ES2889598T3 - Uso de alcoholes de azúcar en composiciones de tibolona - Google Patents
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Abstract
Uso de manitol para estabilizar tibolona en una forma de dosificación sólida, en donde dicha estabilización abarca la reducción de la presencia de impureza C (17-hidroxi-7α-metil-19-nor-10 ,17α-pregn-4-en-20-in-3- ona) de tibolona por debajo del 3% con respecto al contenido de tibolona, en donde la forma de dosificación sólida además comprende lactosa y en donde la relación en peso del manitol a la lactosa está comprendida entre 4:1 y 1:2, en donde una mezcla de dicho manitol y dicha lactosa está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de al menos el 80% en peso, y en donde la tibolona está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de entre el 1 y el 5% en peso.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de alcoholes de azúcar en composiciones de tibolona
ÁMBITO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones medicinales, en particular formulaciones de tibolona, más en particular a formas de dosificación sólidas de tibolona, y a procedimientos para prepararlas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La tibolona (C21H28O2 ; (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona) es un esteroide sintético con propiedades estrogénicas, progestónicas y androgénicas débiles.
Se usa para el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógeno en mujeres posmenopáusicas, más de un año después de la menopausia y para la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de futuras fracturas que son intolerantes a, o están contraindicadas para otros medicamentos aprobados para la prevención de la osteoporosis.
Una formulación típica conocida de tibolona es un comprimido de 100 mg que comprende 2,5 mg de tibolona, una cantidad relativamente pequeña (p. ej., aproximadamente el 1% en peso) de adyuvantes farmacéuticamente aceptables, tales como un antioxidante y/o un lubricante, y un vehículo que forma el cuerpo del comprimido. El vehículo normalmente está compuesto de aproximadamente un 10% en peso de almidón, p. ej., almidón de patata, y aproximadamente un 90% en peso de lactosa.
La tibolona, cuando se formula como una forma de dosificación sólida, en particular un comprimido, es, no obstante, relativamente inestable. La inestabilidad inherente se debe al menos en parte a la presencia de productos de degradación, en particular 10,17-dihidroxi-7a-metil-19-nor-10s,17a-pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza A), 10-hidroxiperoxi-17-hidroxi-7a-metil-19-nor-10s,17a-pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza B), y/o 17-hidroxi-7a-metil-19-nor-10s,17a-pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza C), que aumenta durante la producción de los comprimidos y durante el almacenamiento. La impureza C es la más difícil de controlar.
Se han reportado varios intentos para mejorar la estabilidad de la tibolona en comprimidos. El documento EP 0389035 describe un procedimiento de fabricación de comprimidos de tibolona que garantiza la estabilidad de la tibolona. Los comprimidos obtenidos están disponibles en el mercado bajo el nombre de Livial®. El procedimiento abarca la granulación con placebo seguida de la mezcla con tibolona, pero es complicada y bastante costosa. El documento WO 98/47517 pretende obtener una mejor estabilidad cuando se usa un porcentaje alto (más del 10% en peso) de un almidón en la formulación de tibolona. El documento WO 03/032924 enseña que la inclusión de un agente de ajuste del pH aumenta la estabilidad de las formulaciones de tibolona. El documento WO 2005/117899 describe el uso de productos de almidón solubles en agua, en particular ciclodextrina, como vehículos para mejorar la estabilidad en almacenamiento de las formulaciones de tibolona. El documento WO 2004/045587 aborda el problema de la inestabilidad de la tibolona proporcionando un recubrimiento a los comprimidos de tibolona. El documento WO 2009/012733 se refiere a un procedimiento de fabricación de comprimidos de tibolona por compresión directa, caracterizado por que la formulación se expone a la acción de un disolvente prótico durante el procedimiento, resultando en comprimidos más estables.
El documento WO2017047586A1, p. ej., describe una formulación de fármaco que comprende una combinación de almidón como desintegrante y manitol como diluyente.
La presente invención tiene como objetivo proporcionar una formulación de tibolona con estabilidad mejorada, que se puede obtener mediante un procedimiento de fabricación simple.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores han encontrado que el uso de un poliol, opcionalmente en mezcla con un diluyente sin poliol o que no sea alcohol de azúcar, como diluyente en formas de dosificación sólidas de tibolona tiene un efecto estabilizante sobre la tibolona. Las formas de dosificación sólidas no solo proporcionan una estabilidad mejorada de la tibolona, sino que también pueden obtenerse mediante procedimientos de fabricación simples.
La invención por lo tanto proporciona los siguientes aspectos:
Aspecto 1: uso de manitol para estabilizar (químicamente) la tibolona en una forma de dosificación sólida, en la que la forma de dosificación sólida comprende además lactosa y en la que la relación en peso entre el manitol y la lactosa está comprendida entre 4:1 y 1:2, en la que una mezcla de dicho manitol y dicha lactosa está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de al menos el 80% en peso, y en la que la tibolona está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de entre el 1 y el 5% en peso. Dicha estabilización comprende la reducción
de la presencia de la impureza C de la tibolona por debajo del 3% en relación con el contenido de tibolona. Las impurezas de tibolona se definen de acuerdo con la Farmacopea Europea:
El término "estabilización de tibolona", tal y como se usa en este documento, pretende evitar que el ingrediente activo (es decir, la tibolona) se altere o se degrade debido a influencias externas de tal manera que ya no pueda cumplir con la acción deseada en la composición que la contiene, o deje de hacerlo en un grado suficiente, o que los productos alterados o degradados o las impurezas muestren incluso una acción dañina. Por lo tanto, el término pretende cubrir la estabilización química o la conservación del ingrediente activo y no la "estabilización" física del mismo en, p. ej., una cierta forma de dosificación o formulación, que no influye en la forma polimérica del ingrediente activo.
Aspecto 2: Uso según el aspecto 1, en el que el nivel de impureza C se reduce por debajo del 1% en relación con el contenido de tibolona justo después del proceso de fabricación.
Aspecto 3: una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida, que comprende tibolona y una mezcla de un alcohol de azúcar y un diluyente que no es alcohol de azúcar, en la que la relación en peso entre dicho alcohol de azúcar y dicho diluyente que no es alcohol de azúcar está comprendida entre 4:1 y 1:1, en la que el alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste en: maltitol, sorbitol y xilitol, donde el diluyente que no es alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste en: lactosa y monohidrato de lactosa, donde el alcohol de azúcar está presente en la forma sólida de dosificación en una concentración de al menos el 40% en peso, y donde la tibolona está presente en la forma sólida de dosificación en una concentración de entre el 1 y el 5% en peso.
Aspecto 4: la composición farmacéutica según el aspecto 3, en la que el nivel de impurezas C es inferior al 1% en relación con el contenido de tibolona justo después del proceso de fabricación.
Aspecto 5: la composición farmacéutica según el aspecto 3 o 4, que comprende además un almidón en una concentración del 10% o menos en peso.
Aspecto 6: la composición farmacéutica según cualquiera de los aspectos 3 a 5, que comprende además un antioxidante en una concentración comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1% en peso.
Aspecto 7: la composición farmacéutica según uno de los aspectos 3 a 6, en la que la composición se presenta en forma de un comprimido.
Aspecto 8: uso según cualquiera de los aspectos 1 o 2, que comprende:
- tibolona en una concentración comprendida entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 5% en peso, lo más preferiblemente entre aproximadamente el 1,25 y aproximadamente el 2,5% en peso de la composición farmacéutica;
- una mezcla de manitol y lactosa en la que la relación en peso del manitol a la lactosa está comprendida entre 4:1 y 1:1, lo más preferiblemente 1:1, y en la que la mezcla constituye al menos el 80% en peso de la composición farmacéutica;
- opcionalmente un almidón, preferiblemente almidón de patata, en una concentración del 10% o menos en peso; - opcionalmente un antioxidante, preferiblemente palmitato de ascorbilo, en una concentración comprendida entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 1% en peso, preferentemente aproximadamente el 0,2% en peso de la composición farmacéutica;
- opcionalmente un lubricante, preferiblemente estearato de magnesio, en una concentración comprendida entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 5% en peso, de preferenica aproximadamente el 0,5% en peso o aproximadamente el 1% en peso de la composición farmacéutica.
Aspecto 9: una composición farmacéutica que comprende:
- el 2,5% en peso de la composición farmacéutica de tibolona;
- el 86,3% en peso de la composición farmacéutica de manitol;
- el 10% en peso de la composición farmacéutica de almidón de patata;
- el 0,2% en peso de la composición farmacéutica de palmitato de ascorbilo; y
- el 1% en peso de la composición farmacéutica de estearato de magnesio.
Aspecto 10: un procedimiento para preparar una forma de dosificación sólida conforme a la definición de cualquiera de los aspectos 3 a 7 que comprende tibolona en una concentración comprendida entre el 1 y el 5% en peso de la composición farmacéutica y que además comprende un alcohol de azúcar en una concentración de al menos el 40% en peso, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
a) mezclar tibolona con un alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en: maltitol, sorbitol y xilitol, un diluyente que no sea de alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en: lactosa y monohidrato de lactosa, y opcionalmente otros excipientes, en donde la relación en peso del alcohol de azúcar al diluyente que no es alcohol de azúcar está comprendida entre 4:1 y 1:1, más preferiblemente 1:1; y
b) formular la mezcla obtenida en la etapa a) en una forma de dosificación sólida.
Aspecto 11: el procedimiento de acuerdo con el aspecto 10, en el que dicha formulación comprende un procedimiento de compresión directa, un procedimiento de granulación en húmedo o un procedimiento de granulación en seco.
Aspecto 12: el procedimiento de acuerdo con el aspecto 10 u 11, en el que la tibolona en dicha composición está presente en una concentración de entre aproximadamente el 1,25 y aproximadamente el 2,5% en peso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Antes de describir la presente invención, debe entenderse que esta invención no está limitada a los procedimientos, componentes o productos particulares descritos, ya que dichos procedimientos, componentes y productos, naturalmente, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en este documento no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Tal y como se usan en este documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen tanto referentes singulares como plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Los términos "que comprende", "comprende" y "comprendido por" tal y como se usan en el presente documento son sinónimos de "que incluye", "incluye" o "que contiene", "contiene", y son inclusivos o abiertos y no excluyen miembros, elementos o pasos de procedimiento adicionales no recitados. Los términos "que comprende", "comprende" y "comprendido por" también incluyen el término "que consiste en".
La recitación de intervalos numéricos por puntos finales incluye todos los números y fracciones subsumidas dentro de los respectivos intervalos, así como los puntos finales recitados.
El término "aproximadamente", tal y como se usa en el presente documento cuando se refiere a un valor medible como un parámetro, una cantidad, una duración temporal y similares, pretende abarcar variaciones del ± 10% o menos, preferiblemente del ± 5% o menos, más preferiblemente del ± 1% o menos, y aún más preferiblemente del ± 0,1% o menos de y a partir del valor especificado, en la medida en que dichas variaciones sean apropiadas para llevar a cabo en la invención descrita. Debe entenderse que el valor al que se refiere el modificador "aproximadamente" también se describe específica y preferiblemente.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos utilizados en la divulgación de la invención, incluidos los términos técnicos y científicos, tienen el significado que entiende comúnmente una persona que tiene habilidad común en el arte al que pertenece esta invención. A modo de orientación adicional, se incluyen definiciones de los términos utilizados en la descripción para apreciar mejor la enseñanza de la presente invención.
La referencia en esta memoria descriptiva a "una realización" o "una forma de realización" significa que se incluye un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización en al menos una realización de la presente invención. Por lo tanto, la aparición de las frases "en una realización" o "en una forma de realización" en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren todos necesariamente a la misma realización, pero puede ser que sí. Además, los rasgos, estructuras o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada, como sería evidente para un experto en la materia a partir de esta descripción, en una o más realizaciones. Además, aunque algunas realizaciones descritas en el presente documento incluyen algunos, pero no otros rasgos incluidos en otras realizaciones, se pretende que las combinaciones de rasgos de diferentes realizaciones estén dentro del alcance de la invención, y formen diferentes realizaciones, como entenderían los expertos en la materia. P. ej., en las siguientes reivindicaciones, cualquiera de las realizaciones reivindicadas puede usarse en cualquier combinación.
A lo largo de la presente solicitud, componentes, como diluyentes, agentes aglutinantes, desintegrantes, estabilizantes y lubricantes son considerados, teniendo en cuenta que algunas sustancias pueden tener múltiples funciones.
La siguiente descripción detallada no debe tomarse en un sentido limitativo. El alcance de la presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Los presentes inventores han descubierto que el uso de una mezcla de un diluyente de alcohol de azúcar y un diluyente que no es alcohol de azúcar, como una mezcla de manitol y lactosa para formular comprimidos de tibolona en lugar de lactosa sola tiene un efecto estabilizante sobre la tibolona, siendo así que evita la formulación de impurezas de tibolona durante la vida útil de la formulación. Los comprimidos de la invención no solo proporcionan una estabilidad mejorada de la tibolona, sino que también pueden obtenerse mediante un sencillo procedimiento de fabricación, como la compresión directa.
Por consiguiente, en un aspecto, la invención se refiere al uso de un alcohol de azúcar para estabilizar tibolona en una forma de dosificación sólida.
El término "impurezas de tibolona", como se usa en este documento, abarca todos los productos de degradación de tibolona durante el almacenamiento y la vida útil, más en particular las impurezas: 10,17-dihidroxi-7a-metil-19-nor-10s,17a-pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza A), 10-hidroxiperoxi-17-hidroxi-7a-metil-19-nor-10s,17a-pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza B ), y/o 17-hidroxi-7a-metil-19-nor-10s,17a-pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza C), que aumentan durante la producción de los comprimidos y durante el almacenamiento.
Tal y como se usa en este documento, "estabilizar tibolona" se refiere a mantener los niveles de impureza y/o los niveles de productos de degradación de tibolona durante el procedimiento de fabricación y la vida útil lo más bajo posible. Más en particular, se desea que los niveles de impureza C en las formulaciones de tibolona sean inferiores al 3% con respecto al contenido de tibolona justo después de la fabricación, y que se mantengan por debajo del 4% con respecto al contenido de tibolona durante la vida útil, p. ej., al menos 6 meses, preferiblemente al menos 12 meses, o 18 meses. Además, se desea que los niveles de impureza A y B en las formulaciones de tibolona se limiten a un máximo del 1% con respecto al contenido de tibolona cada una durante la fabricación y al final de la vida útil de p. ej., al menos 6 meses, preferiblemente al menos 12 meses, o 18 meses. Se ha encontrado que los alcoholes de azúcar, preferiblemente el manitol, mantienen el nivel de, particlarmente, la impureza C particular (es decir, 17-hidroxi-7ametil-19-nor-10s,17a-pregn-4-en-20-in-3-ona o isotibolona) más bajo en comparación con las formulaciones de tibolona sin un alcohol de azúcar. Los niveles de impureza C se pueden medir de acuerdo con las disposiciones de la Farmacopea Europea actualmente en vigor (Monografía 1739). A los términos "estabilización de tibolona" o "para estabilizar tibolona" deberían otrogárseles su significado normal en la técnica de preparaciones farmacéuticas o medicinales. Esto implica que el mero efecto de añadir un excipiente o diluyente (p. ej., una carga) a una composición farmacéutica para, p. ej., formar físicamente un comprimido u otra forma de dosificación no se incluye en la definición de estabilización del ingrediente activo tibolona como se usa en este documento. Los estabilizantes reales de los ingredientes activos son solo una subcategoría de estos diluyentes o excipientes. No se debe considerar que los excipientes, tales como cargas/diluyentes utilizados para dotar simplemente a una forma de dosificación de uan cierta forma, caigan dentro del alcance de los estabilizantes utilizados para estabilizar un fármaco o sustancia activa como la tibolona.
Al utilizar un alcohol de azúcar, preferiblemente manitol, para formular unidades de dosificación sólidas de tibolona, justo después del procedimiento de fabricación se pueden obtener niveles aceptables de impureza, en particular niveles de impureza C, inferiores al 2%, preferiblemente inferiores al 1%, p. ej., inferiores al 0,9%, inferiores al 0,8%, inferiores al 0,7%, inferiores al 0,6%, inferiores al 0,5%, inferiores al 0,4%, inferiores al 0,3%, inferiores al 0,2% o inferiores al 0,2%. Observamos que a nuestro entender no se conocía la propiedad estabilizante de los alcoholes de azúcar como el manitol sobre ingredientes activos, como lo confirma el "Handbook of Pharmaceutical Excipients -Seventh Edition - Rowe y col.". Este libro de referencia recopila datos esenciales sobre las propiedades físicas de los excipientes. Las funcionalidades del manitol como excipiente se enumeran a continuación: diluyente, plastificante, agente edulcorante, diluyente de comprimidos y cápsulas, agente de tonicidad. Por lo tanto, claramente, el efecto de estabilización sobre el ingrediente activo era inherentemente desconocido para los alcoholes de azúcar como el manitol. Por lo tanto, resultó inesperado que reemplazar una parte del diluyente conocido de poliol (o alcohol de azúcar) con un diluyente que no sea poliol (o que no sea alcohol de azúcar) podría mejorar la estabilidad del ingrediente activo al reducir la descomposición del mismo. Especialmente para la tibolona, esto resultó en una reducción de la descomposición del ingrediente activo en impurezas no deseadas.
Al utilizar un alcohol de azúcar, preferiblemente manitol, para formular unidades de dosificación sólidas de tibolona, se pueden obtener niveles de impureza aceptables, en particular niveles de impureza C, inferiores al 3% o inferiores al 2% (en relación con el contenido de tibolona), preferiblemente inferiores al 1% tal que inferiores al 0,9%, inferiores al 0,8%, inferiores al 0,7%, inferiores al 0,6% o inferiores al 0,5% durante un periodo de hasta 6, 9 o 12 meses de almacenamiento, preferiblemente de hasta 24 meses, más preferiblemente de hasta 36 meses o más a una temperatura de 25°C y una humedad relativa del 60 ± 5%.
Las formulaciones o composiciones farmacéuticas de tibolona tal y como se describen en el presente documento son formas de dosificación sólidas. Los ejemplos no limitativos de formas de dosificación sólidas incluyen cápsulas, comprimidos ovalados, cápsulas de gel, sellos, supositorios, píldoras, gránulos, implantes y comprimidos. En las realizaciones preferidas, la forma de dosificación sólida es un comprimido.
Las formas de dosificación sólidas previstas en el presente documento comprenden tibolona o (7a,17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona) como ingrediente farmacéutico activo (IFA).
La tibolona es conocida, p. ej., de la patente de Estados Unidos 3.340.279. La cantidad de tibolona presente en las formas farmacéuticas sólidas está comprendida entre el 1 y el 5% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 1,25 y el 2,5% en peso. En ciertas realizaciones, la tibolona está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de aproximadamente 1,25% en peso o de aproximadamente 2,5% en peso.
Además del ingrediente activo de tibolona, las formas de dosificación sólidas previstas en el presente documento comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, que constituye el cuerpo de la forma de dosificación sólida. Las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento se caracterizan porque el
vehículo comprende al menos un alcohol de azúcar.
En las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento, también se incluyen mezclas de dos o más tipos de alcoholes de azúcar dentro del término "un poliol" tal y como se utiliza en el presente documento, y están previstas en el mismo.
El término "poliol" o "polialcohol" se refiere a un alcohol que comprende múltiples grupos de hidroxilo, como un alcohol de azúcar (es decir, un alcohol preparado a partir de azúcar). El poliol en las formas de dosificación sólidas aquí descritas es un alcohol de azúcar. El poliol puede seleccionarse del grupo que consiste en manitol, maltitol, sorbitol, xilitol y cualquier mezcla de los mismos, preferentemente manitol.
En realizaciones, el poliol está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de al menos un 40% en peso.
Los "diluyentes" o "cargas" o "excipientes de relleno" suelen constituir la mayor parte del vehículo. Ejemplos no limitativos de diluyentes adecuados para formas de dosificación sólidas incluyen azúcares como la lactosa (incluyendo el monohidrato de lactosa y la lactosa anhidra), celulosas y/o derivados de la celulosa (p. ej., celulosa microcristalina), almidones como el almidón de maíz, de patata, de arroz o de trigo, cargas inorgánicas como el hidrogenofosfato de calcio, polialcoholes como el sorbitol o el manitol, y sales de calcio orgánicas como el lactato de calcio.
Los presentes inventores han descubierto que se puede obtener una forma de dosificación sólida de tibolona con estabilidad mejorada (formación reducida de impurezas de tibolona durante su vida útil) utilizando un alcohol de azúcar. El alcohol de azúcar puede ser el único componente en la forma de dosificación sólida, o puede estar presente en una mezcla con uno o más diluyentes que no son alcohol de azúcar adicionales. De hecho, los presentes inventores sorprendentemente han encontrado que cuando se usa una mezcla de alcohol de azúcar y un diluyente adicional que no es alcohol de azúcar para la formulación de una forma de dosificación sólida de tibolona en lugar de dicho diluyente que no es alcohol de azúcar solo, se mejora la estabilidad de la forma de dosificación sólida. La relación en peso del alcohol de azúcar al diluyente que no es alcohol de azúcar en dicha mezcla está comprendida entre 4:1 y 1:2, preferiblemente entre 2:1 y 1:2, o entre 4:1 y 1:1, de forma más preferible de aproximadamente 1:1. Dicho diluyente que no es alcohol de azúcar en la mezcla es preferiblemente monohidrato de lactosa o lactosa anhidra.
Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona una composición o formulación (farmacéutica) que comprende tibolona y una mezcla de alcohol de azúcar y un diluyente que no es alcohol de azúcar, en el que la relación en peso de dicho alcohol de azúcar a dicho diluyente que no es alcohol de azúcar está comprendida entre 4:1 y 1:1, preferiblemente aproximadamente 1:1.
Opcionalmente, el vehículo además puede comprender un agente aglutinante. Los "agentes aglutinantes" o "aglutinantes" proporcionan cohesión a la formulación o composición farmacéutica. El aglutinante en principio puede ser cualquier aglutinante farmacéutico adecuado como almidones (tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo o dextrinas como maltodextrinas), celulosas y derivados de celulosa (p. ej., carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o metilcelulosa) o polímeros (como polivinilpirrolidona).
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación sólida comprende además un almidón, tal como almidón de patata. En realizaciones, un almidón, en particular almidón de patata, está presente en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento en una concentración de aproximadamente el 10% o menos en peso. Los almidones también son conocidos por su capacidad como "desintegrantes", es decir, un componente integrado en una forma de dosificación sólida para ayudar a que se desmenuce y se disuelva para liberar el componente activo.
Además del efecto estabilizante proporcionado por el alcohol de azúcar, pueden incluirse otros "estabilizantes" o "agentes estabilizantes" en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento. Los ejemplos no limitativos de dichos agentes estabilizantes son antioxidantes (como p. ej. palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, ácido ascórbico, alfa-tocoferol, hidroxianisol butilado y butilhidroxitolueno) y agentes quelantes (como, p. ej., EDTA de sodio y ascorbato de sodio). En ciertas realizaciones, la forma de dosificación sólida comprende además un antioxidante, tal como palmitato de ascorbilo. El antioxidante puede estar presente en la forma de dosificación sólida en una concentración comprendida entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 1% en peso, preferentemente en aproximadamente el 0,2% en peso.
Además, la forma de dosificación sólida puede incluir componentes que ayudan a impartir características de procesamiento satisfactorias a la formulación, tales como lubricantes. Los "lubricantes" evitan la fricción y el desgaste durante el procesamiento. P. ej., en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento pueden estar presentes lubricantes de tipo estearato tales como estearato de magnesio; talco; ácido esteárico; estearil fumarato de sodio; aceite vegetal hidrogenado; o ceras de alto punto de fusión, preferiblemente estearato de magnesio. Los lubricantes pueden estar presentes en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento en una concentración comprendida entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 5% en peso, preferiblemente entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 1% en peso.
Ventajosamente, las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento pueden obtenerse mediante procedimientos de fabricación simples tales como, p. ej., compresión directa, granulación en húmedo y granulación en seco. Los procedimientos para fabricar una forma de dosificación sólida como se describe en el presente documento se caracterizan porque comprenden una etapa de mezcla de la tibolona con un alcohol de azúcar, un diluyente que no es alcohol de azúcar, y opcionalmente componentes adicionales, en la que la relación en peso del poliol al diluyente no de poliol o que no sea de alcohol de azúcar está comprendida entre 4:1 y 1:1, lo más preferiblemente de 1:1.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un método para preparar una forma de dosificación sólida que comprende tibolona en una concentración comprendida entre el 1 y el 5% en peso de la composición farmacéutica y comprendiendo además un alcohol de azúcar en una concentración de al menos el 40% en peso que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar la tibolona con un alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en: maltitol, sorbitol y xilitol y un diluyente que no es alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en: lactosa y monohidrato de lactosa y, opcionalmente, otros componentes (en su caso), donde la proporción en peso del alcohol de azúcar con respecto al diluyente que no es alcohol de azúcar está comprendida entre 4:1 y 1:1, más preferentemente 1:1 y b) formular la mezcla obtenida en la etapa a) para formar una forma de dosificación sólida.
En realizaciones, dicha etapa de formulación comprende un procedimiento de compresión directa, un procedimiento de granulación en húmedo o un procedimiento de granulación en seco.
Un procedimiento de compresión directa normalmente implica pesar los componentes, mezclar los componentes, lubricar y comprimir la mezcla resultante para formar una forma de dosificación sólida, en particular un comprimido.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende tibolona en una concentración comprendida entre el 1 y el 5% en peso de la composición farmacéutica y además que comprende un alcohol de azúcar en una concentración de al menos el 40% en peso que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar la tibolona con un alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en: maltitol, sorbitol y xilitol y un diluyente que no es alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en: lactosa y monohidrato de lactosa y, opcionalmente, otros componentes (en su caso), donde la proporción en peso del alcohol de azúcar con respecto al diluyente que no es alcohol de azúcar está comprendida entre 4:1 y 1:1, más preferentemente 1:1 y b) comprimir la mezcla obtenida en la etapa a) para formar una forma de dosificación sólida.
La granulación en húmedo implica pesar los componentes, incluido un solvente, mezclar los componentes, granularlos, secarlos, lubricar y comprimir la mezcla resultante en una forma de dosificación sólida.
La granulación en seco se distingue de la granulación en húmedo en que no se aplica solvente para producir los gránulos.
En el presente documento también se describe una forma de dosificación sólida, en particular un comprimido, de tibolona obtenida mediante un procedimiento como se describe en el presente documento.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Evaluación de manitol en formas de dosificación sólidas que comprenden tibolona
Los comprimidos de tibolona se fabricaron mediante un procedimiento de compresión directa convencional. La composición de los comprimidos se resume en la Tabla 2. En resumen, las materias primas se pesaron, se tamizaron y se homogeneizaron. Después de la homogeneización, la mezcla se comprimió en comprimidos. Justo después de la producción (es decir, a t = 0), los comprimidos se analizaron para detectar impurezas de tibolona mediante un procedimiento de cromatografía (HPLC) que permite una separación adecuada entre los picos de impurezas A, B y C (productos de degradación de tibolona descritos en la Monografía de la Farmacopea Europea actual 1739) bajo las siguientes condiciones:
- Equipo: sistema de HPLC.
- Pre-columna: RP universal, EC 4/3
- Fase estacionaria: Nucleodur 100-3 C18ec. Diámetros particulares: 3 pm
- Longitud: 150 mm.
- Diámetro interno: 4,6 mm.
- Fase móvil:
Disolvente A: agua para cromatografía R
Disolvente B: acetonitrilo para cromatografía R
Programa de gradiente:
Tabla 1: Programa de gradiente de la fase móvil del procedimiento de HPLC.
- Flujo: 1,5 ml/min.
- Longitud de onda: 210 nm
- Volumen de inyección: 20 pl.
- Temperatura de la columna: 40°C.
- Tiempo de operación: 40 min
Tabla 2: Composición de los comprimidos de tibolona. La cantidad de componentes está indicada en mg por comprimido.
Los comprimidos se empaquetaron en ampollas de PVC/aluminio y se almacenaron bien 1) a una temperatura de 25°C y una humedad relativa del 60% (condiciones de estabilidad a largo plazo para la Zona II), bien 2) a una temperatura de 40°C y una relativa humedad del 75% (condiciones de estabilidad acelerada), bien 3) en condiciones ambientales (condiciones de laboratorio, menos de 25°C, sin control de la humedad). Después de 1,2, 3 y/o 6 meses de almacenamiento (hasta 18 meses para los lotes n° 2 y n° 3), los comprimidos se analizaron para detectar impurezas de tibolona. Los niveles de impurezas de los diferentes lotes de comprimidos se resumen en las Tablas 3 a 6.
Tabla 3: Niveles de impureza C (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados. ND = no determinado
Tabla 4: Niveles de impureza A (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados. ND = no determinado
Tabla 5: Niveles de impureza B (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados. ND = no determinado
Tabla 6: Impurezas totales excepto C (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados.
ND = no determinado
La Tabla 2 muestra que el nivel de impureza C es menor justo después de la producción (es decir, a t = 0) cuando se usa una mezcla de lactosa y manitol en lugar de lactosa solamente. Durante los estudios de estabilidad, el aumento de los niveles de impureza C e impurezas totales es menos pronunciado para los comprimidos que contienen manitol. El nivel de impureza C y de impurezas totales es menor después de 24 meses a 25°C/60% de HR para lotes con manitol en comparación con t = 6 meses de lote sin manitol (ver la Tabla 3); no se han observado diferencias significativas entre las formulaciones con o sin manitol para los niveles de impureza A y B.
Ejemplo 2: Evaluación de EDTA
Los comprimidos de tibolona como se indica en la Tabla 7 se fabricaron, almacenaron y analizaron como se describe en el Ejemplo 1.
Tabla 7: Composición de los comprimidos de tibolona. La cantidad de componentes está indicada en mg por comprimido.
Tabla 8: Niveles de impureza C (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados. ND = no determinado
Tabla 9: Niveles de impureza A (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados. ND = no determinado
Tabla 10: Niveles de impureza B (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados. ND = no determinado
Tabla 11: Niveles de impurezas totales, excepto C, (en % con respecto al contenido de tibolona) en los 5 comprimidos analizados.
Se puede concluir de las Tablas 8-11 que el nivel de impureza C a t = 0 (justo después de la producción) y durante el almacenamiento es menor cuando se usa una mezcla de lactosa y manitol en lugar de lactosa sola. El EDTA no estabiliza más la forma de dosificación sólida.
Ejemplo 3: Evaluación de palmitato de ascorbilo
Los comprimidos de tibolona como se indica en la Tabla 12 se fabricaron, almacenaron y analizaron como se describe en el Ejemplo 1.
Tabla 12: Composición de los comprimidos de tibolona. La cantidad de componentes está indicada en mg por comprimido.
Tabla 13: Niveles de impureza C (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados. ND = no determinado
Tabla 14: Niveles de impureza A (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados. ND = no determinado
Tabla 15: Niveles de impureza B (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados. ND = no determinado
Tabla 16: Niveles de impurezas totales, excepto C, (en % con respecto al contenido de tibolona) en los comprimidos analizados.
El antioxidante palmitato de ascorbilo tiene un efecto estabilizante adicional sobre la tibolona en los comprimidos. Es muy probable que el palmitato de ascorbilo limite la oxidación de la impureza C a B y, por lo tanto, desplace el equilibrio hacia una limitación de la aparición de la impureza C. De hecho, se ha observado que el nivel de impureza C es más bajo en el lote que contiene palmitato de ascorbilo.
Ejemplo 4: Evaluación de la concentración de manitol en formas de dosificación sólidas que comprenden tibolona
Los comprimidos de tibolona, como se indica en la Tabla 17, se fabrican como se describe en el Ejemplo 1. Los comprimidos se analizaron en busca de impurezas de tibolona justo después de su fabricación (t = 0), y de impureza C después de 2 y 6 meses de almacenamiento a 25°C y una humedad relativa del 60%.
Tabla 17: Composición de los comprimidos de tibolona. La cantidad de los componentes se indica en mg por comprimido.
Tabla 18: Evaluación de los datos de impurezas en los comprimidos analizados: Influencia de la relación lactosa/manitol.
De la Tabla 18 se puede concluir que el uso de manitol en lugar de lactosa (parcial o totalmente) limita la aparición de impureza C. De hecho, el lote n° 11 que no contiene manitol tiene un porcentaje significativamente mayor de impureza C en comparación con los lotes que contienen manitol. Los mejores resultados en términos de impureza C se obtienen para los lotes con una mayor proporción de manitol/lactosa. Esta tendencia se confirma por los resultados obtenidos después de 2 y 6 meses a 25°C/60% de HR.
Ejemplo 5: Evaluación de diferentes polioles
Los comprimidos de tibolona, como se indica en la Tabla 19, se fabrican como se describe en el Ejemplo 1. Los comprimidos se analizaron en busca de impurezas de tibolona justo después de su fabricación (t = 0) y de impureza C después de 2 y 6 meses de almacenamiento a 25°C y una humedad relativa del 60%, o después de 2, 3 y 6 meses de almacenamiento a 40°C y una humedad relativa del 75%.
Tabla 19: Composición de los comprimidos de tibolona. La cantidad de componentes está indicada en mg por comprimido.
Tabla 20: Evaluación de los datos de impurezas en los comprimidos analizados utilizando diferentes alcoholes de azúcar como diluyentes.
De la Tabla 20, se puede concluir que el uso de otros alcoholes de azúcar como sorbitol, xilitol y maltitol en una mezcla con lactosa también limita la aparición de impureza C, en comparación con los lotes que usan lactosa sola en la formulación (lotes n° 2, n° 3, n° 4 y n° 11).
Estos resultados muestran que el efecto estabilizante del manitol cuando se usa como diluyente en comprimidos de tibolona también puede extenderse a otros alcoholes de azúcar.
Claims (12)
1. Uso de manitol para estabilizar tibolona en una forma de dosificación sólida, en donde dicha estabilización abarca la reducción de la presencia de impureza C (17-hidroxi-7a-met¡l-19-nor-10D,17a-pregn-4-en-20-¡n-3-ona) de tibolona por debajo del 3% con respecto al contenido de tibolona, en donde la forma de dosificación sólida además comprende lactosa y en donde la relación en peso del manitol a la lactosa está comprendida entre 4:1 y 1:2, en donde una mezcla de dicho manitol y dicha lactosa está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de al menos el 80% en peso, y en donde la tibolona está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de entre el 1 y el 5% en peso.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el nivel de impurezas C se reduce por debajo del 1% en relación con el contenido de tibolona justo después del proceso de fabricación.
3. Una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida que comprende tibolona y una mezcla de un alcohol de azúcar y un diluyente que no es alcohol de azúcar, en la que la relación en peso de dicho alcohol de azúcar a dicho diluyente que no es alcohol de azúcar está comprendida entre 4:1 y 1:1, en donde el alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste en: maltitol, sorbitol y xilitol, en donde el diluyente de alcohol que no es alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste en: lactosa y monohidrato de lactosa, en donde el alcohol de azúcar está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de al menos el 40% en peso, y en donde la tibolona está presente en la forma de dosificación sólida en una concentración de entre el 1 y el 5% en peso.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el nivel de impurezas C es inferior al 1% en relación con el contenido de tibolona justo después del proceso de fabricación.
5. El uso o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprenden además un almidón en una concentración del 10% o menos en peso.
6. El uso o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprenden además un antioxidante en una concentración comprendida entre el 0,1 y el 1% en peso.
7. El uso o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición es en forma de comprimido.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 5 a 7, que comprende:
- tibolona en una concentración comprendida entre el 1 y el 5% en peso de la composición farmacéutica; - una mezcla de manitol y lactosa, en la que la relación en peso de manitol a lactosa está comprendida entre 4:1 y 1:1, y en donde la mezcla constituye al menos el 80% en peso de la composición farmacéutica;
- opcionalmente un almidón, preferiblemente almidón de patata, en una concentración del 10% o menos en peso;
- opcionalmente un antioxidante, preferiblemente palmitato de ascorbilo, en una concentración comprendida entre el 0,1 y el 1% en peso, preferiblemente al 0,2% en peso de la composición farmacéutica;
- opcionalmente un lubricante, preferiblemente estearato de magnesio, en una concentración comprendida entre el 0,1 y el 5% en peso, preferiblemente el 0,5% en peso o el 1% en peso de la composición farmacéutica.
9. Una composición farmacéutica que comprende:
■ el 2,5% en peso de la composición farmacéutica de tibolona;
■ el 86,3% en peso de la composición farmacéutica de manitol;
■ el 10% en peso de la composición farmacéutica de almidón de patata;
■ el 0,2% en peso de la composición farmacéutica de palmitato de ascorbilo; y
■ el 1% en peso de la composición farmacéutica de estearato de magnesio.
10. Un procedimiento para preparar una forma de dosificación sólida como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 que comprende tibolona en una concentración comprendida entre el 1 y el 5% en peso de la composición farmacéutica y que además comprende un alcohol de azúcar en una concentración de al menos el 40% en peso, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
a) mezclar tibolona con un alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en: maltitol, sorbitol y xilitol, un diluyente que no es alcohol de azúcar seleccionado del grupo que consiste en: lactosa y monohidrato de lactosa, y opcionalmente otros excipientes, en donde la relación en peso del alcohol de azúcar al diluyente que no es alcohol de azúcar está comprendida entre 4:1 y 1:1; y
b) formular la mezcla obtenida en la etapa a) en una forma de dosificación sólida.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha formulación comprende un procedimiento de compresión directa, un procedimiento de granulación en húmedo o un procedimiento de granulación en seco.
12. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 10 u 11, en el que la tibolona en dicha composición está presente en una concentración entre el 1,25 y el 2,5% en peso.
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