SU1072447A1

SU1072447A1 - А-Нор-3-аза-хлорацетил-5 @ -холестан, обладающий противоопухолевой активностью

Info

Publication number: SU1072447A1
Application number: SU823473245A
Authority: SU
Inventors: Л.Н. Чупина; В.Ф. Шнер; С.М. Минакова; А.И. Терехина; В.А. Чернов; Н.Н. Суворов
Original assignee: Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе; Научно-Исследовательский Институт По Биологическим Испытаниям Химических Соединений
Priority date: 1982-07-19
Filing date: 1982-07-19
Publication date: 1989-08-30

Abstract

А-Нор-2-аза-3-хлорацетил-5р-холестан формулы СвНп обладающий противоопухолевой активностью . .. S (Л С Изобретение относитс к области стероидных биологически активньрс соединений , конкретно к А-нор-2-аза-З-хлорацетил-5В-холестану , обладающему противоопухолевым действием. Известно, что стероидные половые гормоны, такие, как тестостерон и эстрогены , про вл ют противоопухолевую активность. Так,наиболее близкий структурный аналог метилтестостерон про вл ет противоопухолевое действие и используетс при лечении рака молочной железы. Однако метилтестостерон имеет ограниченный спектр дейстг ВИЯ и характеризуетс побочным андрогенным действием., Целью изобретени вл етс расширение арсенала противбопухолевых средств, обладающих повышенной эффективностью . Доставленна цель достигаетс новым стероидным соединением А-нор-3-аза-3-хлорацетш1-5|Э-холестаном форчулы 1 (1) СаНп А-Нор-3-аза-3-хлорацетнл-5 -холестан представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, растворимое в

Description

органических растворител х -спирте, эфире, хлороформе, бензоле. Способ получени соединени (1) основан на известной реакции ащширо вани алифатических аминов галогенан гидридами карбоновых кислот i Соединение (1) получают путем вза имодействи А-нор-3-аза-5р-холестана формулы Свн„ rhr ф с хлорацетилхлоридом в присутствии NaHCOj в смеси воды и хлористого метилена при О-ЮС, предпочтительно при 0-5°С. Целевой продукт выдел ют и очищают известными методами. П р им ер. К смеси 2,1 г А-нор-З-аза-Зр-холестана и раствора 1,0 NaHCOj в 20 мл воды прибавл ют по капл м при и перемешивании раствор 0,75 мл .хлорацетилхлорида в 5 мл хлористого метилена, смесь п ремешивают при той же температуре 2ч, затем прибавл ют 20 мл хлорофо ма, органический слой отдел ют, вод ный экстрагируют хлороформом (2 «20 м Объединенный экстракт последователь но промывают 50 мл 2%-ного раствора NaHCOj и водой, сушат, растворитель упаривают в вакууме. Получают 2,0 г 178,4%) А-нор-3-аз -3-хлорацетил- 5В-холестана в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 119,5121°С (из этилацетата). ИК-спектр, Л 665 () Найдено,%: С 74,48-, Н 10,75; С1 7,84. Сг7Н4бС1ЫО. Вычислено,%: С 74,35; Н 10,65i 01 8,14. Изучение биологической активност А-нор-3-аза-3-хлорацетил-5р-холеста на показало, что в опытах на животных с перевиваемыми опухол ми оно про вл ет отчетливую противоопухоле вую активность (см, таблицу). . Опыты проводили на беспородных крысах с саркомой Иенсена, беспород ных мышах с саркомой 180 и линейных мьш1ах с меланомой В, В первых двух случа х лечение начинали на п тый, а в последнем на седьмой день после прививки опухоли . Соединение (1) вводили внутрижелудочно в виде суспензии на крахмальном клейстере один раз в сутки в течение 5-7 дней. Как видно из приведенных данных А-нор-3-аза-3-хлорацетил-5б-холестан в дозе 70 мг/кг вызывал торможение роста саркомы Иенсена на 56%, введение его мьш1ам с меланомой в дозе 180 мг/кг приводило к торможению роста опухоли на 75%. Следует подчеркнуть , что снижение дозы соединени (1) до 107 мг/кг не приводило к существенному снижению противоопухолевого действи : индекс торможени роста меланомы В, равн лс 67%. Умеренна противоопухолева активность соединени (1) отмечена и при введении его мышам с саркомой 180: при дозах 90 и 50 мг/кг рост опухоли замедл лс на 35 и 48% соответственно. При сравнительном изучении за вл емого соединени и ближайшего структурного аналога метилтестостерона, примен емого в онкологической практике и обладающего побочным андрогенным действием, оказалось что оба соединени обладают примерно одинаковой токсичностью: при однократном введении мьшам внутрь средние смертельные дозы (ЛДдо) равны 110 и 100 мг/кг, а If aкcимaльнo переносимые дозы (МИД) - 18р и 140 мг/кг соответственно. Однако оба соединени - метилтестостерон и соединение 1 - по-разному вли ли на рост перевиваемЬк опухолей. В опытах на крысах с саркомой Иенсена соединение.(1) в дозе 70 мг/кг замедл ло рост опухоли на 56%, а метилтестостеронв этой же дозе тормозил рост опухоли на 46%. В опытах на мьшах с саркомой 180 и меланомой метилтестостёрон вовсе не оказьгоал вли ни на рост опухолей . Таким образом, соединение (1) обладает выраженной противоопухолевой активность.ю на перевиваемых опухол х крыс и мьшгей,тогда как метилтестостёрон обладает ограниченным спектром действи , т.е. не про вл ет антибластомное действие на рост опухолей мьш1ей и оказывает слабое тормоз щее

действие на перевиваемую саркому Иенсена у крыс (см.таблицу).

При изучении андрогенных, анаболических , антиандрогенных, эстрогенных , антиэстрогенных, гестагенных, тимолитических, противовоспалительных , минералкортикоидных свойств было установлено, что, в отличие от метилтестостерона, А-нор-З-аза-3-хлорацетил-5 (3-холестан лишен укаванных вьпие побочных гормональных эффектов.

Таким образом, новое противоопухолевое вещество не обладает побочным действием на организм, в частности лишено гормонального эффекта, .и может представить интерес в качестве потенциального противоопухолевого лекарственного средства.

Саркома Иенсена

Claims

А-Нор-2-аза-3-хлорацетил-5|)-холестан формулы

Л

С0СН_гС1

обладающий противоопухолевой активностью. .