KR0183401B1 - (7α,17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물 및 약학적 허용 담체를 함유한 약학적 조성물 - Google Patents

(7α,17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물 및 약학적 허용 담체를 함유한 약학적 조성물 Download PDF

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Description

(7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물 및 약학적 허용 담체를 함유한 약학적 조성물
제1도는 제I형 화합물의 분말 X-선 회절 스펙트럼이고,
제2도는 제II형 화합물의 분말 X-선 회절 스펙트럼이며,
제3도는 일반식(1)의 다형 화합물의 분말 X-선 회절 스펙트럼이고,
제4도는 제I형 및 제II형 화합물의 각각의 확산 반사율 적외선 Fourier 변환(DRIFT) 스펙트럼이며,
제5도 및 제6도는 각각 제I형 화합물 및 제II형 화합물의 고체 상태13C-NMR 스펙트럼이다.
본 발명은 (7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물 및 적합한 약학적 담체를 함유한 약학적 조성물 및 이 약학적 조성물에 사용하기 위한 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 일반식(1)의 (7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 화합물은 예를 들면 미국 특허 제3,340,279호 및 제4,701,450호에 공지되어 있다.
Figure kpo00002
상기 특허에 기술된 방법에 의해서는 조합된 오에스트로겐 특성, 프로게스타겐 특성 및 안드로겐 특성을 지니는 화합물을 생성한다. 이러한 화합물은 생식선유사성(gonadomimetic), 배란-억제 또는 면역-조절 작용을 지닌 의약품에 유용하다.
그러나, 의외로, 본 발명자들은 전술된 특허에 기술된 방법에 따라 제조된 일반식(1)의 화합물은 다형성(polymorphous)이며 두 개의 순수한 결정 형태로 이루어진다는 것을 알게 되었다.
상기 다형성 화합물들의 생물학적 활성은, 다형성 화합물을 구성하는 순수한 결정 형태들의 생물학적 활성과 동일하거나 이에 필적하는 것으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고 다형성 화합물을 의약품으로서 사용하는 경우, 상기 화합물의 순수한 결정 성분과 비교할 때 큰 결점을 지닌다. 결정 구조의 차이로 인해 안정도, 용해 속도, 융점, 분석 데이타 등과 같은 물리-화학적 파라미터에서 차이가 날 수 있으며, 이런 물리화학적 파라미터는 종종 다형성 화합물에 존재하는 결정 형태에 의해 크게 영향받는다. 이것은 조성면에서 완전히 동일한 다형성 화합물의 각각의 배치를 만드는 것이 실제로 불가능하기 때문에 더더욱 두드러진다. 이러한 차이의 결과로서 다형성 화합물들을 의약품에 혼입하는 것은 바람직하지 못한 것으로 여겨지며, 때때로 다형성 화합물 중 1 개의 순수한 결정 성분만을 사용해야 할 필요가 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 다른 결정 형태가 거의 완전히 없는 혹은 완전히 없는, 일반식(1)의 순수한 결정 형태를 함유하는 약학적 조성물을 수득하는데 있다.
다른 결정 형태가 거의 없는 순수한 결정 형태는 다른 결정 형태를 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하로 함유하는 형태를 의미한다.
본 발명자들은 특수한 결정화 기법을 사용하여 두 개의 순수한 결정 형태(각각 제I형, 제II형으로 지칭됨)를 다형성 화합물(1)로부터 수득할 수 있음을 알게 되었다.
또한 본 발명자들은 제I형의 화합물이 이미 공지된 다형성 화합물(1)보다 화학적으로 훨씬 더 안정함을 알게 되었다. 이러한 안정도의 개선은, 제I형이 혼입된 약학적 제품의 저장 수명을 향상사키는 커다란 장점을 제공한다.
따라서, 본 발명은 (7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물 및 약학적 허용 담체를 함유한 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 다른 결정 형태가 거의 완전히 없는 또는 완전히 없는 순수한 또는 거의 순수한 결정 형태인 것을 특징으로 한다.
이런 유형의 약학적 조성물은, 재현성(reproducibility)이 크게 증가하고 허용 한계 내에서 물리적 데이타가 항상 동일한 장점을 지닌다.
순수한 결정 화합물, 특히 제I형의 화합물은 폐경기의 증상을 치료하거나 면역계를 조절하고, 또한 골다공증을 치료하는 데 적합하다.
제I형 화합물은 선택된 극성 용매로서 다형성 화합물(1)을 결정화함으로써 수득한다. 적합한 방법은, 아세톤 또는 에탄올에 다형성 화합물을 용해시킨 후 이 용액을 물에 첨가하는 것이다. 역으로, 에탄올 또는 아세톤에 용해된 다형성 화합물의 용액에 물을 첨가할 수도 있다. 기타 적합한 용매는 예를 들면 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 아세톤/헥산 혼합물이다. 메탄올 및 물의 혼합물은 항상 2개 결정 형태의 혼합물만을 결정화시키므로, 적합하지 않다.
제II형의 화합물은 선택된 무극성(apolar) 용매로 다형성 화합물을 결정화함으로써 수득할 수 있다. 톨루엔이 매우 적합하며, 약간의 에틸 아세테이트가 첨가된 헥산이 또한 바람직하다. 또 다른 적합한 용매는 트리클로로에틸렌이다.
결정화 온도에 의해 가장 크게 영향을 받는 결정화 속도가 또한 순수한 결정 형태를 얻는데 큰 역할을 한다. 따라서, 일반적으로 결정화가 비교적 낮은 온도에서 수행될 때만이 무수 아세톤으로부터 양호한 결과가 수득된다.
제I형 및 제II형의 화합물은 서로 용이하게 구별될 수 있다. 특히, 분말 X-선 회절, 적외선 기법 및 고체 상태의13C-NMR 분광계의 3가지 방법이 적합하다.
분말 X-선 회절 스펙트럼은 제1도, 제2도 및 제3도에 도시되어 있다. 제1도는 제I형 화합물의 스펙트럼이며, 제2도는 제II형 화합물의 스펙트럼이다. 이 차이는 명백하다. 제I형 화합물로부터 수득된 이중 피이크가 특징적이다. 제I형 및 제II형의 스펙트럼으로부터 분명히 벗어난 다형성 화합물(1)의 스펙트럼이 제3도에 도시되어 있다.
제I형 및 제II형의 확산 반사율 적외선 Fourier 변환(DRIFT) 스펙트럼이 제4도에 도시되어 있다. 제4도에서 볼 수 있는 바와 같이 2가지 형태의 화합물들 사이에는 식별할 수 있는 명백한 차이가 있는 바, 3000 내지 3700 cm-1의 범위에서 제I형 화합물에 대한 현저한 이중 피이크를 볼 수 있다.
제I형 및 제II형 화합물의 고체 상태13C-NMR 스펙트럼이 각각 제5도 및 제6도에 도시되어 있다. 상기 도면에서도 명백한 차이를 볼 수 있는 바, 제I형 화합물의 경우에 피이크 중복이 뚜렷이 나타난다.
전술한 3가지 기법은 순수한 제I형 화합물 중의 제II형 화합물의 양과, 순수한 제II형 화합물 중의 제I형 화합물의 양을 측정하는 데 특히 적합하다. 분말 X-선 회절 기법의 경우에 있어서, 가장 강한 2 개의 피이크(제1도의 제I형 화합물에 대해 13.7도 및 17.4도 ; 제2도의 제II형 화합물에 대해 13.5도 및 17.4도)를 서로 비교한 후 각 형태의 화합물양을 검정 곡선에 의해 계산할 수 있다.
DRIFT 분광계에 있어서, 제II형 화합물의 경우 단일 흡수 밴드와 제I형 화합물의 경우 이중 흡수 밴드를 나타내는 OH-신축 진동수(OH-stretching frequency)를 서로 비교하여 그 함량을 검정 곡선에 의해 측정할 수 있다.
고체 상태의13C-NMR 분광계의 경우에 있어서, 피이크 적분기에 의해 함량을 매우 정확하게 측정할 수 있다.
순수한 결정 형태들 각각을 약학적 허용 담체와 혼합한 후 비경구적으로 또는 경구적으로 투여할 수 있는데, 예를 들면 현탁액, 연고, 용액 또는 유탁액으로서, 혹은 고형 약학적 투여 형태(예, 정제, 환제, 캡슐 또는 좌제)로서 투여한다.
투여 계획은 전술한 특허에 기술된 바와 동일하다. 1일에 1-5 mg의 경구 투여가 사람에게 투여할 때 특히 적합하다.
제I형 화합물이 혼입된 약학적 조성물이 바람직하다. 이러한 유형의 조성물은 저장 조건이 변한다 할지라도 저장 수명이 크게 향상되는 우수한 안정도가 얻어진다는 부가의 장점을 가진다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시될 수 있다.
[실시예 1]
질소하에서, 4.0 g의 (7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온의 다형성 화합물을, 미량의 피리딘이 첨가된 20 ml의 아세톤으로 재결정했다. 이 과정 동안 온도를 천천히 실온으로부터 -10℃ 온도까지 조절했다. 결정을 여과한 후 -20℃에서 아세톤으로 세정하고 40∼45℃의 온도 및 진공하에서 건조시켰다. 제I형 화합물; 3.0 g 수율(DRIFT에 따른 순도 94%, 상관 관계 3410 cm-1/3490 cm-1로부터 계산됨), 융점 165-170℃.
[실시예 2]
20∼25℃에서 1 kg의 다형성 화합물(1)을, 23 l의 아세톤 및 6 ml의 피리딘의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 분진(dust)이 없도록 여과시킨 후 필터를 1l의 아세톤으로 2회 세정시켰다. 질소대기하 15∼20℃의 온도에서 여과액을 가능한한 빠르게 25 l의 분진 없는 증류수에 붓고, 제I형의 시이드 결정을 첨가했다. 현탁액을 0∼5℃로 냉각시킨 후 상기 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과시킨 후 분진 없는 증류수로 세정하고, 40℃의 진공 하에서 건조시켰다. 제I형 화합물, 수율 0.95 kg(DRIFT에 따른 순도 97.2%)
[실시예 3]
실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제I형 화합물의 4개의 배치를 수득했는데, 그 각각의 순도는 100%, 95.2%, 93.3% 및 99.2%(DRIFT에 의해 측정됨)였다.
[실시예 4]
2.3 kg의 다형성 화합물(1)을, 63 l의 96% 에탄올 및 114 ml의 피리딘의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 잘 교반하면서 18∼20℃에서 53.5 l의 물 및 268 ml의 피리딘의 분진없는 혼합물에 가능한 한 빠르게 붓고, 제I형의 시이드 결정을 첨가했다. 3 l의 에탄올로 헹구어 낸 후 혼합물을 18∼20℃에서 15분 동안 교반시켰다. 결정을 여과하고 10 l의 분진없는 증류수 및 2 ml의 피리딘의 혼합물로 2번 세정한 후 50℃에서 18 l의 분진없는 증류수로 3번 세정했다. 결정을 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 제I형 화합물, 수율: 2.1 kg(DRIFT에 따른 순도 94.7%)
[실시예 5]
40℃에서 5.0 g의 다형성 화합물(1)을 미량의 피리딘이 첨가된 50 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 약 35℃에서 300 ml의 헥산을 강하게 교반하면서 첨가한 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 다시 30 분 동안 교반시켰다. 결정을 여과한 후 0℃에서 헥산으로 세정했다. 제II형 화합물, 수율: 4.25 g(DRIFT에 따른 순도 100%)
[실시예 6]
하기 조성을 지닌 정제를 제조했다:
Figure kpo00003
전분의 일부와 락토오스를 혼합하여 베이스 과립을 제조했다. 나머지 전분을 물과 혼합하여 슬러리로 만든 후 상기 혼합물에 첨가했다. 전체를 과립화한 후 건조시켰다. 이 베이스 과립을 아스코르빌 팔미테이트 및 제I형 화합물과 혼합시킨 후 체를 통과시키고 마그네슘 스테아레이트와 균일하게 혼합한 후 정제화 했다.
[실시예 7]
제I형의 화합물과 10%의 락토오스 및 아스코르빌 팔미테이트를 먼저 혼합시킨 후 상기 혼합물을 락토오스, 전분 및 전분 슬러리와 혼합시킴으로써 실시예 6에서와 동일한 조성을 지닌 정제를 제조했다. 혼합물을 건조시키고 마그네슘 스테아레이트와 균일하게 혼합시킨 후 정제화 했다.
[실시예 8]
하기 조성을 지닌 캡슐을 제조했다:
Figure kpo00004
실시예 6에 기재된 방법에 따라 상기 성분들을 서로 혼합시킨 후 과립화 하고, 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
[실시예 9]
제I형 및 제II형 화합물의 샘플들로부터, CuKα를 사용하는 Enraf-Nonius CAD-4 회절 분석기상에서 구조적 데이타를 측정했다. 그 구조는 SHELXS 86의 직접 방법에 의해 측정했다. 하기 데이타를 얻었다.
[제I형 화합물]
Figure kpo00005
대칭 단위는 두 개의 독립적인 분자를 함유한다. 분자(1)의 A 링은 2β, 3α 반-의자형이고, 분자(2)의 A 링은 2α, 3β 반-의자형이다. 두 분자의 B링은 7α, 8β 반-의자 형이다. 두 분자의 C링은 약간 뒤틀린 의자형이며, D링은 뒤틀린 13β 엔벨로프 형태이다.
[제II형 화합물]
Figure kpo00006
A 링은 2α, 3β 반-의자형이며, B링은 7α, 8β 반-의자형이고, C링은 약간 뒤틀린 의자형이며, D링은 뒤틀린 13β 엔벨로프이다.

Claims (7)

  1. (7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물과 약학적 허용 담체를 함유하며, 상기 화합물은 제1도의 스펙트럼에 상응하는 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 정의되고 결정 순도가 90% 이상인, 폐경기 증상, 면역결핍 또는 골다공증 치료를 위한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화합물의 결정순도가 95% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항의 약학 조성물에 사용되는 순수한 결정 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 다형성 화합물을 아세톤 또는 에탄올과 물의 혼합물로 결정화시키거나, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 또는 아세톤-헥산 혼합물로 결정화시켜서 제조하는 방법.
  4. (7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물과 약학적 허용 담체를 함유하며, 상기 화합물은 제2도의 스펙트럼에 상응하는 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 정의되고 결정 순도가 90% 이상인, 폐경기 증상, 면역결핍 또는 골다공증 치료를 위한 약학 조성물.
  5. 제4항의 약학 조성물에 사용되는 순수한 결정 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 다형성 화합물을 톨루엔; 트리클로로에틸렌; 또는 에틸아세테이트가 첨가된 헥산으로 결정화시켜서 제조하는 방법.
  6. 제1도의 스펙트럼에 상응하는 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 정의되는 (7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물.
  7. 제2도의 스펙트럼에 상응하는 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의해 정의되는 (7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물.
KR1019900003574A 1989-03-18 1990-03-17 (7α,17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-17-프레근-5(10)-엔-20-인-3-온 구조의 화합물 및 약학적 허용 담체를 함유한 약학적 조성물 KR0183401B1 (ko)

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