CZ252798A3 - Krystalický progestagen a farmaceutický prostředek - Google Patents

Krystalický progestagen a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ252798A3
CZ252798A3 CZ982527A CZ252798A CZ252798A3 CZ 252798 A3 CZ252798 A3 CZ 252798A3 CZ 982527 A CZ982527 A CZ 982527A CZ 252798 A CZ252798 A CZ 252798A CZ 252798 A3 CZ252798 A3 CZ 252798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
org
crystalline form
crystalline
pharmaceutical composition
active ingredient
Prior art date
Application number
CZ982527A
Other languages
English (en)
Inventor
De Wilhelmus Petrus Hubertus Maria Wildt
Van Der Maria Jacoba Adriana Schans
Cornelis Johannus Booy
Franciscus Theodorus Leonardus Brands
Original Assignee
Akzo Nobel N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N. V. filed Critical Akzo Nobel N. V.
Publication of CZ252798A3 publication Critical patent/CZ252798A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Krystalický progestagen a farmaceutický prostředek ·....· • · • · • · · ·· ··
Oblast techniky
- 1' - 1 ' · · · • · · • · · · • ·
Vynález se týká krystalického (17alfa)-17-hydroxy-ll- *.·..· -methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-onu, který bude dále uváděn jako Org 30659. Běží o steroidní látku s vysokou progestagenní účinností, nízkou estrogenní a nízkou androgenní účinností. Z tohoto důvodu je uvedená látka vhodná pro použití při substituční therapii hormony, HRT a při antikoncepci.
Dosavadní stav techniky
Org 30659 jako krystalická chemická látka je znám z EP 210 678. Nevýhodou této látky je skutečnost, že není získávána v jediné reprodukovatelné krystalické formě. Mimoto by bylo zapotřebí také zvýšit thermodynamickou stálost získávaných krystalických forem.
Další nevýhodou, spojenou s Org 30659,je obtížné zpracování na lékové formy. V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/09056 se popisuje způsob výroby lékové formy, obsahující uvedenou látku v poměrně malém množství, přičemž postup zahrnuje granulaci za vlhka. V přihlášce se uvádí použití uvedené látky jako známé látky bez jakékoliv zmínky o využití nebo výběru určité formy pro toto použití.
Příčinou pozorovaných nevýhod je skutečnost, že krystalický Org 30659 je polymorfní, to znamená, že se může vyskytovat ve více než jedné krystalické formě. Jak se v poslední době často uvádí, je polymorfie při zpracování farmaceutických sloučenin obvykle sama o sobě nevýhodná. Možnost přeměny jedné krystalické formy na druhou v závislosti • · • · • c · · • · · · · · · • · ·· *· · · · · podmínkách v průběhu výroby, skladování nebo použití farmaceutického prostředku s obsahem určité krystalické formy polymorfní sloučeniny jako farmaceuticky účinné složky nedovoluje předpovědět stálost a biologickou dostupnost účinné složky. Aby bylo možno přesně stanovit množství farmaceutického prostředku a podávaných dávek, je důležité předem znát biologickou dostupnost účinné látky. Homogenita produktu je důležitá při použití jakéhokoliv výrobku ve formě farmaceutického prostředku obecně a tím spíše v případě, že běží o prostředek s řízeným uvolněním účinné látky.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové krystalické formy Org 30659, jejichž thermodynamická stálost deltaH je 70 mJ/mg nebo vyšší. V případě, že se užije Org 30659 v kterékoliv z takových forem, vzniká produkt, u nějž je možno předpovědět biologickou dostupnost i obsah účinné látky. Ve výhodném provedení mají tyto formy teplotu tání nejméně 160 °C. Byly tedy neočekávaně nalezeny krystalické formy Org 30659, které nejen že jsou získatelné v krystalicky čisté formě, nýbrž jsou také stálejší než formy, které byly popsány v EP 210 678. V případě, že se krystalická látka podle vynálezu užije pro další zpracování a současně se zajistí, aby krystalická forma podle vynálezu tvořila účinnou složku farmaceutického prostředku, získají se farmaceutické prostředky s obsahem této látky, které jsou velmi stálé a u nichž je možno předpovědět dostupnou dávku krystalické látky.
Ve výhodném provedení tvoří podstatu vynálezu krystalický Org 30659 se specifickou krystalickou formou, kterou je možno charakterizovat spektry, uvedenými na obr. 4 a 6, jak bude dále podrobněji vysvětleno. Tato specifická krystalická forma má neočekávaně vysokou thermodynamickou stálost, jak je zřejmé mimo jiné z hodnoty enthalpie deltaH přibližně 80 mJ/mg nebo vyšší při stanovení sériovou diferenciální kalorimetrií DSC. Jde o výhodnou formu z hlediska homogenity, stálosti a vhodnosti pro použití ve farmaceutických prostředcích.
Pokud jde o přípravu Org 30659 jako chemické látky, je možno odkázat na EP 210 678. Bylo prokázáno, že získaná krystalická forma závisí především na volbě prostředí pro krystalizaci nebo překrystalování.
V případě, že se surový produkt, získaný způsobem podle EP 210 678 nechá krystalizovat například ze směsi ethylacetátu a n-heptanu, získá se tato látka v čisté krystalické formě, odpovídající spektrům na obr. 4 a 6 a dále označované jako forma A. Forma A má deltaH s hodnotou 84 mJ/mg a teplotu tání 164 °C, stanoveno pomocí DSC. Při teplotách nižších než 155 °C včetně vystavení působení vroucí vody je forma A ze všech forem nejstálejší. Ke krystalizaci je možno použít ethylacetát a heptan v několika poměrech, s výhodou se užije přebytek heptanu. Jako pomocné rozpouštědlo může být místo heptanu užit také hexan.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby krystalického Org 30659, který spočívá v tom, že se tato látka syntetizuje a nechá se krystalizovat z rozpouštědla, popřípadě po naočkování. Obecně je tento postup již uveden v EP 210 678, jeho nevýhoda však spočívá v tom, že nevede reprodukovatelně k získání jediné krystalické formy. Tato nevýhoda je podle vynálezu odstraněna výběrem rozpouštědla jako svrchu uvedené směsi ethylacetátu a n-heptanu.
Při dalším provedení způsobu podle vynálezu je možno svrchu získané krystalky zahřát na teplotu přibližně 162 °C. Tím dojde k přeměně na jinou krystalickou formu, která • · · · » I
I 4 • · · · • · · · · · · ···· • ······· · · · ··· ·· · ♦ · · ···· · · • 9 9 · · · · ·· ·· odpovídá spektrům, uvedeným na obr. 5 a 7, dále bude tato forma uváděna jako forma B. Org 30659 v krystalické formě B má nižší enthalpii deltaH s hodnotou 70 mJ/mg, avšak vyšší teplotu tání 166,7 °C, měřeno pomocí DSC. Tuto formu B je také možno získat tak zvanou krystalizaci při použití antirozpouštědla. Jde o známý postup, který může být použit každým odborníkem bez specifických pokusů.
Je nutno uvést, že svrchu jsou uvedeny dva z většího počtu postupů, jimiž je možno získat krystalické formy Org 30659 s enthalpii deltaH s hodnotou 70 mJ/mg nebo vyšší a teplotou tání vyšší než 160 °C. Podle získaných poznatků není možno vyloučit, že by krystalický Org 30659 bylo možno získat ve stálejší než známé formě ještě jiným způsobem, který může nalézt každý odborník a získat tak ještě jiné stálé formy, odlišné od forem A a B, jak byly svrchu popsány. Tyto další formy Org 30659, to znamená formy s teplotou tání alespoň 160 °C a enthalpii měřenou pomocí DSC vyšší než 70 mJ/mg rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Je například možno nechat krystalizovat uvedenou látku z rozpouštědla, tvořícího solváty, například toluenu a pak přeměnit krystaly solvátu působením tepla v jednom nebo více stupních k odstranění rozpouštědla ze solvátu, přičemž zpracovávány mohou být čisté krystalky solvátu nebo jejich suspenze.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje Org 30659 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Org 30659 je ve farmaceutickém prostředku přítomen ve kterémkoliv ze svrchu uvedených krystalických forem. Aby bylo předem známo, která forma bude v prostředku obsažena a že tato forma bude mít dostatečnou stálost, je nejvýhodnější zvolit jako účinnou složku pevného farmaceutického prostředku krystalickou formu A.
999 9
Farmaceutický prostředek podle vynálezu bude obvykle mít formu s obsahem jednotlivé dávky, například formu tablety nebo kapsle, vynález však zahrnuje také jiné pevné nebo sypké farmaceutické prostředky. Výroba takových prostředků je známá. Pokud jde o výrobu farmaceutického prostředku, je možno odkázat na souhrnnou publikaci Gennaro a další, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, v níž je popsána výroba tablet, kapslí a pilulek a jejich možné složky. Denní dávka Org 30659 se v typických případech pohybuje v rozmezí několika mikrogramů (co nejméně, avšak obvykle s výhodou alespoň 7,5 mikrogramů) až 240 mikrogramů. V případě přípravy prostředků s řízeným uvolněním krystalického Org 30659 je výhodné použít krystalickou formu A.
Krystalickou formu Org 30659 podle vynálezu je možno zpracovávat způsobem, uvedeným v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/09056 nebo jakýmkoliv jiným známým způsobem.
Ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu může být Org 30659 obsažen jako jediná farmaceuticky účinná složka nebo spolu s jinými farmaceuticky účinnými látkami, například s estrogenními látkami, jako jsou ethinylestradiol, estradiol nebo estery těchto látek. Org 30659 se s výhodou užije v jediné čisté krystalické formě, to znamená bez přítomnosti další krystalické formy. Při výrobě farmaceutických prostředků s obsahem polymorfních sloučenin se čistota jediné krystalické formy 90 % nebo vyšší považuje za přijatelnou čistotu. Je nutno znovu zdůraznit, že takovou čistou krystalickou formu není možno získat podle EP 210 678.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou dále ohsahovat další pomocné látky a přísady.
• · • · · • · · • · • ·
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití Org 30659 • · · · ve svrchu uvedené krystalické formě pro výrobu antikoncepční- t· · • · · ho prostředku pro perorální podání a pro výrobu farmaceutic- ·· ·· kého prostředku pro HRT. Výhoda využití krystalické formy . .··.
podle vynálezu při výrobě uvedených prostředků spočívá mimo jiné v homogenitě fyzikálního stavu použité látky. Čím vyšší je fyzikální stabilita, tím menší je pravděpodobnost přeměny jedné krystalické formy na druhou. Zábranou této přeměny v důsledku použití výhodné krystalické formy podle vynálezu je tedy možno zabránit jakýmkoliv nepříznivým důsledkům uvedené přeměny na biologickou dostupnost účinné látky. Pro toto použití je zvláště výhodná krystalická forma A.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 až 3
Na obr. 1 až 3 jsou znázorněny křivky DSC pro krystalické formy Org 30659. Na ose úseček je nanesena teplota ve °C v průběhu zahřívání, na ose pořadnic je uvedeno teplo v /UW nebo mW.
Na obr. 1 je DSC křivka pro krystalickou formu A podle vynálezu s vrcholem při teplotě tání 164,0 °C, z níž je možno odvodit hodnotu enthalpie deltaH 84,3 mJ/mg.
Na obr. 2 je DSC křivka pro krystalickou formu B podle vynálezu s vrcholem při teplotě tání 166,7 °C, hodnota enthalpie deltaH je 70,4 mJ/mg.
Na obr. 3 je DSC křivka pro krystalickou formu C podle vynálezu s vrcholem při teplotě tání 158,7 °C, enthalpie deltaH je 71,9 mJ/mg.
- 7 • · · · • · · « · · · · ·· ·· • · · • · ·
4 4 • 4 • 4 44
Obr. 4 až 5
Na těchto obrázcích jsou znázorněna C-NMR spektra krystalických forem Org 30659 v pevném stavu. Na horizontální ose je uveden chemický posun v ppm vzhledem k adamantanu jako standardu (38,56 ppm), na vertikální ose jsou uvedeny jednotlivé vrcholy.
Na obr. 4 je znázorněno NMR-spektrum pro krystalickou formu A podle vynálezu.
Na obr. 5 je znázorněno NMR-spektrum pro krystalickou formu B podle vynálezu.
Nejvýznamnější chemické posuny v ppm, které je možno určit, jsou uvedeny v následující tabulce 1, v níž jsou rovněž uvedeny chemické posuny pro dvě krystalické formy, identifikované v případě Org 30659, připraveného podle evropského patentového spisu EP 210 678.
Obr. 6 až 7
Na těchto obrázcích jsou znázorněna XRPD-spektra krystalických forem Org 30659. Na horizontální ose je znázorněn odraz,ra vertikální ose jednotlivé vrcholy.
Na obr. 6 je znázorněno XRPD-spektrum pro krystalickou formu A podle vynálezu. Nejvýznamnější hodnoty jsou pak shrnuty v následující tabulce 2.
Na obr. 7 je znázorněno XRPD-spektrum krystalické formy B podle vynálezu, nejvýznamnější hodnoty jsou rovněž shrnuty v tabulce 2.
V tabulce 2 jsou uvedeny také hodnoty pro dvě krystalické formy Org 30659 z EP 210 678.
• · · · .-8TABULKA 1: ^^C-NMR-chemické posuny
číslo atomu krystalická forma
EP 210 678 (X) EP 210 678 (Y) A B C
202.7 200.3 198.2 201.0 202.7 201.4
4 125.5 124.6 125.3 125.9 125.5 128.7 126.5
5 172.7 170.4 169.7 171.0 169.2 171.9 170.4
11 144.4 144.4 144.0 146.7 146.0 147.1 146.7
11’ 113.2 109.8 110.8 113.4 109.3 114.9 112.1
15 132.1 127.8 131.9 133.5 133.0 133.6 130.6
16 137.8 137.7 138.2 13,6.8 137.6 139.8
17 80.6 78.4 81.9 82.2 81.0 81.7 80.7
18 18.8 12.8 15.3 15.6 13.1 17.1 14.8
20 85.2 82.0 83.3 85.6 84.8 85.3 85.2
21 76.2 73.1 71.8 79.0 75.7 75.2
4 4 9 • · · · · · · · · · ······· · · · ··· ··· ·* 4444 · ·
44 44 49 44
TABULKA 2: XRPD-odraz
EP 210678 X EP 210678 Y 1 A L | B C Ί
2Θ r.i. % 2Θ r.i. % 2Θ r.i. % 20 r.i. % 20 r.i. %
9.66 34 9.65 21 11.78 18 7.98 12 11.12 17
10.91 24 10.89 16 11.94 32 10.15 53 11.46 11
12.27 10 12.29 13 13.18 7 10.65 18 13.09 42
13.28 20 12.39 13 13.39 5 12.00 17 13.53 84
15.08 94 13.26 20 13.66 8 12.23 48 15.06 83
15.65 49 13.52 34 13.72 16 12.56 14 17.22 100
17.39 100 13.80 18 13.85 25 13.15 11 17.61 52
17.99 10 15.15 100 15.45 100 13.58 23 19.41 54
18.68 58 15.50 25 15.68 24 13.77 46 20.12 19
20.30 11 15.65 35 17.13 8 13.83 50 20.61 10
20.84 23 16.16 25 17.27 8 14.59 23 21.38 40
21.81 97 16.79 31 17.93 76 14.84 39 21.53 31
22.19 23 17.01 13 18.26 7 15.87 12 22.62 11
24.78 20 17.40 92 18.42 13 16.09 14 23.12 7
25.33 13 18.71 42 19.44 16 16.42 29 23.87 52
26.48 21 19.49 42 20.36 6 17.04 69 24.17 22
26.75 12 21.02 29 21.75 7 17.40 28 24.68 19
27.75 25 21.84 87 22.24 19 17.55 21 26.73 26
29.75 19 22.35 30 23.26 18 18.16 100 27.48 17
31.80 18 22.56 10 24.67 8 19.57 19 30.03 20
32.31 22 23.52 14 26.24 5 19.88 17 30.39 14
33.11 18 24.32 40 27.63 5 20.05 15 30.67 17
33.50 12 24.77 15 28.01 45 20.38 24 30.89 21
34.95 13 26.51 15 29.95 5 20.97 17 31.59 27
35.16 10 26.75 12 30.99 5 21.29 17 34.44 12
27.80 20 34.99 4 21.97 21 34.94 37
2S.13 13 35.59 5.51 22.06 20
29.78 15 36.09 8 22.21 15
31.87 10 22.50 13
32.34 10 23.03 30
33.18 13 23.65 19
35.24 10 25.40 17
32.66 13
• «
- ΙΟ Vynález bude dále osvětlen pomocí příkladové části přihlášky, v níž byly použity následující postupy.
Sériová diferenciální kalorimetrie DSC
DSC-křivky byly zaznamenány při použití zařízení Seiko DSC-12O. Byly užity uzavřené hliníkové misky s objemem 5 mikrolitrů v kombinaci s průtokem dusíku 50 ml/min.Rychlost zahřívání byla 5,0 °C za minutu.
NMR-spektroskopie
Spektrum C-NMR bylo zaznamenáno, při použití sloučeniny v pevném stavu a spektrometru Bruker MSL-400 při frekvenci
100,5 MHz, rychlost otáčení byla přibližně 10 kHz, doba záznamu 65 ms, puls o 90° při trvání 4 mikrosekundy na zařízení Bruker DRX-400 při 100,6 MHz a puls o 90° při trvání 5,0 mikrosekund, doba záznamu 102 ms, rychlost otáčení 8 kHz.
Difrakce v rtg-záření, XRPD
Hodnoty difrakce byly zaznamenávány při použití difraktometru Philis PW1050 při záření Cu-Kalfa, nastavení generátoru 40 kV, 40 mA. Štěrbiny 0,5°, 0,2 mm, 0,5°. Pro krystalickou formu A je rozsah měření 20=2 až 50°, postup po 0,05°, trvání jednoho stupně 10 s. Pro krystalickou formu B byl použit difraktometr Philips PW1050 při rozsahu měření 20=4 až 50°, postup po 0,05°, trvání jednoho stupně 60 s.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
100 g Org 30659 se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Při této teplotě se přidá · · ·
4 «· · ··· · · · · · • 444 · · · ·· • · ···· · 4 4 4 · 444
4φ 4444 4 • 4 4 44 4 4 44 v průběhu 15 minut 300 ml heptanu. Roztok se zchladí na 70 °C a při této teplotě se směs naočkuje přidáním 0,2 g krystalické formy A k zahájení krystalizace. Teplota se znovu zvýší na teplotu varu pod zpětným chladičem a v průběhu 30 minut se přidá 1200 ml heptanu. Pak se směs ještě 2 hodiny míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí na teplotu místnosti a pak se míchá ještě 2 hodiny při teplotě -15 °C. Vytvořené krystalky se odfiltrují, promyjí se chladným heptanem a suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se získá 91,4 g Org 30659 v krystalické formě H, spektra pro tuto látku jsou znázorněna na obr. 1, 4 a 6.
Příklad 2
100 g Org 30659 se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Získaný teplý roztok se pak v průběhu 45 minut přidá k suspenzi. 1500 ml heptanu a 0,2 g krystalické formy B při teplotě místnosti. Pak se suspenze míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti a 2 hodiny při teplotě -15 °C. Vytvořené krystalky se odfiltrují, promyjí se chladným heptanem a pak se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se získá 88,7 g Org 30659 v krystalické formě B, spektra pro tuto látku jsou znázorněna na obr.
2, 5 a 7.
Příklad 3
100 g Org 30659 se rozpustí ve 450 ml toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Vzniklý roztok se pak nechá zchladnout na teplotu místnosti, načež se uloží přes noc při teplotě -15 °C. Výsledné krystalky toluenového solvátu se oddělí filtrací a usuší ve vakuu. Veškeré získané množství
- 12 ··· · · · · · · ·· ·
124 g výsledného produktu se pak zahřívá ve vakuu na teplotu v rozmezí 60 až 65 °C, čímž se získá 95 g čistého Org 30659 v krystalické formě X, jak bylo stanoveno pomocí 13C-NMR při použití sloučeniny v pevném stavu. Pak se 10 g Org 30659 ve formě X zahřívá ve vakuu 90 minut na teplotu 140 °C. Tímto způsobem se získá 10 g Org 30659 v krystalické formě C podle vynálezu, která má teplotu tání 158,7 °C a enthalpii 71,9 mJ/mg.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Krystalický (17alfa)-17-hydroxy-ll-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-,yn-3-on, Org 30659, s hodnotou enthalpie deltaH nejméně 70 mJ/mg, měřeno pomocí DSC.
  2. 2. Org 30659 podle nároku 1, s teplotou tání nejméně 160 °C.
  3. 3. Org 30659 v krystalické formě, kterou je možno cha1 q rakterizovat C-NMR-spektrem, provedeným v pevném stavu a znázorněným na obr. 4.
  4. 4. Org 30659 v krystalické formě, kterou je možno charakterizovat pomocí difrakce v rtg-záření, znázorněné na obr.6.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m , že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a nejméně jednu farmaceuticky účinnou složku, kterou je Org 30659 v krystalické formě, přičemž krystalická forma se volí z krystalických forem uvedené látky s teplotou tání nejméně 160 °C, měřeno pomocí DSC.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a nejméně jednu farmaceuticky účinnou složku, kterou je Org 30659, vyznačující se tím, že se krystalická forma volí ze skupiny krystalických forem uvedené látky s enthalpií vyšší,než 80 mJ/mg, měřeno pomocí DSC.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinnou látku podle nároku 3.
    * · · · · · · · · · • · * · « · · ···· • ······* · · « ··« ·«· • · · · » · · · « ·* · ·· ·· ·· ··
    - 14
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, v y z načující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučenin^ýpodle nároku 4.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 6 až 8,vyznačující se tím, že jde o prostředek s řízeným kontinuálním uvolněním Org 30659.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, obsahující Org 30659 a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se t í m , že Org 30659 je obsažen v jediné krystalické formě.
  11. 11. Způsob výroby krystalického Org 30659, vyznačující se tím, že se Org 30659 syntetizuje a nechá krystalizovat z rozpouštědla, které je směsí ethylacetátu a n-heptanu.
  12. 12. Použití Org 30659 v krystalické formě podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu antikoncepčního prostředku pro perorální podání.
  13. 13. Použití Org 30659 v krystalické formě podle některého z nároků 1 až 4, pro výrobu farmaceutického prostředku pro substituční hormonální therapii.
CZ982527A 1997-08-11 1998-08-11 Krystalický progestagen a farmaceutický prostředek CZ252798A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202472 1997-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ252798A3 true CZ252798A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=8228632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982527A CZ252798A3 (cs) 1997-08-11 1998-08-11 Krystalický progestagen a farmaceutický prostředek

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20020010166A1 (cs)
JP (1) JPH11116595A (cs)
KR (1) KR19990023484A (cs)
CN (1) CN1208043A (cs)
AR (1) AR015146A1 (cs)
AU (1) AU740229B2 (cs)
BR (1) BR9803129A (cs)
CA (1) CA2244619A1 (cs)
CO (1) CO4960661A1 (cs)
CZ (1) CZ252798A3 (cs)
HU (1) HUP9801850A3 (cs)
ID (1) ID21262A (cs)
IL (1) IL125503A0 (cs)
NO (1) NO983650L (cs)
NZ (1) NZ331197A (cs)
PE (1) PE105899A1 (cs)
PL (1) PL327915A1 (cs)
SG (1) SG66491A1 (cs)
TR (1) TR199801520A1 (cs)
ZA (1) ZA986943B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050041A1 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose

Also Published As

Publication number Publication date
CA2244619A1 (en) 1999-02-11
ID21262A (id) 1999-05-12
HUP9801850A3 (en) 2000-01-28
CN1208043A (zh) 1999-02-17
KR19990023484A (ko) 1999-03-25
PL327915A1 (en) 1999-02-15
HUP9801850A2 (hu) 1999-04-28
JPH11116595A (ja) 1999-04-27
TR199801520A1 (xx) 1999-02-22
NO983650L (no) 1999-02-12
CO4960661A1 (es) 2000-09-25
AU7896698A (en) 1999-02-18
IL125503A0 (en) 1999-03-12
BR9803129A (pt) 2000-05-02
AR015146A1 (es) 2001-04-18
ZA986943B (en) 1999-02-04
US20020010166A1 (en) 2002-01-24
PE105899A1 (es) 1999-10-30
HU9801850D0 (en) 1998-10-28
NO983650D0 (no) 1998-08-10
NZ331197A (en) 1998-11-25
SG66491A1 (en) 1999-07-20
AU740229B2 (en) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1014987B1 (en) Oral compositions of levosimendan
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
CA2011452C (en) Pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically suitable carrier and the compound having the structure (7–,17–)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn -3-one
WO2004078735A9 (en) Novel polymorphs of quetiapine fumarate
CZ252798A3 (cs) Krystalický progestagen a farmaceutický prostředek
JP2002511466A (ja) マレイン酸パロキセチン
EP0897927A1 (en) Novel crystalline form of the progestagen - (17alpha) 17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-2 0-yn-3-one(Org 30659)
RU2192416C2 (ru) Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция
SK152095A3 (en) Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use
MXPA98006498A (en) Progestagenos cristali
CN111057120B (zh) 一种依托孕烯衍生物a及其制备方法和用途
SK287355B6 (sk) Kryštálové formy fenyletanolamínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
US6489334B2 (en) Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms
HU187733B (en) Process for preparing apovincaminic acid derivatives
JP2002513019A (ja) パロキセチン・アスコルビン酸塩
JP2002513020A (ja) Ｃｎｓ疾患治療のための１０−ショウノウスルホン酸パロキセチン
WO2000050041A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose
MXPA00010435A (en) Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders
MXPA99005620A (en) Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms
WO2000034245A2 (en) Crystalline form of benzoquinoline-3-one derivatve as inhibitor of 5-alpha reductase

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic