FI94865B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (7 ,17 )-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onin valmistamiseksi kiteisenä puhtaana muotona - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (7 ,17 )-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onin valmistamiseksi kiteisenä puhtaana muotona Download PDF

Info

Publication number
FI94865B
FI94865B FI901328A FI901328A FI94865B FI 94865 B FI94865 B FI 94865B FI 901328 A FI901328 A FI 901328A FI 901328 A FI901328 A FI 901328A FI 94865 B FI94865 B FI 94865B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
crystalline
pregn
hydroxy
methyl
compound
Prior art date
Application number
FI901328A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI94865C (fi
FI901328A0 (fi
Inventor
Gerard Arnoud Jozef Maria Sas
Doornum Emile Martin Van
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=19854317&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI94865(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI901328A0 publication Critical patent/FI901328A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94865B publication Critical patent/FI94865B/fi
Publication of FI94865C publication Critical patent/FI94865C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Description

1 94865
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (7a,17a)-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-onin valmistamiseksi kiteisenä puhtaana muotona 5 Keksintö koskee menetelmää (7a,17a)-17-hydroksi-7- metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onin puhtaan kidemuodon valmistamiseksi.
Yhdiste (7a,17a)-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-oni, jolla on rakennekaava 1 10
OH
^jJUcECH
XJkJ·· CHj 15 tunnetaan esimerkiksi US-patentista 3 340 279 ja US-pa-tentista 4 701 450. Näissä patenteissa kuvattu menetelmä johtaa yhdisteeseen, jolla on yhdistettyinä estrogeenisiä, progestageenisiä ja androgeenisiä ominaisuuksia. Tätä yh-20 distettä käytetään lääkkeissä, joilla on gonadomimeettis-tä, ovulaatiota inhiboivaa tai vastustuskykyä moduloivaa vaikutusta.
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan 1 mukainen yhdiste, joka on valmistettu yllä mainituissa patenteissa • · ♦. 25 kuvatun menetelmän mukaisesti, on polymorfinen ja koostuu kahdesta kiteisestä, puhtaasta muodosta.
Polymorfisten yhdisteiden biologisen aktiivisuuden voidaan odottaa olevan vertailukelpoinen tai identtinen niiden kiteisten, puhtaiden muotojen biologisten aktiivi-30 suuksien kanssa, joista polymorfinen yhdiste koostuu. Kuitenkin, jos polymorfista yhdistettä käytetään lääkkeenä, käyttöön liittyy merkittäviä haittoja verrattuna siihen, että käytetään sen kiteisiä, puhtaita muotoja. Kiderakenteen erot voivat johtaa eroihin fysikaalis-kemiallisissa 35 parametreissä, kuten eroihin stabiilisuudessa, liukenemis- 2 94865 nopeudessa, sulamispisteessä, analyyttisissä tiedoissa tms. parametreissä, joihin polymorfisen yhdisteen kiderakenteet vaikuttavat usein voimakkaasti. Tämä kaikki on yhä ilmeisempää, koska käytännössä on mahdotonta valmistaa 5 jokaista polymorfisen yhdisteen erää täysin identtiseksi koostumuksen suhteen. Näiden eroavaisuuksien seurauksena polymorfisten yhdisteiden sisällyttämistä lääkkeisiin ei useinkaan pidetä toivottavana ja joskus vaaditaan, että käytetään vain polymorfisen yhdisteen yhtä kiteistä, puh-10 dasta komponenttia.
Tämän keksinnön tarkoituksena on näin ollen aikaansaada farmaseuttisessa koostumuksessa käytettävä kaavan 1 mukaisen yhdisteen kiteisesti puhdas muoto, joka on täysin tai käytännöllisesti katsoen täysin vapaa toisesta kitei-15 sestä muodosta.
Termi "kiteisesti puhdas muoto, joka on käytännöl lisesti katsoen täysin vapaa toisesta kiteisestä muodosta" tarkoittaa muotoa, joka sisältää vähemmän kuin 10 % ja edullisesti vähemmän kuin 5 % toista kiteistä muotoa.
20 Nyt on havaittu, että käyttämällä spesifisiä ki- teyttämistekniikoita, polymorfisesta yhdisteestä 1 voidaan saada kaksi kiteistä, puhdasta muotoa, joita merkitään tässä vastaavasti muodoksi I ja muodoksi II.
Lisäksi on havaittu, että muoto I on kemiallisesti > · :·. 25 arvioituna stabiilimpi kuin jo tunnettu polymorfinen yh diste 1. Tämä stabiilisuuden paraneminen johtaa merkittäviin etuihin muotoa I sisältävän farmaseuttisen tuotteen säilymisajan suhteen.
Näin ollen keksintö koskee menetelmää farmaseutti-30 sesti käyttökelpoisen (7a,17a)-17-hydroksi-7-metyyli-19- • · - **- nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onin valmistamiseksi kitei sesti puhtaana muotona I, joka on täysin tai käytännöllisesti katsoen täysin vapaa toisesta kiteisestä muodosta.
Muotoa I sisältävällä farmaseuttisella koostumuk-3 5 sella on se etu, että sen valmistuksen toistettavuus pa- 3 94865 ranee ja että fysikaaliset tiedot ovat aina identtisiä hyväksyttävien rajojen puitteissa.
Puhdas kiteinen muodon I mukainen yhdiste soveltuu menopaussi vai vojen hoitamiseen tai immuunijärjestelmän mo-5 duloimiseen sekä myös osteoporoosin ehkäisemiseen ja hoitoon.
Keksinnön mukaisesti muoto I saadaan kiteyttämällä polymorfinen yhdiste 1 valikoidusta polaarisesta liuotti-mesta. Sopiva menettelytapa on polymorfinen yhdiste ase-10 toniin tai etanoliin, minkä jälkeen tämä liuos lisätään veteen. Toisaalta vesi voidaan myös lisätä polymorfisen yhdisteen asetoni- tai etanoliliuokseen. Muita sopivia liuottimia ovat esimerkiksi etyyliasetaatti, asetonitriili ja asetoni/heksaaniseokset. Metanolin ja veden seokset, 15 joista kiteytyy aina ainoastaan kahden kiteisen muodon seoksia, eivät ole sopivia.
Muoto II, jonka valmistus ei kuulu patenttivaatimusten piiriin, voidaan saada kiteyttämällä polymorfinen yhdiste valikoimasta poolittomia liuottimia, esimerkiksi 20 tolueenista tai heksaanista, johon on lisätty vähän etyyliasetaattia. Trikloorietyleeni on myös sopiva liuotin.
Kiteyttämisnopeudella, johon vaikuttaa voimakkaimmin kiteyttämislämpötila, voi myös olla vaikutusta kitei-sesti, puhtaiden muotojen saamisessa. Täten vedettömästä ·. 25 asetonista saadaan yleensä hyviä tuloksia ainoastaan sil loin, kun kiteyttäminen suoritetaan suhteellisen alhaisessa lämpötilassa.
Muodot I ja II voidaan helposti erottaa toisistaan. Kolme menetelmää ovat erityisen sopivia, so. pulveri-rönt-30 gensädediffraktio, infrapunatekniikat sekä kiinteän olo- * · *' muodon l3C-NMR-spektroskopia.
Pulveri-röntgensädediffraktiospektrit annetaan kuvioissa 1, 2 ja 3. Kuvio 1 esittää muodon I spektriä, kun taas kuvio 2 esittää muodon II spektriä. Erot ovat ilmei-35 siä. Muodolle I saadut kaksoishuiput ovat sille ominaisia.
4 94865
Kuviossa 3 on esitetty polymorfisen yhdisteen 1 spektri, joka poikkeaa selvästi muotojen I ja II spektreistä.
Muotojen I ja II Fourier-muunnetut hajaheijastetut infrapunaspektrit (DRIFT) ovat kuviossa 4. Tässä ovat ha-5 väittävissä myös kahden muodon väliset selvät erot, huomiota herättävät muodon I kaksoishuiput välillä 3 000 ja 3 700 cm*1.
Muotojen I ja II kiinteän olomuodon ,3C-NMR-spektrit on vastaavasti annettu kuvioissa 5 ja 6. Erot ovat ilmei-10 siä ja muodon I tapauksessa huippujen kahdentuminen on jälleen huomiota herättävää.
Nämä kolme yllämainittua tekniikkaa soveltuvat erityisen hyvin puhtaassa muodossa I olevan muodon II määrän ja puhtaassa muodossa II olevan muodon I määrän määrittä-15 miseen. Pulveri-röntgensädediffraktiotekniikan ollessa kyseessä kahta voimakkainta huippua (muodolle I 13,7 ja 17,4 astetta, kuvio 1; muodolle II 13,5 ja 17,4 astetta, kuvio II) verrataan keskenään, minkä jälkeen kummankin muodon määrä voidaan laskea kalibrointikäyrän avulla.
20 DRIFT-spektroskopian avulla OH-venytystaajuuksia, jotka antavat muodon II ollessa kyseessä yhden absorptio-juovan ja muodon I ollessa kyseessä kaksoisabsorptiojuo-van, voidaan verrata keskenään ja pitoisuus voidaan määrittää taaskin kalibrointikäyrän avulla.
•« :·. 25 Pitoisuus voidaan määrittää hyvin tarkasti kiin teän olomuodon 13C-NMR-spektroskopian avulla huippujen integroinnilla.
Farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi kiteisestä puhdas muoto sekoitetaan sopivan farmaseuttisen kan-30 tajan kanssa ja annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuoli- • 4 sesti tai suun kautta, esimerkiksi suspensiona, voiteena, liuoksena tai emulsiona, tai kiinteässä farmaseuttisesti annettavassa muodossa, kuten tablettina, pillerinä, kapselina tai peräpuikkona.
35 Annosjärjestelyt ovat samanlaisia kuin yllämaini tuissa patenteissa on kuvattu. Päivittäinen annos 1 - 5 mg suun kautta on erityisen sopiva ihmiselle annettavaksi.
il lU.l llll IM U . .
5 94865
Sellaisella farmaseuttisella koostumuksella, joka - sisältää kiteisesti puhdasta muotoa I, saavutetaan paljon parempi stabiilisuus, jolloin säilytysaika pitenee huomattavasti, vaikka varastointiolosuhteet muuttuisivatkin.
5 Keksintöä havainnollistetaan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 4,0 g polymorfista yhdistettä (7a,17a)-17-hydroksi- 7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-oni uudelleen-10 kiteytettiin typen läsnäollessa 20 ml:sta asetonia, johon oli lisätty hiven pyridiiniä. Toimenpiteen aikana lämpötila laskettiin hitaasti huoneenlämpötilasta -10 °C:seen. Kiteet suodatettiin pois lioksesta ja pestiin asetonilla -20 °C:ssa ja kuivattiin alipaineessa 40 - 45 °C:ssa.
15 Saanto oli 3,0 g muotoa I (puhtaus DRIFT:in mukaan 94 %, joka on laskettu suhteesta 3 410 cm'’/3 490 cm1), sp. 165 -170 °C.
Esimerkki 2 1 kg polymorfista yhdistettä 1 liuotettiin 20 - 25° 20 C:ssa seokseen, jossa oli 23 1 asetonia ja 6 ml pyridiiniä. Liuos suodatettiin hiukkasvapaaksi ja suodatin pestiin kahdesti 1 1:11a asetonia. 15 - 20 °C:n lämpötilassa suodos kaadettiin niin nopeasti kuin mahdollista, typen läsnä ollessa, 25 l:aan hiukkasvapaata tislattua vettä, I ' i*. 25 johon muodon I kidealkiot oli lisätty. Suspensio jäähdy tettiin 0-5 °C:seen ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa yhden tunnin ajan. Kiteet suodatettiin pois liuoksesta, pestiin hiukkasvapaalla tislatulla vedellä ja kuivattiin alipaineessa 40 °C:ssa. Saanto oli 0,95 kg muotoa 30 I (puhtaus DRIFT:in mukaan 97,2 %).
» ·
Esimerkki 3
Esimerkissä 2 esitettyyn verrattavissa olevalla tavalla saatiin neljä erää muotoa I, joiden puhtaus oli vastaavasti 100 %, 95,2 %, 93,3 % ja 99,2 % (kaikki mää-35 ritetty DRIFT:in avulla).
6 94865
Esimerkki 4 2,3 kg polymorfista yhdistettä 1 liuotettiin seokseen, jossa oli 63 1 96 % etanolia ja 114 ml pyridiiniä. Sen jälkeen tämä seos kaadettiin niin nopeasti kuin mah-5 dollista, samalla sekoittaen hyvin, hiukkasvapaaseen liuokseen, jossa oli 53,5 1 vettä ja 268 ml pyridiiniä 18 - 20 °C:ssa ja johon oli lisätty muodon I kidealkiot.
Huuhdeltiin 3 1:11a etanolia ja seosta sekoitettiin 15 min ajan 18 - 20 °C:ssa. Kiteet suodatettiin pois liuoksesta, 10 pestiin kahdesti seoksella, jossa oli 10 1 hiukkasvapaata tislattua vettä ja 2 ml pyridiiniä ja sen jälkeen kiteet pestiin kolme kertaa 18 1:11a hiukkasvapaata tislattua vettä 50 °C:ssa. Kiteet kuivattiin alipaineessa 40 °C:ssa. Saanto oli 2,1 kg muotoa I (puhtaus DRIFT:in mukaan 94,7 15 %) .
Esimerkki 5 (vertailuesimerkki) 5,0 g polymorfista yhdistettä 1 liuotettiin 40° C:ssa 50 ml:an etyyliasetaattia, johon oli lisätty hiven pyridiiniä. Noin 35 °C:ssa lisättiin 300 ml heksaania se-20 koittaen samalla voimakkaasti, minkä jälkeen seos jäähdy tettiin 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin vielä 30 min ajan. Kiteet suodatettiin pois liuoksesta ja pestiin heksaanilla 0 °C:ssa. Saanto oli 4,25 g muotoa II (puhtaus DRIFT:in mukaan 100 %).
• 25 Esimerkki 6
Valmistettiin tabletti, jolla oli seuraavanlainen koostumus: muotoa I (saatu esimerkin 2 mukaisesti) 2,5 mg tärkkelys 10 mg 30 askorbyylipalmitaatti 0,2 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg laktoosia niin, että saadaan yhteensä 100 mg
Perusrakeet valmistettiin sekoittamalla laktoosi osan tärkkelystä kanssa. Loput tärkkelyksestä sekoitettiin 35 veteen suspensioksi ja lisättiin seokseen. Koko seos gra- 7 94865 nuloitiin ja kuivattiin. Nämä perusrakeet sekoitettiin as-korbyylipalmitaatin ja muodon I kanssa, seulottiin, sekoitettiin hyvin magnesiumstearaatin kanssa ja tabletoitiin sen jälkeen.
5 Esimerkki 7
Valmistettiin tabletti, jolla on samanlainen koostumus kuin esimerkissä 6 sekoittaen ensin keskenään muoto X, 10 % laktoosista ja askorbyylipalmitaatti ja sekoittaen sen jälkeen tämä seos laktoosin, tärkkelyksen ja tärkke-10 lyssuspension kanssa. Seos kuivattiin, sekoitettiin hyvin magnesiumstearaatin kanssa ja tabletoitiin.
Esimerkki 8
Muotojen I ja II näytteistä määritettiin rakenteelliset tiedot Enraf-Nonius CAD-4 -diffraktometrillä käyt-15 täen CuKa:a. Rakenne määritettiin SHELXS86:n suorilla menetelmillä. Saatiin seuraavat tiedot:
Muoto I
monokliininen P2j, a = 6,5298, b = 41,205, c = 6,6702 Ä, β = 101,526°, V = 1758 Ä3, Z = 4, Dx = 1,180 gem'3, μ = 5 20 cm1, F(000) = 680, huoneenlämpötila, R = 0,060 1831 heijastukselle, kun I> = 2,5σ(Ι). Symmetrinen yksikkö koostuu kahdesta itsenäisestä molekyylistä. Molekyylin 1 A-rengas on 2β,3α puoliksi tuolimainen ja molekyylin 2 A-rengas 2B, 3α puoliksi tuolimainen. Kummankin molekyylin B-renkaat * 25 omaksuvat 7α, 8B puoliksi tuolimaisen konformaation. Mo lemmat C-renkaat ovat hieman vääntyneitä tuoleja ja D-ren-kailla on vääntynyt 13B-kirjekuorikonformaatio.
Muoto II
trikliininen Pl, a = 6,5242, b = 6,6773, c = 10,287 Ä, a = 30 87,05, β = 80,09, y = 79,17°, V = 434,7 Ä3, Z = 1, Dx = 1,194 gem'3, μ = 5,1 cm1, F(000) = 170, huoneenlämpötila, R = 0,066 1485 heijastukselle, kun I> = 2,5σ(Ι). A-ren-kaalla on 23,3a puoliksi tuolimainen ja B-renkaalla on 7a, 8β puoliksi tuolimainen konformaatio ja C-renkaat omaksu-35 vat hieman vääntyneen tuolikonformaation. D-renkaalla on vääntynyt 13B-kirjekuorikonformaatio.

Claims (2)

  1. 8 94865 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (7a, 17a)-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5( 10)-en-20-yn-5 3-onin valmistamiseksi kiteisesti puhtaana muotona, joka on täysin tai käytännöllisesti katsoen täysin vapaa toisesta kiteisestä muodosta, ja jonka pulveri-röntgensäde-dif-fraktiospektri suurelta osin vastaa kuviossa 1 annettua spektriä, tunnettu siitä, että polymorfinen 10 (7a, 17a)-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en- 20-yn-3-onin kiteytetään polaarisesta liuottimesta.
  2. 15 Patentkrav Förfarande för framställning av farmaceutiskt an-vändbar (7a,17a)-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-• 5(10)-en-20-yn-3-on i kristallint ren form, som är helt 20 eller praktiskt taget helt fri av den andra kristallina formen och som har ett pulver-röntgendiffraktionsspetrum som i hög grad motsvarar det i figur 1 angivna spektret, kännetecknat därav, att en polymorf (7a,17a)-. 17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on 25 2kristalliseras ur ett polärt lösningsmedel.
FI901328A 1989-03-18 1990-03-16 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (7 ,17 )-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onin valmistamiseksi kiteisenä puhtaana muotona FI94865C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8900673 1989-03-18
NL8900673 1989-03-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI901328A0 FI901328A0 (fi) 1990-03-16
FI94865B true FI94865B (fi) 1995-07-31
FI94865C FI94865C (fi) 1995-11-10

Family

ID=19854317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901328A FI94865C (fi) 1989-03-18 1990-03-16 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (7 ,17 )-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onin valmistamiseksi kiteisenä puhtaana muotona

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5037817A (fi)
EP (1) EP0389035B1 (fi)
JP (2) JP3139709B2 (fi)
KR (1) KR0183401B1 (fi)
AT (1) ATE98490T1 (fi)
AU (1) AU625083B2 (fi)
CA (1) CA2011452C (fi)
DE (1) DE69005165T2 (fi)
DK (1) DK0389035T3 (fi)
ES (1) ES2062292T3 (fi)
FI (1) FI94865C (fi)
HK (1) HK1002019A1 (fi)
IE (1) IE63051B1 (fi)
MX (1) MX9203787A (fi)
NZ (1) NZ232946A (fi)
PT (1) PT93488B (fi)
ZA (1) ZA901674B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA941464B (en) * 1993-03-05 1994-09-27 Akzo Nv Use of pregnane derivative
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
IL123984A (en) 1997-04-22 2004-09-27 Akzo Nobel Nv Pharmacological dosage units containing tibolone and carrier pharmacy are acceptable
ES2197677T3 (es) * 1998-10-16 2004-01-01 Akzo Nobel N.V. Composiciones de alta pureza que comprenden (7alfa-17alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona.
US7045513B1 (en) 1999-03-18 2006-05-16 Genelabs Technologies, Inc. DHEA composition and method
CN100544726C (zh) * 1999-03-18 2009-09-30 基因实验室技术公司 Dhea制剂及方法
TWI265167B (en) 1999-11-29 2006-11-01 Akzo Nobel Nv 3-methylene steroid derivatives
US20040229854A1 (en) * 2000-11-28 2004-11-18 Pieter Haan De Immediate release dosage form for HRT
MXPA04003588A (es) * 2001-10-18 2005-04-11 Norton Healthcare Ltd Nuevas formulaciones de tibolona.
GB0125061D0 (en) * 2001-10-18 2001-12-12 Norton Healthcare Ltd Pharmaceutical composition
RU2004125594A (ru) * 2002-01-22 2005-03-10 Акцо Нобель Н.В. (NL) Применение тиболона при лечение симптомов, связанных с введением лекарств, препятствующих синтезу эндогенного эстрогена
GB0304927D0 (en) 2003-03-04 2003-04-09 Resolution Chemicals Ltd Process for the production of tibolone
CN1324041C (zh) * 2003-04-01 2007-07-04 上海迪赛诺医药科技开发有限公司 替勃龙晶型i的制备方法
AU2004203420B8 (en) * 2003-05-23 2008-02-21 N.V. Organon Immediate-release pharmaceutical dosage form comprising polymorphous tibolone
WO2006125453A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Newchem S.P.A. Process for the preparation of pure crystalline tibolone
EP1821571A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-22 Oticon A/S Loop antenna for in the ear audio device
ITMI20130120A1 (it) * 2013-01-25 2014-07-26 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione in forma cristallina di tibolone, (7alfa,17alfa)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-one
EP3452019B1 (en) 2016-05-04 2021-06-23 Novalon S.A. Use of sugar-alcohols in tibolone compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE665514A (fi) * 1964-06-16
US4933168A (en) * 1975-05-27 1990-06-12 Syntex Pharmaceuticals International Limited Stable, crystalline flunisolide
US4273710A (en) * 1979-05-21 1981-06-16 Syntex Corporation Process for preparing flunisolide
US4391755A (en) * 1982-01-18 1983-07-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid monohydrates, formulations containing same and method
US4447426A (en) * 1982-01-18 1984-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid monohydrates, formulations containing same and method
US4701450A (en) * 1984-03-21 1987-10-20 Akzo N.V. Steroids for use as immunomodulators

Also Published As

Publication number Publication date
PT93488A (pt) 1990-11-07
IE63051B1 (en) 1995-03-22
DE69005165T2 (de) 1994-05-05
ATE98490T1 (de) 1994-01-15
DK0389035T3 (da) 1994-02-14
US5037817A (en) 1991-08-06
ES2062292T3 (es) 1994-12-16
EP0389035B1 (en) 1993-12-15
IE900709L (en) 1990-09-18
KR900013950A (ko) 1990-10-22
PT93488B (pt) 1996-02-29
NZ232946A (en) 1991-08-27
FI94865C (fi) 1995-11-10
HK1002019A1 (en) 1998-07-24
AU625083B2 (en) 1992-07-02
JP2001139473A (ja) 2001-05-22
DE69005165D1 (de) 1994-01-27
JP3139709B2 (ja) 2001-03-05
CA2011452A1 (en) 1990-09-18
FI901328A0 (fi) 1990-03-16
KR0183401B1 (ko) 1999-05-01
AU5139490A (en) 1990-09-20
MX9203787A (es) 1992-07-01
CA2011452C (en) 1999-05-25
ZA901674B (en) 1990-12-28
JPH0347195A (ja) 1991-02-28
EP0389035A1 (en) 1990-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94865B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (7 ,17 )-17-hydroksi-7-metyyli-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-onin valmistamiseksi kiteisenä puhtaana muotona
EP1873158B1 (en) Crystals of morphinan derivative and process for producing the same
US6448421B1 (en) Crystals of vitamin D derivatives and process for the preparation thereof
CA1055484A (en) PRODUCTION OF 1.alpha.-HYDROXY VITAMIN D3
EP1501859B1 (de) 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
EP1226155B1 (de) 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene
Kádár et al. Efficient synthesis of novel A-ring-substituted 1, 2, 3-triazolylcholestane derivatives via catalytic azide-alkyne cycloaddition
CA1265140A (en) Indenopyrimidine derivatives
EP1594886B1 (de) Antitumor wirksame 2-substituierte d-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
HU197925B (en) Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same
JP2663105B2 (ja) １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法
FR2757519A1 (fr) Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19842123C1 (de) 11beta-Fluor-7alpha-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)- trien-3,17beta-diol als kristallines Ansolvat
EP1418921B1 (de) Antitumor wirksame 2-alkoxyestradiolsulfamate
US3629240A (en) 17beta-(1-cycloalkenyl) oxy-2alpha 3alpha-epithio-5alpha-androstanes
SU1072447A1 (ru) А-Нор-3-аза-хлорацетил-5 @ -холестан, обладающий противоопухолевой активностью
HU181066B (en) Process for preparing steroid -spiro-oxathiazolidine derivatives
WO2002020467A1 (fr) Nouveaux cristaux de n-hydroxy-2(s)-methyl-5-ethoxymethoxy-4(s)-[n-(4-phenoxyphenylcarbonyl)amino]pentanamide, leur procede de production et medicaments contenant ces cristaux en tant que substance active
FI84834C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat av androstanserien.
Ramadas et al. 2. A novel approach for the total synthesis of 12-thiaequilenin and its 3-deoxy analogue
WO2008157291A2 (en) CRYSTALLINE FORMS OF (3Aα, 4β, 5α, 7β, 7Aα)-4-(OCTAHYDRO-5-ETHYLSULFONAMIDO-4,7-DIMETHYL-1,3-DIOXO-4,7-EPOXY-2H-ISOINDOL-2-YL)-2-(TRIFLUOROMETHYL)BENZONITRILE AND METHOD OF PREPARATION
DE19954105A1 (de) 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
Singh et al. 3. 7a-Aza-B-homo (7a, 7-d) tetrazole analogues of progesterone and testosterone
SE441450B (sv) Forfarande for framstellning av trankiliserande komplex
Sharma et al. 1. Chemical and pharmacological studies on steroidal saponins isolated from Trigonella foenum graceum

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: AKZO N.V.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: N.V. ORGANON

Free format text: N.V. ORGANON