JP2001139473A - 調剤上適切なキャリアと構造（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを有する化合物とを含む薬用組成物 - Google Patents
調剤上適切なキャリアと構造（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを有する化合物とを含む薬用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】調剤上適切なキャリアと構造（７α，１７
α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１
７−プレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３−オ
ンを有する化合物とを含む薬用組成物及び当該薬用組成
物に利用される上記化合物の製造方法に関する。前記化
合物は、結晶上純粋で完全又は実質的に他の結晶形を含
まないことを特徴とする。 【効果】同質多形化合物の結晶上純粋な成分の一つのみ
を使用することにより、安定性の改良がみられ、変化す
る貯蔵条件において貯蔵安定性が際立って改良する利益
がもたらされる。
α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１
７−プレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３−オ
ンを有する化合物とを含む薬用組成物及び当該薬用組成
物に利用される上記化合物の製造方法に関する。前記化
合物は、結晶上純粋で完全又は実質的に他の結晶形を含
まないことを特徴とする。 【効果】同質多形化合物の結晶上純粋な成分の一つのみ
を使用することにより、安定性の改良がみられ、変化す
る貯蔵条件において貯蔵安定性が際立って改良する利益
がもたらされる。
Description
【０００１】本発明は、調剤上適切なキャリアと構造
（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１
９−ノル−１７−プレグン−５（１０）−エン−２０−
イン−３−オンを有する化合物とを含む薬用組成物及び
当該薬用組成物に利用される上記化合物の製造方法に関
する。
（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１
９−ノル−１７−プレグン−５（１０）−エン−２０−
イン−３−オンを有する化合物とを含む薬用組成物及び
当該薬用組成物に利用される上記化合物の製造方法に関
する。
【０００２】下記の構造式１を有する化合物（７α，１
７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−
１７−プレグン５−（１０）−エン−２０−イン−３−
オンは、例えば、米国特許３，３４０，２７９号と同
４，７０１，４５０号によって知られている。
７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−
１７−プレグン５−（１０）−エン−２０−イン−３−
オンは、例えば、米国特許３，３４０，２７９号と同
４，７０１，４５０号によって知られている。
【０００３】
【化１】 これらの特許に記述された方法によって、発情ホルモン
と黄体ホルモンと男性ホルモンの特性が合体した特性を
有する化合物が得られる。この化合物は、性腺擬態（ｇ
ｏｎａｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）排卵抑制作用又は性腺擬態
免疫調節作用を有する薬剤中で使用される。
と黄体ホルモンと男性ホルモンの特性が合体した特性を
有する化合物が得られる。この化合物は、性腺擬態（ｇ
ｏｎａｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）排卵抑制作用又は性腺擬態
免疫調節作用を有する薬剤中で使用される。
【０００４】驚くべきことに、上記の特許に記述されて
いる方法に従って製造された式１の化合物は、同質多形
（多形）体であり、２つの純粋な結晶形からなることを
今見い出した。
いる方法に従って製造された式１の化合物は、同質多形
（多形）体であり、２つの純粋な結晶形からなることを
今見い出した。
【０００５】同質多形化合物の場合、それらの生物学的
な活性は、当該化合物を構成する純粋な結晶形の生物学
的な活性に匹敵するか又は同一であることが期待されう
る。それにもかかわらず、同質多形化合物を薬剤として
用いると、結晶上純粋な成分と比較して、多くの欠点を
付随させる。結晶構造の違いは、安定性、溶解度、融
点、分析デ−タのような物理化学上のパラメ−タ（それ
は同質多形化合物の結晶形によってしばしば非常に影響
をうけるものである）の差異を引き出しうる。これは、
実際上同質多形化合物の各集まりを組成に関して完全に
同一とすることが実質的に不可能であることからますま
す明らかである。これらの差異の結果として、薬剤中に
同質多形化合物を配合することが望ましくないものとし
ばしば考えられている。そして、同質多形化合物の結晶
上純粋な成分の１つのみを使用することがしばしば要求
される。
な活性は、当該化合物を構成する純粋な結晶形の生物学
的な活性に匹敵するか又は同一であることが期待されう
る。それにもかかわらず、同質多形化合物を薬剤として
用いると、結晶上純粋な成分と比較して、多くの欠点を
付随させる。結晶構造の違いは、安定性、溶解度、融
点、分析デ−タのような物理化学上のパラメ−タ（それ
は同質多形化合物の結晶形によってしばしば非常に影響
をうけるものである）の差異を引き出しうる。これは、
実際上同質多形化合物の各集まりを組成に関して完全に
同一とすることが実質的に不可能であることからますま
す明らかである。これらの差異の結果として、薬剤中に
同質多形化合物を配合することが望ましくないものとし
ばしば考えられている。そして、同質多形化合物の結晶
上純粋な成分の１つのみを使用することがしばしば要求
される。
【０００６】故に、本発明の目的は、式１に従う純粋な
結晶形を含み、他の結晶形を完全に又は実質的に完全に
含まない薬用組成物を得ることにある。
結晶形を含み、他の結晶形を完全に又は実質的に完全に
含まない薬用組成物を得ることにある。
【０００７】“他の結晶形を実質的に完全に含まない結
晶形”という語は、他の結晶形を１０％未満、好ましく
は５％未満しか含まない結晶形を示す。
晶形”という語は、他の結晶形を１０％未満、好ましく
は５％未満しか含まない結晶形を示す。
【０００８】ここで、それぞれ構造Ｉと構造ＩＩとで示
される２つの純粋な結晶形が、特別の結晶化技術を使用
することによって、同質多形化合物１から得られること
を今見い出した。
される２つの純粋な結晶形が、特別の結晶化技術を使用
することによって、同質多形化合物１から得られること
を今見い出した。
【０００９】更に、構造Ｉは、既に知られている同質多
形化合物１よりも、化学的に認定できるほど安定である
ことを見い出した。こうした安定性の改良によって、構
造Ｉが混合されている薬剤の貯蔵期間に関して、多大の
利益がもたらされる。
形化合物１よりも、化学的に認定できるほど安定である
ことを見い出した。こうした安定性の改良によって、構
造Ｉが混合されている薬剤の貯蔵期間に関して、多大の
利益がもたらされる。
【００１０】故に、本発明は、調剤上適切なキャリア
と、構造（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メ
チル−１９−ノル−１７−プレグン−５（１０）−エン
−２０−イン−３−オンを有する化合物とを含有する薬
用組成物であって、前記化合物は、他の結晶形を完全に
又は実質的に完全に含まない純粋な又は実質的に純粋な
結晶であることを特徴とする組成物に関する。
と、構造（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メ
チル−１９−ノル−１７−プレグン−５（１０）−エン
−２０−イン−３−オンを有する化合物とを含有する薬
用組成物であって、前記化合物は、他の結晶形を完全に
又は実質的に完全に含まない純粋な又は実質的に純粋な
結晶であることを特徴とする組成物に関する。
【００１１】このタイプの薬用組成物は、生産再現性が
目に見えて増大し、物理的デ−タが容認できる限度内で
常に同一であるという利点を持つ。
目に見えて増大し、物理的デ−タが容認できる限度内で
常に同一であるという利点を持つ。
【００１２】純粋な結晶化合物は、特に構造Ｉの化合物
は、更年期障害による症例の治療や、免疫系の調節や、
骨粗鬆症の撃退に適切である。
は、更年期障害による症例の治療や、免疫系の調節や、
骨粗鬆症の撃退に適切である。
【００１３】構造Ｉは、同質多形化合物１を、選択した
極性溶媒から結晶化することによって得られる。適切な
方法は、アセトン又はエタノ−ルに同質多形化合物を溶
解し、その後その溶液を水中に添加することである。逆
に、水を同質多形化合物のアセトン又はエタノ−ル溶液
に添加することもできる。他の適当な溶媒は、例えば、
酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン／ヘキサン混合
液である。メタノ−ルと水の混合液は、そこからは常に
２つの結晶形の混合物のみが得られるだけなので、不適
当である．構造ＩＩは、同質多形化合物を、選択した非
極性溶媒から結晶化することによって得ることができ
る。トルエンが極めて適切であり、少量の酢酸エチルが
添加されたヘキサンも同様である。もう１つの適当な溶
媒はトリクロロエチレンである。
極性溶媒から結晶化することによって得られる。適切な
方法は、アセトン又はエタノ−ルに同質多形化合物を溶
解し、その後その溶液を水中に添加することである。逆
に、水を同質多形化合物のアセトン又はエタノ−ル溶液
に添加することもできる。他の適当な溶媒は、例えば、
酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン／ヘキサン混合
液である。メタノ−ルと水の混合液は、そこからは常に
２つの結晶形の混合物のみが得られるだけなので、不適
当である．構造ＩＩは、同質多形化合物を、選択した非
極性溶媒から結晶化することによって得ることができ
る。トルエンが極めて適切であり、少量の酢酸エチルが
添加されたヘキサンも同様である。もう１つの適当な溶
媒はトリクロロエチレンである。
【００１４】結晶化速度（それは結晶化温度によって最
も強く影響されるものである）も、また純粋な結晶形を
得るための役割を演じることができる。このため、結晶
化を比較的低い温度で実施したときのみ一般に良い結果
が無水アセトンから得られる。
も強く影響されるものである）も、また純粋な結晶形を
得るための役割を演じることができる。このため、結晶
化を比較的低い温度で実施したときのみ一般に良い結果
が無水アセトンから得られる。
【００１５】構造ＩとＩＩとは互いにたやすく区別でき
る。特に、３つの方法が適切である。即ち、粉末Ｘ線回
折、赤外線技術、固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトロスコピ
−が適切である。
る。特に、３つの方法が適切である。即ち、粉末Ｘ線回
折、赤外線技術、固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトロスコピ
−が適切である。
【００１６】粉末Ｘ線回折スペクトルを第１図、第２
図、第３図に示す。第１図は構造Ｉのスペクトルを示
し，一方第２図は構造ＩＩのスペクトルを示す。その差
異は明らかである。構造Ｉにより得られる二重のピ−ク
が特徴的である。同質多形化合物１の化合物のスペクト
ル（それは明らかに構造ＩとＩＩとのスペクトルと異な
る）は、第３図によって示される。
図、第３図に示す。第１図は構造Ｉのスペクトルを示
し，一方第２図は構造ＩＩのスペクトルを示す。その差
異は明らかである。構造Ｉにより得られる二重のピ−ク
が特徴的である。同質多形化合物１の化合物のスペクト
ル（それは明らかに構造ＩとＩＩとのスペクトルと異な
る）は、第３図によって示される。
【００１７】構造ＩとＩＩの拡散反射率フ−リエ変換赤
外スペクトル（ＤＲＩＦＴ）は、第４図によって示され
る。それによって２つの構造の間に明らかな違いがある
ことが認識できる。構造Ｉの３０００〜３７００ｃｍ−
１の範囲の二重のピ−クが印象的である。
外スペクトル（ＤＲＩＦＴ）は、第４図によって示され
る。それによって２つの構造の間に明らかな違いがある
ことが認識できる。構造Ｉの３０００〜３７００ｃｍ−
１の範囲の二重のピ−クが印象的である。
【００１８】構造ＩとＩＩの固相１３Ｃ−ＮＭＲスペク
トルは、それぞれ第５図、第６図に示される。それらの
違いは明らかであり，構造Ｉの場合の二重ピ−クが再び
印象的である。
トルは、それぞれ第５図、第６図に示される。それらの
違いは明らかであり，構造Ｉの場合の二重ピ−クが再び
印象的である。
【００１９】３つの上記技術は、純粋な構造Ｉ中の構造
ＩＩの量と純粋な構造ＩＩ中の構造Ｉの量とを決定する
のに特に適している。粉末Ｘ線回折技術の場合には２つ
の最も大きなピ−ク（構造Ｉの１３．７と１７．４度、
第１図：構造ＩＩの１３．５と１７．４度、第２図）を
互いに比較し、その後それぞれの量を、標準曲線の助け
をかりて算出することができる。
ＩＩの量と純粋な構造ＩＩ中の構造Ｉの量とを決定する
のに特に適している。粉末Ｘ線回折技術の場合には２つ
の最も大きなピ−ク（構造Ｉの１３．７と１７．４度、
第１図：構造ＩＩの１３．５と１７．４度、第２図）を
互いに比較し、その後それぞれの量を、標準曲線の助け
をかりて算出することができる。
【００２０】ＤＲＩＦＴスペクトロスコピ−によれば，
ＯＨ伸縮振動（これは構造ＩＩの場合には単一の吸収帯
を示し、構造Ｉの場合には二重の吸収帯を示す）を互い
に比較することができ、標準曲線の助けもかりて含有量
を決定できる。
ＯＨ伸縮振動（これは構造ＩＩの場合には単一の吸収帯
を示し、構造Ｉの場合には二重の吸収帯を示す）を互い
に比較することができ、標準曲線の助けもかりて含有量
を決定できる。
【００２１】固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトロスコピ−に
よれば、含有量はピ−クの積分によって非常に正確に決
定することができる。
よれば、含有量はピ−クの積分によって非常に正確に決
定することができる。
【００２２】純粋な結晶形の各々は、調剤上適切なキャ
リアと混合され、非経口又は経口にて、例えば、懸濁
剤、軟膏、溶剤又は乳化剤として、又は錠剤、ピル、カ
プセル、座薬のような固体薬用投与形態として、投与す
る。
リアと混合され、非経口又は経口にて、例えば、懸濁
剤、軟膏、溶剤又は乳化剤として、又は錠剤、ピル、カ
プセル、座薬のような固体薬用投与形態として、投与す
る。
【００２３】投与スキムは、前記した特許に記述したも
のと同様である。１日１ｍｇから５ｍｇの投与量は人間
にとって特に適切である。
のと同様である。１日１ｍｇから５ｍｇの投与量は人間
にとって特に適切である。
【００２４】構造Ｉが混合された薬用組成物は好まし
い。このタイプの組成物は、安定性がずっと良くそのた
め、変化する貯蔵条件においてさえ貯蔵安定性が際立っ
て改良するという付加的な利点を備える。
い。このタイプの組成物は、安定性がずっと良くそのた
め、変化する貯蔵条件においてさえ貯蔵安定性が際立っ
て改良するという付加的な利点を備える。
【００２５】本発明を次の実施例の助けをかりて例証す
る。
る。
【００２６】
【実施例】実施例１ ４．０ｇの同質多形化合物（７α，１７α）−１７−ヒ
ドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグン−
５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを、窒素下、
ピリジンの痕跡量が添加されている２０ｍｌのアセトン
から再結晶した。この操作の間、温度を室温から−１０
℃にゆっくりと下げていった。結晶を濾別し、−２０℃
のアセトンで洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥した。収
量：構造Ｉ（３４１０ｃｍ−１／３４９０ｃｍ−１の関
係から計算した。ＤＲＩＦＴによれば９４％の純度）が
３．０ｇ、融点：１６５〜１７０℃。
ドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグン−
５（１０）−エン−２０−イン−３−オンを、窒素下、
ピリジンの痕跡量が添加されている２０ｍｌのアセトン
から再結晶した。この操作の間、温度を室温から−１０
℃にゆっくりと下げていった。結晶を濾別し、−２０℃
のアセトンで洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥した。収
量：構造Ｉ（３４１０ｃｍ−１／３４９０ｃｍ−１の関
係から計算した。ＤＲＩＦＴによれば９４％の純度）が
３．０ｇ、融点：１６５〜１７０℃。
【００２７】実施例２ １ｋｇの同質多形化合物１を、２３ｌのアセトンと６ｍ
ｌのピリジンの混合液中に、２０〜２５℃において溶か
した。その溶液を濾過してゴミを除き、その濾液を１ｌ
のアセトンで２度洗浄した。１５〜２０℃で濾液を、構
造Ｉの種結晶が添加されゴミの含まれていない２５ｌの
蒸溜水中に、窒素下、できるだけ素早く注いだ。その懸
濁液を０〜５℃に冷却し、その温度で１時間撹拌した。
結晶を濾別し、ゴミの含まれていない蒸溜水で洗浄し、
４０℃で真空乾燥した。収量：構造Ｉ（ＤＲＩＦＴによ
れば純度９７．２％）が０．９５ｋｇ。
ｌのピリジンの混合液中に、２０〜２５℃において溶か
した。その溶液を濾過してゴミを除き、その濾液を１ｌ
のアセトンで２度洗浄した。１５〜２０℃で濾液を、構
造Ｉの種結晶が添加されゴミの含まれていない２５ｌの
蒸溜水中に、窒素下、できるだけ素早く注いだ。その懸
濁液を０〜５℃に冷却し、その温度で１時間撹拌した。
結晶を濾別し、ゴミの含まれていない蒸溜水で洗浄し、
４０℃で真空乾燥した。収量：構造Ｉ（ＤＲＩＦＴによ
れば純度９７．２％）が０．９５ｋｇ。
【００２８】実施例３ 実施例２で記述したと同様な方法で、次の純度（ＤＲＩ
ＦＴにより決定）を有する構造Ｉの４つの群を得た。１
００％，９５．２％，９３．３％，９９．２％。
ＦＴにより決定）を有する構造Ｉの４つの群を得た。１
００％，９５．２％，９３．３％，９９．２％。
【００２９】実施例４ ２．３ｋｇの同質多形化合物１を、６３ｌの９６％エタ
ノ−ルと１１４ｍｌのピリジンとの混合液中に、溶かし
た。その後、この混合液を、５３．５ｌの水と２６８ｍ
ｌのピリジンの１８〜２０℃の混合液であってゴミを含
まず構造Ｉの種結晶が添加されている混合液中に、でき
るだけ素早く充分撹拌しつつ注いだ。洗浄を３ｌのエタ
ノ−ルで実施し、混合物を１８〜２０℃で１５分間撹拌
した。結晶を濾して除去し、ゴミを含まない１０ｌの蒸
溜水と２ｍｌのピリジンとの混合液で２度洗浄し、その
後５０℃，１８ｌのゴミを含まない蒸溜水で３回洗浄し
た。結晶を４０℃で真空乾燥した。収量：構造Ｉ（ＤＲ
ＩＦＴによる純度９４．７％）が２．１ｋｇ。
ノ−ルと１１４ｍｌのピリジンとの混合液中に、溶かし
た。その後、この混合液を、５３．５ｌの水と２６８ｍ
ｌのピリジンの１８〜２０℃の混合液であってゴミを含
まず構造Ｉの種結晶が添加されている混合液中に、でき
るだけ素早く充分撹拌しつつ注いだ。洗浄を３ｌのエタ
ノ−ルで実施し、混合物を１８〜２０℃で１５分間撹拌
した。結晶を濾して除去し、ゴミを含まない１０ｌの蒸
溜水と２ｍｌのピリジンとの混合液で２度洗浄し、その
後５０℃，１８ｌのゴミを含まない蒸溜水で３回洗浄し
た。結晶を４０℃で真空乾燥した。収量：構造Ｉ（ＤＲ
ＩＦＴによる純度９４．７％）が２．１ｋｇ。
【００３０】実施例５ ５．０ｇの同質多形化合物１を、ピリジンの痕跡量が添
加されている５０ｍｌの酢酸エチルに４０℃で溶解し
た。３００ｍｌの約３５℃のヘキサンを激しく撹拌しつ
つ添加した。その後、混合物を０℃に冷却し更に３０分
間撹拌した。結晶を濾別し、０℃のヘキサンで洗浄し
た。収量：構造ＩＩ（ＤＲＩＦＴによる純度１００％）
が４．２５ｇ。
加されている５０ｍｌの酢酸エチルに４０℃で溶解し
た。３００ｍｌの約３５℃のヘキサンを激しく撹拌しつ
つ添加した。その後、混合物を０℃に冷却し更に３０分
間撹拌した。結晶を濾別し、０℃のヘキサンで洗浄し
た。収量：構造ＩＩ（ＤＲＩＦＴによる純度１００％）
が４．２５ｇ。
【００３１】実施例６ 次の組成を持つ錠剤を調合した； 構造Ｉ（実施例２により得られたもの） ２．５ｍｇ 澱粉 １０ｍｇ アスコルビルパルミテ−ト ０．２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ 乳糖 １００ｍｇになるまで 澱粉の一部と乳糖を混合することによって、顆粒ベ−ス
を調合した。澱粉の残りを水と混合してスラリ−とし、
上記混合物に添加した。全体を粒状にして乾燥した。こ
れらの顆粒ベ−スをアスコルビルパルミテ−トと構造Ｉ
とに混合し、ふるいにかけ、最後にステアリン酸マグネ
シウムと混合し、それから錠剤化した。
を調合した。澱粉の残りを水と混合してスラリ−とし、
上記混合物に添加した。全体を粒状にして乾燥した。こ
れらの顆粒ベ−スをアスコルビルパルミテ−トと構造Ｉ
とに混合し、ふるいにかけ、最後にステアリン酸マグネ
シウムと混合し、それから錠剤化した。
【００３２】実施例７ 実施例６と同組成の錠剤を次のように製造した。まず構
造Ｉを１０％の乳糖及びアスコルビルパルミテ−トに混
合し、その後この混合物を乳糖、澱粉、澱粉スラリ−の
混合物に混ぜた。この混合物を乾燥し、最後にステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、錠剤化した。
造Ｉを１０％の乳糖及びアスコルビルパルミテ−トに混
合し、その後この混合物を乳糖、澱粉、澱粉スラリ−の
混合物に混ぜた。この混合物を乾燥し、最後にステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、錠剤化した。
【００３３】実施例８ 次の組成を有するカプセルを調合した； 構造ＩＩ（実施例５により得られたもの） ２．５ｍｇ 澱粉 １０ｍｇ アスコルビルパルミテ−ト ０．２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ アビセル（Ａｖｉｃｅｌ） １００ｍｇになるまで 上記成分を実施例６に記述した方法によって、互いに混
合し、粒状化し、ゼラチンカプセルに充填した。
合し、粒状化し、ゼラチンカプセルに充填した。
【００３４】実施例９ 構造Ｉ及びＩＩの構造デ−タを、ＣｕＫαを用いたエン
ラフ−ノニアス(Ｅｎｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｓ)ＣＡＤ−４
回折計で決定した。その構造を、ＳＨＥＬＸＳ８６の直
接法によって決定し、次のデ−タを得た。
ラフ−ノニアス(Ｅｎｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｓ)ＣＡＤ−４
回折計で決定した。その構造を、ＳＨＥＬＸＳ８６の直
接法によって決定し、次のデ−タを得た。
【００３５】構造Ｉ 単斜晶 Ｐ２１，ａ＝６．５２９８，ｂ＝４１．２０
５，ｃ＝６．６７０２Å，β＝１０１．５２６゜，Ｖ＝
１７５８Å３，Ｚ＝４，Ｄｘ＝１．１８０ｇｃｍ− ３，
μ＝５ｃｍ−１，Ｆ（０００）＝６８０，室温，Ｉ≧
２．５σ（Ｉ）で１８３１の反射率では、Ｒ＝０．０６
０。対称ユニットは２種類の独立した分子を含む。分子
１のＡリングは２β，３α半椅子形、分子２のＡリング
は２α，３β半椅子形配座である。両分子のＢリングは
７α，８β半椅子形配座を採り、Ｃリングは共にやや歪
んだ椅子形であり、Ｄリングは歪んだ１３β封筒形配座
を有する。
５，ｃ＝６．６７０２Å，β＝１０１．５２６゜，Ｖ＝
１７５８Å３，Ｚ＝４，Ｄｘ＝１．１８０ｇｃｍ− ３，
μ＝５ｃｍ−１，Ｆ（０００）＝６８０，室温，Ｉ≧
２．５σ（Ｉ）で１８３１の反射率では、Ｒ＝０．０６
０。対称ユニットは２種類の独立した分子を含む。分子
１のＡリングは２β，３α半椅子形、分子２のＡリング
は２α，３β半椅子形配座である。両分子のＢリングは
７α，８β半椅子形配座を採り、Ｃリングは共にやや歪
んだ椅子形であり、Ｄリングは歪んだ１３β封筒形配座
を有する。
【００３６】構造ＩＩ 三斜晶 Ｐ１，ａ＝６．５２４２，ｂ＝６．６７７３，
ｃ＝１０．２８７Å，α＝８７．０５，β＝８０．０
９，γ＝７９．１７゜，Ｖ＝４３４．７Å３，Ｚ＝１，
Ｄｘ＝１．１９４ｇｃｍ−３，μ＝５．１ｃｍ−１，Ｆ
（０００）＝１７０，室温，Ｉ≧２．５σ（Ｉ）で１４
９５の反射率では、Ｒ＝０．０６６。Ａリングは２α，
３β半椅子形配座であり、Ｂリングは７α，８β半椅子
形配座であり、Ｃリングはやや歪んだ椅子形配座を採
り、Ｄリングは歪んだ１３β封筒形である。
ｃ＝１０．２８７Å，α＝８７．０５，β＝８０．０
９，γ＝７９．１７゜，Ｖ＝４３４．７Å３，Ｚ＝１，
Ｄｘ＝１．１９４ｇｃｍ−３，μ＝５．１ｃｍ−１，Ｆ
（０００）＝１７０，室温，Ｉ≧２．５σ（Ｉ）で１４
９５の反射率では、Ｒ＝０．０６６。Ａリングは２α，
３β半椅子形配座であり、Ｂリングは７α，８β半椅子
形配座であり、Ｃリングはやや歪んだ椅子形配座を採
り、Ｄリングは歪んだ１３β封筒形である。
【図１】構造Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図２】構造ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図３】構造Ｉの５７．５％と構造ＩＩの４２．５％の
混合物の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
混合物の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図４】構造ＩとＩＩの拡散反射率赤外スペクトルであ
る。
る。
【図５】構造Ｉの固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであ
る。
る。
【図６】構造ＩＩの固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであ
る。
る。
Claims (5)
- 【請求項１】 調剤上適切なキャリアと、構造（７α、
１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル
−１７−プレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３
−オンを有する化合物とを含む更年期障害、免疫不全及
び／又は骨粗鬆症用薬用組成物であって、前記化合物は
結晶上純粋であり、他の結晶形を含まないことを特徴と
する薬用組成物。 - 【請求項２】 結晶上純粋な化合物は、第２図によって
示されるスペクトルに広範に対応する粉末Ｘ線回折スペ
クトルによって規定され、少なくとも９０％の結晶純度
を有する化合物であることを特徴とする請求項１に記載
の薬用組成物。 - 【請求項３】 上記化合物の結晶純度が９５％より高い
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の薬用組成物。 - 【請求項４】 結晶上純粋な化合物が、第１図によって
示されるスペクトルに広範に対応する粉末Ｘ線回折スペ
クトルによって規定され、少なくとも９０％の結晶純度
を有する化合物であることを特徴とする請求項１に記載
の薬用組成物中に使用される結晶上純粋な化合物を製造
する方法であって、同質多形化合物を極性溶媒から結晶
化することを特徴とする方法。 - 【請求項５】 請求項２に記載の薬用組成物中に使用さ
れる結晶上純粋な化合物を製造する方法であって、同質
多形化合物を非極性溶媒から結晶化することを特徴とす
る方法。
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| US7045513B1 (en) | 1999-03-18 | 2006-05-16 | Genelabs Technologies, Inc. | DHEA composition and method |
| CN100544726C (zh) * | 1999-03-18 | 2009-09-30 | 基因实验室技术公司 | Dhea制剂及方法 |
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| GB0125061D0 (en) * | 2001-10-18 | 2001-12-12 | Norton Healthcare Ltd | Pharmaceutical composition |
| RU2004125594A (ru) * | 2002-01-22 | 2005-03-10 | Акцо Нобель Н.В. (NL) | Применение тиболона при лечение симптомов, связанных с введением лекарств, препятствующих синтезу эндогенного эстрогена |
| GB0304927D0 (en) | 2003-03-04 | 2003-04-09 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the production of tibolone |
| CN1324041C (zh) * | 2003-04-01 | 2007-07-04 | 上海迪赛诺医药科技开发有限公司 | 替勃龙晶型i的制备方法 |
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| EP1821571A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-22 | Oticon A/S | Loop antenna for in the ear audio device |
| ITMI20130120A1 (it) * | 2013-01-25 | 2014-07-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione in forma cristallina di tibolone, (7alfa,17alfa)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-one |
| EP3452019B1 (en) | 2016-05-04 | 2021-06-23 | Novalon S.A. | Use of sugar-alcohols in tibolone compositions |
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| US4447426A (en) * | 1982-01-18 | 1984-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid monohydrates, formulations containing same and method |
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