита.

Можно получить преимущество, используя разрыхляющие свойства крахмала, также можно использовать смесь крахмала и лактозы. Благоприятное соотношение составляет от 1:1 до 1:10.

Получаемый в результате препарат может содержать, например, от 10 до 95% лактозы и, в то же время, от 1 до 30% крахмала. Вместо лактозы в данных препаратах можно использовать сахарные спирты, такие как маннит или сорбит. В данных препаратах крахмал действует в качестве разрыхлителя.

В случае использования микрокристаллической целлюлозы в качестве наполнителя, ее количество составляет от 10 до 90%, и также можно использовать разрыхляющие свойства этого вещества.

Гидрофосфат кальция рекомендуют использовать при изготовлении в количестве от 10 до 60%.

Препарат может содержать вещества, способствующие скольжению -смазывающие вещества, например, смазывающие вещества типа стеаратов, такие как стеарат магния, в количестве от 0,1 до 5%.

Она может содержать другие стабилизирующие агенты, такие как антиоксиданты, например, аскорбилпальмитат, в количестве от 0,1 до 1%.

Более подробное осуществление способа согласно изобретению изложено в приведенных ниже вариантах.

В приведенных ниже вариантах способа изготовления такие компоненты, как наполнители, разрыхлители, стабилизаторы, смазывающие вещества, рассматривают, учитывая, что некоторые вещества могут выполнять несколько функций одновременно. Для осуществления способа значимо, в каком фазовом (агрегатном) состоянии и каким образом композицию подвергают воздействию протонного растворителя.

Способ 1.

Тиболон смешивают с частью наполнителя и стабилизатором. На второй стадии образовавшуюся смесь смешивают с разрыхлителем и с другой частью наполнителя, и к этой смеси добавляют жидкий протонный растворитель. Растворитель распределяют по всей массе настолько равномерно, насколько возможно, что можно предпочтительно осуществить путем просеивания увлажненной смеси через подходящее сито (например, с размером ячеек от 0,5 до 2,0 мм) и последующего перемешивания смеси. К

- 2 018755 образовавшейся смеси добавляют смазывающее вещество и смешивают с ней.

Способ 2.

Тиболон смешивают с частью наполнителя и стабилизатором. Образовавшуюся смесь смешивают с другой частью наполнителя и с разрыхлителем. К этой образовавшейся смеси веществ добавляют смазывающее вещество, и всю смесь гомогенизируют. Затем к смеси добавляют жидкий протонный растворитель. Растворитель распределяют по всей массе настолько равномерно, насколько возможно, что можно предпочтительно осуществить путем просеивания увлажненной смеси через подходящее сито (например, с размером ячеек от 0,5 до 2,0 мм) и последующего перемешивания смеси. В результате получают таблетируемую смесь, готовую к прессованию в таблетки.

Способ 3.

К части наполнителя и разрыхлителю добавляют жидкий протонный растворитель. Растворитель распределяют по всей массе настолько равномерно, насколько возможно, что можно предпочтительно осуществить путем просеивания увлажненной смеси через подходящее сито (например, с размером ячеек от 0,5 до 2,0 мм) и последующего перемешивания смеси. Тиболон отдельно смешивают с частью наполнителя и стабилизатором. Образовавшуюся смесь смешивают вместе с увлажненной частью партии наполнителем и разрыхлителем. К образовавшейся увлажненной смеси добавляют смазывающее вещество, и всю смесь гомогенизируют. В результате получают таблетируемую смесь, готовую к прессованию в таблетки.

Способ 4.

Весь процесс изготовления, включая прессование в таблетки, проводят в среде с относительной влажностью воздуха более 50%, предпочтительно от 50 до 65%. Тиболон смешивают с частью наполнителя и стабилизатором. Образовавшуюся смесь смешивают с другой частью наполнителя и разрыхлителем. К этой образовавшейся смеси веществ добавляют смазывающий агент, и всю смесь гомогенизируют. В результате получают таблетируемую смесь, готовую к прессованию в таблетки.

В приведенном ниже разделе описания все проценты представляют собой массовые проценты, если не указано иное.

Другой аспект изобретения включает таблетку, обладающую преимущественными характеристиками стабильности, содержащую от 0,25 до 10% тиболона, более предпочтительно от 0,25 до 3% тиболона, от 80 до 90% лактозы моногидрата и от 0,1 до 3%, предпочтительно от 0,5 до 1,5% свободной воды, то есть воды, не связанной в кристаллах твердых ингредиентов. В предпочтительном осуществлении эта таблетка содержит от 7 до 12% крахмала для улучшения разрыхляющих свойств.

Другой характеристикой препарата согласно изобретению является его поведение в испытаниях на стабильность, проводимых в стандартных условиях, описанных в Европейской Фармакопее. Препарат согласно изобретению, содержащий от 0,25 до 3% тиболона, после одного месяца хранения при температуре 25°С и относительной влажности 60±5% делает возможным, чтобы содержание изотиболона не увеличивалось более чем на 1%, более предпочтительно на 0,4%, даже более предпочтительно на 0,2%. В этом случае процент изотиболона вычисляют на основании отношения площадей пиков тиболона и изотиболона, измеренных стандартным способом ВЭЖХ.

Пример 1.

1. Композиция препарата без добавления воды, партия 1

Название вещества	Количество (г)	Спецификация
Активное вещество	250	Спецификация
Тиболон	внутреннего пользования
Неактивные вещества
Лактозы моногидрат	8700	Европейская Фармакопея
Картофельный крахмал	950	Европейская Фармакопея
Аскорбилпальмитат	50	Европейская Фармакопея

Стеарат магния	50	Европейская
		Фармакопея

Средняя масса таблетки 100 мг (от 95 до 105 мг).

- 3 018755

2. Композиция с добавлением воды

Название вещества	Количество (г)	Спецификация
Активное вещество
Тиболон	250	Спецификация внутреннего пользования
Неактивные вещества
Лактозы моногидрат	8700	Европейская Фармакопея
Картофельный крахмал	950	Европейская Фармакопея
Аскорбилпальмитат	50	Европейская Фармакопея
Стеарат магния	50	Европейская Фармакопея
Дистиллированная вода	100	Европейская Фармакопея

Средняя масса таблетки 100 мг (от 95 до 105 мг).

Описание способа.

Композиция препарата без добавления воды для прессования в таблетки - партия 1

Технологию прямого прессования в таблетки используют как наиболее подходящий способ изготовления. Исходные вещества взвешивают, просеивают и гомогенизируют в три стадии. Во время 1й стадии активное вещество, аскорбилпальмитат и часть лактозы перемешивают в течение 15 мин. Во время второй стадии первую часть просеивают вместе с остальной лактозой и картофельным крахмалом. Затем к смеси добавляют просеянный стеарат магния, и полученную в результате смесь гомогенизируют в течение дополнительных 5 мин.

Композиция препарата с добавлением воды для прессования в таблетки - партия 2.

Процедуру проводят подобно партии 1 с тем отличием, что перед конечной гомогенизацией к смеси добавляют 1 мас. % воды, то есть 100 г на 10 кг смеси.

В обоих случаях смесь прессовали в круглую плоскую таблетку диаметром 6 мм.

Условия изготовления: при температуре от 20 до 25°С и от 30 до 40% ОВ.

Испытания на стабильность.

Условия: 25°С, 60 ± 5% ОВ

Время испытания	Препарат без добавления воды, партия 1	Препарат с добавлением воды, партия 2
Содержание примесей [%Г	Содержание примесей -[%Г
ГТ	ГПТ	ИТ	ГТ	ГПТ	ИТ
День 0 (день изготовления партии)	0,08	0,02	0,14	0,03	0,06	0,11
День 1й	0,07	0,02	0,41	0,04	0,06	0,12
День Зй	0,04	0,07	0,55	0,05	0,07	0,14
ДеньЮй	0,08	0,08	0,70	0,07	0,08	0,17
День ЗОЙ	0,09	0,09	1,18	0,10	0,08	0,24

Сокращения:

ГТ - 10-гидрокситиболон;

ГПТ - 10-гидроперокситиболон;

ИТ - изотиболон (Д⁴-тиболон);

* - % площади пика по отношению к площади пика тиболона, детектор УФ ДДМ (детектор с диодной матрицей).

Обсуждение.

Данные показывают, что вода существенно уменьшает переход тиболона в изотиболон. Она не оказывает какого-либо другого существенного влияния на образование двух других примесей.

Пример 2.

Партия 3 имеет идентичную композицию и ее изготовляли способом, идентичным изготовлению партии 1, однако, во время ее изготовления поддерживали приведенные ниже условия: температура 2025°С и относительная влажность воздуха 55-65% (в случае партии 1: 30-40%).

- 4 018755

Испытания на стабильность. Условия 25°С, 60 ± 5% ОВ

Время испытания	Препарат партии 1	Препарат партии 3
	Содержание примесей - [%Г	Содержание примесей - [%Г
	ГТ	ГПТ	ИТ	ГТ	ГПТ	ИТ
День 0 (день изготовления партии)	0,08	0,02	0,14	0,03	0,06	0,21
День 1й	0,07	0,02	0,41	0,03	0,07	0,32
День Зй	0,04	0,07	0,55	0,04	0,09	0,35
ДеньЮй	0,08	0,08	0,70	0,08	0,10	0,34
День ЗОЙ	0,09	0,09	1,18	0,15	0,09	0,47

Обсуждение:

Данный пример показывает, что, если изготовление проводят при более высокой относительной влажности (55-65%), переход в изотиболон происходит медленнее при сравниваемых условиях, чем при более низкой влажности (30-40%). Изменение в скорости перехода в другие продукты незначительно.

Пример 3.

Партию 4 изготовляли тем же способом, что и партию 1, но во время изготовления и испытаний на стабильность композицию получали и поддерживали в атмосфере азота при максимальном содержании воды 5 м.д.

Испытания на стабильность

Партия 1. 20-25°С, 30-40% ОВ.

Партия 4. 20-25°С, в атмосфере азота (менее чем 5 м.д.).

Время испытания	Препарат партии 1	Препарат партии 4
	Содержание примесей [%]*	Содержание примесей [%Г
	ГТ	ГПТ	ИТ	ГТ	ГПТ	ИТ
День 0 (день изготовления партии)	0,08	0,02	0,14	0,04	0,02	0,15
День 1й	0,07	0,02	0,41	0,04	0,03	0,45
День Зй	0,04	0,07	0,55	0,05	0,04	0,66
ДеньЮй	0,08	0,08	0,70	0,04	0,08	2,00
День ЗОЙ	0,09	0,09	1,18	0,07**	0,09**	2,77**

** После 24 дней.

Обсуждение.

Эти данные показывают, что дальнейшее уменьшение атмосферной воды в ходе процесса изготовления ведет к увеличению скорости перехода в изотиболон. Влияние на другие примеси незначительно.

Пример 4.

Партию 5 изготовляли, тем же способом, что и партию 2, но вместо воды использовали абсолютированный этанол в количестве 1 мас.%, по отношению к объему партии.

Композиция с добавлением абсолютированного этанола:__________________

Название вещества Активное вещество Тиболон	Количество (г) 250	Спецификация Спецификация внутреннего пользования
Неактивные вещества Лактозы моногидрат	8700	Европейская Фармакопея
Картофельный крахмал	950	Европейская Фармакопея
Аскорбилпальмитат	50	Европейская Фармакопея
Стеарат магния	50	Европейская Фармакопея
Абсолютированный этанол	100	Европейская Фармакопея

Средняя масса таблетки 100 мг (от 95 до 105 мг).

- 5 018755

Испытания на стабильность. Условия: 25°С, 60 ± 5% ОВ

Время испытания	Препарат партии 1 Содержание примесей [%]*	Препарат партии 5 Содержание примесей [%]*
ГТ	ГПТ	ИТ	ГТ	ГПТ	ИТ
День 0 (день изготовления	0,08	0,02	0,14	0,05	0,02	0,09
партии) День 1й	0,07	0,02	0,41	0,09	0,07	0,11
День Зй	0,04	0,07	0,55	0,05	0,04	0,12
ДеньЮй	0,08	0,08	0,70	0,04	0,08	0,14
День ЗОЙ	0,09	0,09	1,18	н.а.	н.а.	н.а.

Обсуждение.

Данные показывают, что дальнейшее использование этанола во время изготовления, точно так же как и использование воды, ведет к заметному замедлению скорости перехода в изотиболон. Влияние на переход в другие примеси незначительно.

Claims

1. Способ изготовления таблеток с активным веществом тиболоном путем прямого прессования, отличающийся тем, что перед прессованием компоненты таблетки подвергают воздействию протонного растворителя или путем добавления от 0,1 до 3 мас.% указанного растворителя в жидком состоянии, и/или в форме пара путем обеспечения среды с относительным содержанием паров растворителя свыше 50%.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве протонного растворителя используют воду.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют органический протонный растворитель, выбранный из С₁-С₄ спиртов.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве протонного растворителя используют этанол.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что протонный растворитель используют в количестве от 0,5 до 1,5 мас.%.

6. Способ по п.2, отличающийся тем, что способ изготовления таблеток осуществляют при относительном содержании паров растворителя от 50 до 65%.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что от 10 до 95 мас.% препарата составляет наполнитель, выбираемый из группы, состоящей из лактозы, лактозы моногидрата, микрокристаллической целлюлозы, картофельного крахмала, кукурузного крахмала, гидрофосфата кальция, сорбита, маннита и их смесей.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве наполнителя используют лактозу или крахмал.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что таблетка содержит крахмал и лактозу в соотношении от 1:1 до 1:10.

10. Таблетка, получаемая способом по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,25 до 10 мас.% тиболона, от 80 до 90 мас.% лактозы моногидрата, от 7 до 12 мас.% крахмала и от 0,1 до 3% свободной воды.

11. Таблетка по п.10, отличающаяся тем, что она содержит от 0,5 до 1,5 мас.% свободной воды.

12. Таблетка по п.10, содержащая от 0,25 до 3 мас.% тиболона.