KR20110097936A - 울리프리스탈 아세테이트 정제 - Google Patents

울리프리스탈 아세테이트 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기의 부형제와 함께 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 경구 투여용 약학적 정제에 관한 것이다: 50 내지 98.5 wt%의 양의 하나 이상의 희석제, 0 내지 10 wt%의 양의 하나 이상의 결합제, 0.5 내지 10 wt%의 양의 하나 이상의 붕해제, 및 0 내지 10 wt%의 양의 하나 이상의 윤활제.

Description

울리프리스탈 아세테이트 정제{ULIPRISTAL ACETATE TABLETS}
본 발명은 경구 투여용 울리프리스탈 아세테이트 정제에 관한 것이며, 또한 이의 제조 및 용도에 관한 것이다.
CDB-2914로 이미 알려진 울리프리스탈 아세테이트는 본 발명에서 하기 화학식 I의 17α-아세톡시-11β-[4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온이며, 하기 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
울리프리스탈 아세테이트 및 이의 제조방법은 예를 들어 미국특허 제4,954,490호, 제5,073,548호 및 제5,929,262호와 국제특허출원 WO2004/065405 및 WO2004/078709에 개시되어 있다.
울리프리스탈 아세테이트는 항-프로게스테론 및 항-글루코코르티코이드 활성을 가지며, 이는 피임용, 특히 긴급 피임용, 그리고 다양한 호르몬 질환의 치료용으로 제안되어 왔다. 상기 화합물의 특징들은 문헌 [Blithe et al, Steroids. 2003 68(10-13):1013-7]에 또한 기재되어 있다. 지금까지, 임상시험들은 울리프리스탈 아세테이트의 경구 캡슐을 이용하여 수행되어 왔다(Creinin et al, Obstetrics & Gynecology 2006;108:1089-1097; Levens et al, Obstet Gynecol. 2008, 111(5):1129-36). 상기 분자의 특징들과 임상적 이점을 증가시키기 위하여, 이의 개선된 제형을 개발하는 것이 요구된다.
본 발명의 요약
본 발명은 울리프리스탈 아세테이트의 신규한 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 미분화된(micronized) 울리프리스탈 아세테이트의 특정 경구 정제에 관한 것이다. 본 발명자는 울리프리스탈 아세테이트를 특정 조건하에서 정제로 제형화시킬 때 울리프리스탈 아세테이트의 생물학적 이용가능성과 이에 따른 효능이 증대될 수 있다는 점을 입증하였다. 보다 구체적으로, 본 발명자는 다수의 테스트를 수행하였으며, 울리프리스탈 아세테이트를 특정의 유형과 양의 부형제를 사용하여 경구 정제로 제형화시킬 때 울리프리스탈 아세테이트의 특징이 개선될 수 있다는 점을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기의 부형제와 함께 1 내지 18 wt%의 양의 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 경구 투여용 약학적 정제에 관한 것이다: 50 내지 98.5 wt%의 양의 희석제, 0 내지 10 wt%의 양의 결합제, 0.5 내지 10 wt%의 양의 붕해제, 및 0 내지 10 wt%의 양의 윤활제.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기의 부형제와 함께 3 내지 18 wt%의 양의 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 경구 투여용 약학적 정제에 관한 것이다: 60 내지 95 wt%의 양의 희석제, 0 내지 10 wt%의 양의 결합제, 1 내지 10 wt%의 양의 붕해제, 및 0 내지 5 wt%의 양의 윤활제.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기의 부형제와 함께 3 내지 18 wt%의 양의 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 경구 투여용 약학적 정제에 관한 것이다: 60 내지 95 wt%의 전체 양의 희석제, 1 내지 10 wt%의 양의 크로스카멜로스 나트륨, 및 0 내지 5 wt%의 전체 양의 윤활제.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기의 부형제와 함께 3 내지 18 wt%의 양의 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 경구 투여용 약학적 정제에 관한 것이다: 60 내지 95 wt%의 양의 희석제, 0 내지 10 wt%(바람직하게는 1 내지 10 wt%)의 양의 결합제, 1 내지 10 wt%의 양의 크로스카멜로스 나트륨, 및 0 내지 5 wt%의 양의 마그네슘 스테아레이트.
놀랍게도, 본 발명자는 본 발명에 따른 미분화된 울리프리스탈 아세테이트 제형이 정제의 제조를 위한 약학기술적 성질들(특히, 경도, 파쇄성(friability), 안정성)이 매우 우수할 뿐만 아니라, 울리프리스탈 아세테이트에 대해 실질적으로 개선된 용해 프로파일을 제공한다는 점을 보여주었다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 제형은 10 wt%의 울리프리스탈 아세테이트를 포함하며, 5 내지 50 mg의 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 것으로 설계된다.
본 발명의 또다른 목적은 울리프리스탈 아세테이트 정제의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 성분들과 울리프리스탈 아세테이트를 혼합하는 단계 및 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 유효량의 본 발명의 정제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 피임 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 피임약으로서 상기 기재된 울리프리스탈 아세테이트 정제이다.
본 발명의 바람직한 목적은 긴급 피임을 위한 상기 기재된 울리프리스탈 아세테이트 정제이다.
본 발명의 또다른 목적은 유효량의 본 발명의 정제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 자궁근종과 같은 호르몬 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 호르몬 질환의 치료를 위한 약물로서 상기 기재된 울리프리스탈 아세테이트 정제이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 성질이 개선된 울리프리스탈 아세테이트의 신규한 제형에 관한 것이다. 상기에 개시된 바와 같이, 본 발명은 하기의 특정 유형과 양의 부형제와 조합된 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 경구 정제에 관한 것이다:
- 희석제,
- 선택적으로 결합제,
- 붕해제, 및
- 윤활제.
"희석제"라는 용어는 하나의 희석제 또는 여러 개의 희석제들의 혼합물이 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 이와 유사하게, "붕해제"라는 용어는 하나의 붕해제 또는 여러 개의 붕해제들의 혼합물이 사용될 수 있다는 것을 의미한다. "결합제"라는 용어는 하나의 결합제 또는 여러 개의 결합제들의 혼합물이 사용될 수 있다는 것을 의미한다. "윤활제"라는 용어는 하나의 윤활제 또는 여러 개의 윤활제들의 혼합물이 사용될 수 있다는 것을 의미한다.
달리 기재되지 않는다면, "~의 양의 희석제"라는 용어는 "~의 전체 양의 하나 이상의 희석제"와 같은 뜻을 나타낸다. "~의 양의 붕해제"라는 용어는 "~의 전체 양의 하나 이상의 붕해제"와 같은 뜻을 나타낸다. "~의 양의 결합제"라는 용어는 "~의 전체 양의 하나 이상의 결합제"와 같은 뜻을 나타낸다. "~의 양의 윤활제"라는 용어는 "~의 전체 양의 하나 이상의 윤활제"와 같은 뜻을 나타낸다.
실시예 분야에서 설명되는 바와 같이, 선택된 부형제에 의해 가공 성질들(압축성, 유동성)이 우수한 과립과 약학기술적 성질들이 개선된(우수한 경도 범위, 낮은 파쇄성 및 빠른 분해) 정제를 얻을 수 있다.
성분들의 비율:
본 발명의 정제는 하기를 포함한다:
- 3 내지 18 wt%, 바람직하게는 5 내지 15 wt%, 더욱더 바람직하게는 8 내지 12 wt%의 양의 울리프리스탈 아세테이트,
하기의 부형제와 함께:
- 50 내지 98.5 wt%, 바람직하게는 60 내지 95 wt%, 더 바람직하게는 65 내지 92 wt%, 훨씬 더 바람직하게는 70 내지 85 wt%의 양의 희석제;
- 0 내지 10 wt%, 바람직하게는 1 내지 10 wt%, 더 바람직하게는 1.5 내지 8.5 wt%의 양의 결합제,
- 0.5 내지 10 wt %, 바람직하게는 1 내지 10 wt%, 더 바람직하게는 1.5 내지 8.5 wt%의 양의 붕해제, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 및
- 0 내지 5 wt%, 바람직하게는 0.5 내지 4 wt%의 양의 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트.
"wt%"라는 용어는 조성물의 전체 중량의 퍼센트(percentage)로서 중량에 의한 양을 나타낸다. 정제에서 상기 성분들의 전체 퍼센트의 총합은 100이 된다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 5 내지 15 wt%, 더욱더 바람직하게는 8 내지 12 wt%, 더 바람직하게는 약 10 wt%의 울리프리스탈 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 바람직한 조성물은 하기를 포함한다:
- 5-15 wt%, 바람직하게는 8-12 wt%, 더 바람직하게는 약 10%의 양의 울리프리스탈 아세테이트,
- 65 내지 92 wt%의 양의 희석제,
- 0 내지 10 wt%, 바람직하게는 1 내지 10 wt%의 양의 결합제,
- 1 내지 10 wt%의 양의 크로스카멜로스 나트륨, 및
- 0.5 내지 5 wt%의 양의 마그네슘 스테아레이트,
정제에서 상기 성분들의 퍼센트의 총합은 100임.
특정 구현예에서, 울리프리스탈 아세테이트는 정제 당 1 내지 50 mg, 바람직하게는 5 내지 30 mg, 특히 10 내지 30 mg의 투여량으로 사용된다.
실시예 분야에 개시된 바와 같이, 상기의 상대적인 양들은 정제가 울리프리스탈 아세테이트에 대해 개선된 성질을 제공할 수 있도록 한다. 특히, 실험 결과들은 캡슐에 대해 정제의 사용이 생물학적 이용가능성을 향상시킨다는 점, 및 부형제의 특정 비율과 청구항에 기재된 미분화가 용해 프로파일을 개선시킨다는 점을 보여준다.
희석제:
희석제는 실용적인 크기의 압축된 정제가 제조될 수 있도록 대량의 울리프리스탈 아세테이트를 증가시키는 임의의 약학적으로 허용가능한 제제 또는 제제의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 희석제(들)는 적합한 염, 단당류, 이당류, 단당류의 폴리올 유도체 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. "단당류의 폴리올 유도체"라는 용어는 만니톨, 크실리톨 또는 소르비톨과 같은 당알코올을 의미한다.
바람직하게는, 희석제(들)는 인산칼슘, 인산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 정제에 대해 여러 개의 구별되는 희석제들의 효과를 평가하기 위한 시험들이 본 출원인에 의해 수행되었다. 희석제들의 상대적인 효능을 평가하기 위하여 다양한 배치(batch)들이 테스트되었다. 크로스카멜로스 5 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 1 wt%를 첨가한 후에, 락토스 일수화물 또는 만니톨을 70 내지 85 wt% 갖는 조성물은 외관, 압축 및 유동성 성질이 우수한 정제를 야기하였다.
더 바람직하게는, 희석제(들)는 락토스 일수화물, 미정질 셀룰로스 및 만니톨로부터 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 희석제는 65 내지 92 wt%, 더 바람직하게는 70 내지 85 wt%의 양의 락토스 일수화물이다.
바람직하게는, 희석제들:다른 부형제들의 비(wt%:wt%)는 약 5 내지 약 25, 바람직하게는 약 7 내지 약 18, 더 바람직하게는 약 7 내지 약 12의 범위이다.
바람직하게는, 희석제들:울리프리스탈 아세테이트의 비(wt%:wt%)는 약 5 내지 약 40의 범위이다.
정제에 결합제가 존재할 때, 희석제들:결합제들의 비(wt%:wt%)는 바람직하게는 약 10 내지 약 20의 범위이다.
바람직하게는, 희석제들:붕해제들의 비(wt%:wt%)는 약 10 내지 약 80의 범위이다.
바람직하게는, 희석제들:윤활제들의 비(wt%:wt%)는 약 20 내지 약 90의 범위이다.
결합제:
결합제제 또는 결합제가 존재할 때, 이는 분말로 된 물질에 응집의 성질을 부여하는 임의의 약학적으로 허용가능한 제제(또는 제제의 혼합물)로부터 선택될 수 있다. 결합제는 전분, 젤라틴, 당류, 예컨대 셀룰로스 유도체(히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함함)로부터 선택될 수 있고, 천연 및 합성 검(예컨대, 알긴산염)이 사용될 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 정제의 결합제는 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 결합제는 다당류와 같은 천연 폴리머 물질, 또는 플라스틱 폴리머와 같은 합성 폴리머일 수 있다. 바람직하게는, 결합제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및/또는 포비돈이다.
예를 들어, 1 내지 20 wt%의 다양한 결합제들(예컨대, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 옥수수 전분)을 포함하는 다양한 정제가 하기에 기재된 바와 같이 습식 과립화 방법에 의해 제조되었다. 이러한 테스트들에 기초하여, 다른 양으로 얻어진 특정 과립들이 건조 단계(분말의 형성)를 견딜 수 없었거나 및/또는 더 낮은 용해 프로파일을 나타내었기 때문에, 1-10 wt% 결합제의 상대적인 양이 유지되었다. 포비돈 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스는 사용되는 희석제가 무엇인가에 관계없이(70 내지 85 wt%의 락토스 일수화물 또는 만니톨) 과립을 얻을 수 있게 한다는 점에서 최고의 결과를 가져왔다. 포비돈에 의해 매우 단단하고 동질의 과립들이 수득되었으며, 이는 건조 단계를 용이하게 견딜 수 있었기 때문에, 포비돈이 특히 바람직하다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 결합제는 포비돈, 바람직하게는 1.5 내지 8.5 wt%의 포비돈, 더욱더 바람직하게는 3 내지 7 wt%, 가장 바람직하게는 약 5 wt%의 포비돈이거나, 또는 이러한 포비돈을 포함한다.
바람직하게는, 결합제들:다른 부형제들의 비(wt%:wt%)는 약 0.025 내지 약 0.075의 범위이다.
바람직하게는, 결합제들:울리프리스탈 아세테이트의 비(wt%:wt%)는 약 0.25 내지 약 0.75의 범위이다.
바람직하게는, 결합제들:붕해제들의 비(wt%:wt%)는 약 0.5 내지 약 1.5의 범위이다.
바람직하게는, 결합제들:윤활제들의 비(wt%:wt%)는 약 3 내지 약 7의 범위이다.
붕해제:
본 발명의 정제는 하나 이상의 붕해제를 포함하며, 이는 예컨대 정제의 분해를 촉진시킨다.
붕해제는 옥수수 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스 나트륨으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨은 단독으로 사용되거나 다른 붕해제들과 조합되어 사용될 수 있으며, 바람직하게는 단독으로 사용될 수 있다.
본 출원인에 의해 수행된 실험에 따르면, 크로스카멜로스 나트륨이 본 발명의 다른 성분들과 조합되어 사용될 때, 0.5 내지 10 wt/%, 바람직하게는 1 내지 10 wt/%, 더 바람직하게는 1.5 내지 8.5 wt%, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 5.5 wt%, 또는 더욱더 바람직하게는 약 5 wt%로 존재하는 경우에, 이는 분해 시간을 감소시킬 수 있으며 우수한 약학기술적 성질들을 유지시킬 수 있다는 점이 입증되었다.
바람직하게는, 붕해제들:다른 부형제들의 비(wt%:wt%)는 약 0.005 내지 약 0.1의 범위이다.
바람직하게는, 붕해제들:울리프리스탈 아세테이트의 비(wt%:wt%)는 약 0.25 내지 약 0.75의 범위이다.
바람직하게는, 붕해제들:윤활제들의 비(wt%:wt%)는 약 0.5 내지 약 7의 범위이다.
윤활제:
본 발명의 정제는 하나 이상의 윤활제를 포함한다.
윤활제는 스테아르산, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 정제는 적어도 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 선택적으로 탈크를 포함한다. 실제로, 마그네슘 스테아레이트는 정제 물질이 제조 과정에서 표면에 접착되는 것을 방지하고 울리프리스탈 아세테이트 정제를 제조하는 동안 분말 물질의 유동 성질을 향상시키는 가장 적합한 윤활제라는 점이 본 발명자에 의해 입증되었다.
마그네슘 스테아레이트는 단독으로 사용되거나 다른 윤활제들과 조합되어 사용될 수 있으며, 이는 0.5 내지 4 wt%의 양으로 포함된다.
바람직하게는, 윤활제들:다른 부형제들의 비(wt%:wt%)는 약 0.01 내지 약 0.06의 범위이다.
바람직하게는, 윤활제들:울리프리스탈 아세테이트의 비(wt%:wt%)는 약 0.1 내지 약 2의 범위이다.
특정 구현예에서, 크로스카멜로스 나트륨:마그네슘 스테아레이트의 비(wt%:wt%)는 약 0.75 내지 약 5, 바람직하게는 약 5, 또는 약 1 내지 약 2, 더 바람직하게는 약 1.5 또는 1.7이다.
바람직한 구현예:
바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 희석제로서 락토스 일수화물, 및 결합제로서 포비돈을 포함한다.
선택적으로, 본 발명에 따른 정제는 희석제로서 만니톨 및 셀룰로스(예컨대, 미정질 셀룰로스)를 포함하고, 어떠한 결합제도 포함하지 않는다.
더 구체적인 구현예에서, 정제는 울리프리스탈 아세테이트 5 내지 15 wt%, 락토스 일수화물 71 내지 87 wt%, 포비돈 4.5 내지 5.5 wt%, 크로스카멜로스 나트륨 4.5 내지 5.5 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 1 내지 4 wt%를 포함하며, 여기에서 전체 퍼센트의 총합은 100이 된다.
더욱 구체적인 구현예에서, 정제는 울리프리스탈 아세테이트 10%, 락토스 일수화물 79 wt%, 포비돈 5 wt%, 크로스카멜로스 나트륨 5 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 1 wt%를 포함한다.
또다른 구체적인 구현예에서, 정제는 울리프리스탈 아세테이트 약 10 mg(6.7 wt%), 미정질 셀룰로스 약 91 mg(61 wt%), 만니톨 약 41 mg(27 wt%), 크로스카멜로스 나트륨 약 2.5 mg(1.7 wt%), 탈크 약 4 mg(2.6 wt%) 및 마그네슘 스테아레이트 약 1.5 mg(1 wt%)을 포함하며, 여기에서 전체 퍼센트의 총합은 100이 된다.
정제는 예컨대 5, 10, 15, 20 또는 30mg 울리프리스탈 아세테이트의 투여량으로 제조될 수 있다.
정제화(tabletting):
본 발명의 정제는 당업계에 그 자체로 공지된 기법에 따라 제조될 수 있다. 적합한 방법에는 직접 압축("건식 혼합"), 건식 과립화 이후의 압축, 및 습식 과립화 이후의 건조 및 압축이 포함된다. 몇몇 방법들은 컴팩팅 롤러(compacting roller) 기법, 예컨대 킬소네이터(chilsonator) 또는 드롭(drop) 롤러, 또는 성형, 주조 또는 압출 기법의 사용을 포함한다. 이러한 방법들 모두는 그 자체로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lachman, et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy," Chapter 11, (3.sup.rd Ed. 1986)]에 상세하게 개시되어 있으며, 이는 본원에 참조로서 삽입된다. 본 발명에 따른 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수도 있고, 및/또는 조각되거나 조각되지 않을 수도 있다.
본 발명의 정제를 제조하기 위한 바람직한 방법은 습식 과립화 과정이다. 실제로, 본 발명자는 상기 방법이 압축 이전에 분말의 성질을 향상시키고, 정제의 크기를 감소시킨다는 점을 입증하였다. 특히, 습식 과립화 과정은 혼합에 대해 더 우수한 약학기술적 결과, 압축 성질의 개선 및 최종 정제 질량의 감소를 가져왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 울리프리스탈 아세테이트 정제의 제조방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 성분들과 울리프리스탈 아세테이트를 혼합하는 단계 및 정제를 형성하는 단계를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 특히 10 내지 30mg의 울리프리스탈 아세테이트 정제, 더 바람직하게는 30mg의 울리프리스탈 아세테이트 정제가 제조될 때, 정제는 습식 과립화에 의해 형성된다.
성분들은 동시에 또는 순차적으로 함께 모두 혼합될 수 있다. 일반적인 구현예에서, 희석제(예컨대, 락토스 일수화물), 울리프리스탈 아세테이트 및 결합제(예컨대, 포비돈)가 먼저 함께 혼합되고, 그 후 정제수가 첨가된다. 상기 과립화 단계 이후에, 건조 단계(예컨대, 약 40℃의 오븐에서, 또는 유동 공기층에서, 또는 원-포트 과립기에서)가 이어진다. 선택적으로, 보정(calibration) 단계가 그 후에 실시될 수 있으며, 예컨대 800μm 체 또는 710μm Frewitt 체와 같은 약 600 내지 850 μm에 포함되는 체가 이용된다. 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트는 이어서 윤활을 위해 첨가된다. 수득된 제형은 이어서 압축되어, 정제가 얻어진다(압축 단계). 이러한 과정의 결과로서, 크로스카멜로스(과립화 단계 이후에 첨가된 것)는 정제의 외부상(external phase)에 있으며, 이에 따라 분해 및 용해가 더 우수해질 수 있다.
본 발명의 정제의 제조에 있어서, 희석제 및 결합제를 포함하는 상업적 혼합물이 사용될 수 있으며, 예컨대 Avicel®(미정질 셀룰로스), Starlac®(락토스 일수화물 85%와 옥수수 전분 15%), 또는 Ludipress®(락토스 일수화물 93%와 포비돈 7%)이 있다.
또다른 구현예에서, 특히 5 또는 10mg의 울리프리스탈 아세테이트 정제가 제조될 때 정제는 직접 압축에 의해 형성된다. 직접 압축이 수행될 때, 결합제의 존재가 회피될 수 있다.
직접 압축 방법의 예에는, 차폐(blanketing) 단계(예컨대, 만니톨에 의함), 그 후 울리프리스탈의 첨가에 의한 사전혼합 단계, 그 후 체질 단계, 및 미정질 셀룰로스와 크로스카멜로스 나트륨이 첨가될 때 혼합하는 단계가 포함된다. 정제화 이전에 다른 부형제들(예컨대, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트)의 첨가에 의한 윤활 단계가 이어서 행해질 수 있다. 당업계의 통상의 기술자라면 원하는 정제를 얻기 위하여 상기 단계들을 당연히 조정할 수 있다.
치료적 적용:
본 발명의 울리프리스탈 아세테이트 정제는 긴급 피임과 같은 피임을 포함한 다수의 치료 적용에 유용하다.
본 발명의 정제는 자궁내막증, 월경곤란증, 자궁근종(평활근종), 자궁섬유종, 자궁 과다출혈(월경과다), 특발성 또는 자연발생적 또는 의료원성 응고 장애에서 유래된 것, 수막종, 호르몬 질환, 예컨대 호르몬-반응성 암, 내분비 호르몬-의존 종양, 유방암 및 자궁내막 증식의 억제를 포함하는 다른 적용에도 유용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 국제특허출원 WO2008/083192 또는 WO2008/067086에 개시되어 있는 것과 같이 다른 항프로게스틴들에 대한 유사한 제형을 제공하는 것도 고려된다.
본 발명의 추가적인 측면과 이점들은 하기의 실시예에서 개시될 것이며, 이는 예시적인 것으로 고려되어야 하며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
도 1. 선형 및 로그-선형 스케일의 울리프리스탈 아세테이트의 평균(± S.D) 혈장 농도 대 시간 프로파일. 120 mg 미정질 셀룰로스 중 10 mg 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 캡슐 대 10 mg 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 정제로부터 획득한 데이터의 비교.
X-축: 시간(hours)
Y-축: 혈장에서 측정된 울리프리스탈 아세테이트의 농도(ng/mL).
울리프리스탈 아세테이트의 농도는 0.100 내지 20.0 ng/mL의 유효 보정(validated calibration) 범위에서 탠덤형 질량분석 검출 LC-MS/MS와 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정되었다. 샘플은 그 후에 비특이적 방사면역검정법 RIA Bioqual Inc.를 사용하여 재-검정되었다.
도 2. 30 mg 울리프리스탈 아세테이트와 부형제, 즉 락토스 일수화물 79 wt%, 포비돈 5 wt%, 크로스카멜로스 나트륨 5 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 1 wt%를 포함하는 정제의 용해 프로파일.
X-축: 시간(minutes)
Y-축: 용해된 조성물(%)
실시예 1: 습식 과립화(wet granulation)에 의해 제조된 30 mg의 울리프리스탈 아세테이트 정제
30mg의 울리프리스탈 아세테이트 정제가 하기의 성분들을 포함하여 제조되었다:
성분 하나의 정제에 대한 양(mg) 하나의 정제에 대한 양(wt%)
울리프리스탈 아세테이트 30.00 10
락토스 일수화물 237.00 79
포비돈 15.00 5
크로스카멜로스 나트륨 15.00 5
마그네슘 스테아레이트 3.00 1
총합 300.00 100
락토스 일수화물 79 wt%, 울리프리스탈 아세테이트 10 wt% 및 포비돈 5 wt%가 혼합되었으며, 정제수가 첨가되었다. 이러한 과립화 단계 직후에 40℃의 오븐에서 건조 단계가 수행되었다. 그 후, Frewitt 630μm 체를 이용하여 보정(calibration) 단계가 수행되었다. 크로스카멜로스 나트륨 5 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 1 wt%가 윤활 단계 동안 첨가되었다. 수득된 제형은 압축되어, 정제가 얻어졌다.
실시예 2: 습식 과립화에 의해 제조된 다른 울리프리스탈 아세테이트 정제
본 발명의 추가 조성물은 하기의 성분들을 포함한다:
10mg 정제 30 mg 정제
성분 하나의 정제에 대한 양 mg (wt%) 하나의 정제에 대한 양 mg (wt%)
울리프리스탈 아세테이트 10.00 (10) 30.00 (10)
락토스 일수화물 79.00 (79) 246.00 (82)
포비돈 5.00 (5) 9.00 (3)
크로스카멜로스 나트륨 5.00 (5) 12.00 (4)
마그네슘 스테아레이트 1.00 (1) 3.00 (1)
총합 100.00 (100) 300.00 (100)
실시예 3: 직접 압축에 의해 제조된 10 mg의 울리프리스탈 아세테이트 정제
10mg의 울리프리스탈 아세테이트 정제가 하기의 성분들을 포함하여 제조되었다:
성분 하나의 정제에 대한 양(mg) 하나의 정제에 대한 양(wt%)
울리프리스탈 아세테이트 10.00 6.7
만니톨 41.00 27
미정질 셀룰로스 91.00 61
크로스카멜로스 나트륨 2.5 1.7
마그네슘 스테아레이트 1.5 1
탈크 4.0 2.6
총합 150.00 100
상기 정제는 만니톨과 울리프리스탈 아세테이트를 혼합하는 단계, 그 후 예컨대 315μm 메시(mesh) 크기로 체질(sieving)하는 단계, 및 미정질 셀룰로스와 크로스카멜로스 나트륨을 첨가하는 단계에 의해 제조되었다. 그 후, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 혼합물에 첨가되고, 균질화되었다. 정제화는 혼합물을 직접 압축함으로써 달성되었다. 부형제의 양은 wt%의 비를 동일하게 유지하면서 조정될 수 있다(예를 들어, 반으로 줄이거나 또는 두 배로 늘림). 따라서, 10mg 울리프리스탈 아세테이트, 및 표 3에 기재된 것과 동일한 부형제들을 포함하는, 전체 중량이 75, 150, 300 mg인 정제가 제조될 수 있다.
실시예 4: 생물학적 이용가능성 시험
10 mg 정제(실시예 3에 따라 제조된 것) 대 다른 울리프리스탈 아세테이트 캡슐 제형의 생물학적 이용가능성 비교 시험과 약동학적 프로파일을 특징짓는 시험이 수행되었다. 방사면역검정법(RIA) 및 액체 크로마토그래피와 탠덤형 질량분석(LC-MS/MS)을 포함한 다양한 검정 방법들이 혈장 또는 혈청에서 울리프리스탈 아세테이트를 측정하기 위해 이용되었다. 교차반응성 대사물질의 존재 때문에, RIA는 순환 중 존재하는 잠재적인 교차반응성 대사물질과 본 발명의 울리프리스탈 아세테이트를 구별하지 못하며, 이러한 방법을 사용하여 보고된 결과는 따라서 울리프리스탈 아세테이트 및 이의 교차반응성 대사물질의 합계를 나타낸다. LC-MS/MS는 폐경기와 폐경기가 아닌 인간의 혈장 및 혈청에서 사용하기 위해 개발되었으며, 울리프리스탈 아세테이트 및 이의 약학적으로 활성인 대사물질, 17α-아세톡시-11β-[4-N-메틸아미노-페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 모두의 분리와 결정을 가능하게 한다.
생물학적 이용가능성 비교 시험은 또한 비선택적 RIA를 사용한 샘플의 재-검정을 포함하였으며, 이에 따라 이용되는 분석 방법에 관계없이 다른 연구들의 결과가 비교될 수 있는 평가 기준이 제공되었다.
생물학적 이용가능성 비교 시험은 울리프리스탈 아세테이트의 다른 제형들 사이의 약동학적 가교 시험으로써 수행되었다. 테스트된 제형은 120 mg 미정질 셀룰로스 중 미분화된 울리프리스탈 아세테이트를 갖는 10 mg 캡슐, 및 10 mg 울리프리스탈 아세테이트 정제를 포함하였다. 상기 두 개의 제형 사이에서 울리프리스탈 아세테이트 또는 이의 대사물질의 생물학적 이용가능성과 생물학적 등가성을 비교하기 위하여 실험들이 수행되었다. 하기의 표 4에 기재된 바와 같이, 최적의 흡수 프로파일은 다음의 PK 파라미터(평균±SD 또는 범위)를 갖는 정제 제형에 대해 관찰되었다: Cmax: 56.7±29.1 ng/mL, tmax: 0.63 h(평균 범위: 0.50-2.00 h), AUC0-t: 171.79±85.59 h.ng/mL.
'Cmax'라는 용어는 혈장 내 울리프리스탈 아세테이트 농도의 최대값을 나타낸다. 'AUC0-t'라는 용어는 0에서 시간 t까지 농도 시간 프로파일 아래의 면적을 나타낸다. 'SD'라는 용어는 표준편차를 나타낸다.
울리프리스탈 아세테이트 10 mg T max (h) C max (ng/ml) AUC 0-t (ng.h/ml) AUC 0-∞ (ng.h/ml)
캡슐 평균 1.13(1) 35.0 170.58 193.37
범위 0.5 - 3.00 15.0 - 64.1 53.4 - 291.9 62.9 - 315.4
SD - 20.0 84.18 96.93
CV(%) 60 57 49 50
정제 평균 0.63(1) 56.7 171.79 189.86
범위 0.50 - 2.00 20.7 - 94.5 74.3 - 291.7 85.7 - 340.7
SD - 29.1 85.59 99.90
CV(%) 63 51 50 53
(1): 중간값
생물학적 이용가능성 비교 시험의 결과는 또한 울리프리스탈 아세테이트가 캡슐에 비해 정제에서 더 빨리 흡수되고 전체적인 생물학적 이용가능성이 더 우수하다는 점을 나타낸다. 울리프리스탈 아세테이트에 대한 평균 Cmax 및 AUC0-t는 캡슐에 비해 정제를 투여한 후에 최적의 경우 95% 및 40%가 각각 더 높았다(도 1 참조). 또한, 이러한 경향은 활성 모노탈메틸화된 대사물질인 17α-아세톡시-11β-[4-N-메틸아미노-페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온에 대한 평균 Cmax 및 AUC0-t에도 반영되었으며, 이는 캡슐에 비해 정제에서 각각 92% 및 25%가 더 높았다.
캡슐 조성물에 존재하는 지질 또는 계면활성제는 화합물의 즉각적인 용해를 달성할 수 있도록 도와주고, 위와 장 모두에서, 특히 장에서 더 용이하게 흡수될 수 있도록, 즉 더 낮은 GIT(위장관)로 흡수될 수 있도록 도와주는 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명자가 얻은 결과들은 놀랍게도 캡슐 제형에 비해 정제 제형이 더 빠르게 흡수되었으며, 정제 제형의 혈장 농도 피크가 더 높았으며, 본 시험에서 AUC에 의해 측정되고 모 화합물과 대사물질에 대해 무한대로 외삽된 전체적인 생물학적 이용가능성이 더 컸다는 점을 보여준다.
이러한 약동학적 결과들은 캡슐에 비해 정제 형태의 이점을 입증한다.
실시예 5: 실시예 1에 따른 정제에 대한 용해 프로파일
실시예 1의 정제를 포함한 다양한 정제들을 사용하여 용해 시험이 수행되었다. 용해 시험은 유럽 약전 §2.9.3의 일반 기준에 따라 수행되었다:
- 패들(paddle) 장치
- 용해 매질: HCl 0.1N
- 회전 속도: 50 rpm
- 온도: 37℃±0.5℃
도 2에 도시된 결과는 본 발명의 정제가 완전하고 빠르게 용해된다는 점을 보여준다.
실시예 6: 비교 용해 프로파일
표 5는 성분들을 다른 비율로 포함하는 실시예 1과 3의 정제의 비교 용해 프로파일을 나타낸다. 그 결과는 놀랍게도 실시예 1의 정제가 실시예 3의 정제보다 훨씬 더 우수한 용해 프로파일을 갖는다는 것을 보여주며, 이는 특이적 부형제와 울리프리스탈 아세테이트 제형의 비의 중요성을 나타낸다.
비교 용해 프로파일: 용해된 울리프리스탈 아세테이트(%) 대 시간(분)
시간(min) 0 5 10 20 30 45 60
표 1의 제형(실시예 1) 0 80 91 95 94 94 96
표 3의 제형(실시예 3) 0 71 83 89 91 93 93

Claims (16)

  1. 하기의 부형제와 함께 3 내지 18 wt%의 양의 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 경구 투여용 약학적 정제:
    60 내지 95 wt%의 양의 희석제, 0 내지 10 wt%의 양의 결합제, 1 내지 10 wt%의 양의 크로스카멜로스 나트륨, 및 0 내지 5 wt%의 양의 마그네슘 스테아레이트,
    여기서 wt%는 조성물의 전체 중량의 퍼센트로서 중량의 양을 나타내는 것임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 결합제의 양이 1 내지 10 wt%인 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 희석제의 양이 65 내지 92 wt%인 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결합제의 양이 1.5 내지 8.5 wt%인 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 크로스카멜로스 나트륨의 양이 1.5 내지 8.5 wt%인 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마그네슘 스테아레이트의 양이 0.5 내지 4 wt%인 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    10 wt%의 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    5 내지 30 mg의 울리프리스탈 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 희석제가 단당류, 이당류, 단당류의 폴리올 유도체 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 희석제가 락토스 일수화물 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결합제가 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 결합제가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 희석제가 락토스 일수화물이고 상기 결합제가 포비돈인 것을 특징으로 하는 정제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    울리프리스탈 아세테이트 6 내지 12 wt%, 락토스 일수화물 71 내지 87 wt%, 포비돈 4.5 내지 5.5 wt%, 크로스카멜로스 나트륨 4.5 내지 5.5 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 1 내지 4 wt%를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  15. 제14항에 있어서,
    울리프리스탈 아세테이트 10 wt%, 락토스 일수화물 79 wt%, 포비돈 5 wt%, 크로스카멜로스 나트륨 5 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 1 wt%를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 울리프리스탈 아세테이트 정제의 제조 방법으로서,
    울리프리스탈 아세테이트와 성분들을 혼합하는 단계 및 정제를 형성하는 단계, 바람직하게는 습식 과립화 또는 직접 압축에 의해 정제를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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