KR19990023484A - 결정형 프로게스타겐 - Google Patents

결정형 프로게스타겐 Download PDF

Info

Publication number
KR19990023484A
KR19990023484A KR1019980032366A KR19980032366A KR19990023484A KR 19990023484 A KR19990023484 A KR 19990023484A KR 1019980032366 A KR1019980032366 A KR 1019980032366A KR 19980032366 A KR19980032366 A KR 19980032366A KR 19990023484 A KR19990023484 A KR 19990023484A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
org
crystalline
crystalline form
pharmaceutical composition
compound
Prior art date
Application number
KR1019980032366A
Other languages
English (en)
Inventor
드 빌헬무스 페트루스 후베르투스 마리아 빌트
반 데르 마리아 야코바 아드리아나 스칸스
코르넬리스 요한누스 부이
프란시스쿠스 테오도루스 레오나르두스 브란드스
Original Assignee
이.에이치. 리링크
악조 노벨 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이.에이치. 리링크, 악조 노벨 엔.브이. filed Critical 이.에이치. 리링크
Publication of KR19990023484A publication Critical patent/KR19990023484A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 프로게스타겐 스테로이드 화합물인 (17α)-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온에서 발견되는 다형태성에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 예기치 않은 탁월한 열역학적 안정성을 나타내는 상기 화합물의 결정형에 관한 것이다. 상기 결정형 화합물은 스펙트럼 데이터에 의해 적당하게 표현할 수 있는 화합물로서, 고체 약학 조성물 내의 활성 성분으로서 유리하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 결정형 화합물은 경구 피임약에, 또한 호르몬 대체 요법(HRT)에 사용할 수 있다.

Description

결정형 프로게스타겐
본 발명은 결정형 (17α)-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온(이하, Org 30659로서 언급함)에 관한 것이다. Org 30659는 프로게스타겐 활성이 높고 에스트로겐 활성이 낮으며 안드로겐 활성이 낮은 황체 호르몬성(progestational) 스테로이드이다. Org 30659는 호르몬 대체 요법(hormone replacement therapy; HRT)과 피임에 사용하는 데 적합하다.
결정형 화합물로서의 Org 30659는 유럽 특허 제210 678호를 통해 알려져 있다. 상기 특허에서 제조된 Org 30659의 단점은 그것이 단 하나의 재생산 가능한 결정형으로 얻어지지 않는다는 점이다. 또한, 얻을 수 있는 결정의 열역학적 안정성은 개선될 필요가 있다.
Org 30659에 대한 또 다른 기술적 배경이 국제 특허 공개 WO 96/09056호에 개시되어 있으며, 상기 공보는 예를 들면 Org 30659를 비교적 소량으로 포함하는 투여 단위를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 그 방법은 습식 과립화 단계를 포함한다. WO 96/09056호는 Org 30659를 공지 화합물로서 언급하고 있을 뿐, 그것의 결정도 또는 특수한 제조 방법의 선택에 관해서는 구체적으로 교시한 바가 없다.
전술한 바와 같은 단점은 결정형 Org 30659가 다형태성이라는 사실, 즉, 그것이 1종 이상의 결정형으로 존재할 수 있다는 사실과 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다. 근래, 약학 조성물에 있어서 다형태성은 그 자체가 불리한 것이 될 수 있다는 사실이 자주 인식되고 있다. 다형태성 화합물의 결정형을 약학적 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제조, 저장 또는 사용하는 동안의 상황에 따라서, 한 결정형이 다른 한 결정형으로 전환될 수 있는 가능성에 의해서, 활성 성분의 안정성과 생체 이용율을 예측하기가 어려워진다. 치료 과정 중에 투여되는 약학 조성물의 양과 투여 용량을 충분히 정확한 방식으로 결정하기 위해서, 사전에 화합물에 대한 생체 이용율의 확정성을 갖는 것이 중요하다. 생성물을 통상 약학 조성물로 가공하여 사용할 경우에, 더욱이 조성물을 서방형의 것으로 할 경우에, 이와 같은 생성물의 일관성은 중요한 것이 된다.
도 1은 본 발명의 결정형(A)에 대한 DSC 곡선을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 결정형(B)에 대한 DSC 곡선을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 결정형(C)에 대한 DSC 곡선을 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 결정형(A)의 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 본 발명의 결정형(B)의 NMR 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명의 결정형(A)의 XRPD 스펙트럼이다.
도 7은 본 발명의 결정형(B)의 XRPD 스펙트럼이다.
전반적으로, 본 발명은 Org 30659의 신규한 결정형이 존재할 수 있다는 발견에 근거하여 이루어진 것으로서, 본 발명의 결정형은 열역학적 안정성(△H)이 약 70 mJ/mg 또는 그 이상임을 특징으로 한다. 이러한 형태 중 어느 하나의 Org 30659를 제공함으로써, 존재 여부와 생체 이용율을 예측할 수 있는 일관된 제품을 얻을 수 있다. 또한, 이와 같은 결정형 중 바람직한 것은 융점이 160℃ 이상임을 특징으로 한다. 그러므로, 본 발명에 의해 의외로, 순수한 결정형으로 얻을 수 있을 뿐만 아니라 유럽 특허 제210 678호에 개시된 방법으로 얻을 수 있는 것보다 더욱 안정한 Org 30659의 결정형이 밝혀졌다. Org 30659 결정을 더욱 가공함에 있어서 본 발명의 결정형 화합물을 사용할 수 있고, 또한 본 발명의 결정형 화합물이 약학 조성물 내로 도입되는 결정형 Org 30659를 구성한다는 사실이 확보되므로, Org 30659의 약학 조성물은 높은 일관성과 안정성을 가질 수 있고, 따라서 그 결정형 화합물의 유효 용량의 예측 가능성도 높아진다.
또한 본 발명의 바람직한 한 구체예는, 특이적인 결정형을 가지며 이하에 설명하는 바와 같은 도 4 및 도 6에 도시된 스펙트럼을 특징으로 하는 결정형 Org 30659에 관한 것이다. 상기 특정한 결정형의 Org 30659는 특히 DSC(시차 주사 열량 분석법, differential scanning calorimetry)에 의해 측정하였을 때 그 엔탈피 값 △H가 약 80mJ/mg 또는 그 이상인 것으로 밝혀진 바와 같이, 예외적으로 높은 열역학적 안정성을 나타낸다. 바람직한 일관성, 안정성 및 예측 가능성 면에서 볼 때, 이와 같은 결정형이 좋다.
화합물로서의 Org 30659의 제조 방법에 관해서는 유럽 특허 제210 678호를 참조할 수 있다. 얻어진 결정형은 (재)결정화에 사용된 매체의 선택에 좌우되는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 유럽 특허 제210 678호에 따라서 얻은 미정제 생성물을, 예를 들어 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물로부터 결정화시킨다면, Org 30659는 도 4 및 도 6의 스펙트럼을 충족하는 순수한 결정형(이하, 결정형(A)라 함)으로 얻어진다. 형태(A)를 갖는 결정형 Org 30659는 △H가 84 mJ/mg이고 융점이 164℃이다(둘 다 DSC에 의해 측정함). 비등수로 처리하는 것을 비롯하여 155℃ 이하의 온도에서, 상기 결정형(A)는 가장 안정한 형태이다. 에틸 아세테이트 : 헵탄의 몇 가지 비율을 사용할 수 있다. 헵탄이 과량으로 존재하는 것이 바람직하다. 조용매인 헥산을 헵탄 대신에 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명은 Org 30659를 합성하는 단계와 그것을 결정 파종(seeding)하거나 결정 파종하지 않고 용매로부터 결정화시키는 단계를 포함하여, 결정형 Org 30659를 제조하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 이와 같은 방법은 유럽 특허 제210 678호를 통해 알려져 있는 것이지만, 이 방법은 Org 30659를 단 하나의 결정형으로 재생산 가능하게 생성할 수 없다는 단점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 의하면, 이와 같은 단점은 전술한 바와 같은 에틸 아세테이트와 n-헵탄을 용매로서 선택함으로써 배제할 수 있다.
본 발명에 의한 또 다른 방법은 전술한 바와 같이 얻어진 결정을 약 162℃까지 가열하는 것이다. 이러한 방법에 의하면, 또 다른 결정형, 즉 도 5와 도 7의 스펙트럼을 충족하는 결정형(결정형 (B)라 함)으로 전환시킬 수 있다. 이와 같은 결정형(B)의 Org 30659는 엔탈피가 더욱 낮아서 △H가 70 mJ/mg이지만, 융점은 더 높아서 166.7℃이다(2가지 데이터는 모두 DSC로부터 얻음). 또한 이와 같은 결정형(B)는 소위 항용매(anti-solvent) 결정화 조건을 사용하여 얻을 수 있다. 이는 당분야에 잘 알려진 원리로서, 당업자라면 과도한 실험을 거치지 않고도 이를 적용할 수 있을 것이다.
전술한 바와 같은 방법은 엔탈피 △H가 70 mJ/mg 또는 그 이상이고 융점이 160℃ 이상인 Org 30659의 결정형을 얻는 가능한 방법 중 2가지에 관한 것임을 알아야 한다. 본 발명에 따라 종래 알려진 것보다 더욱 안정한 형태로 결정형 Org 30659를 제조할 수 있다는 본 발명의 기술 사상에 의하면, 당업자가 앞에서 설명한 명료한 가이드 라인이 주어진 상태에서 상기 결정형(A)와 (B) 이외의 다른 안정한 형태를 찾아낼 수 있다는 가능성을 배제하는 것은 아니다. 이와 같은 다른 형태의 Org 30659, 즉 DSC로 측정하였을 때 융점이 160℃ 이상인 형태, 엔탈피가 70 mJ/mg 이상인 형태, 또는 이러한 융점과 엔탈피를 둘 다 갖는 형태 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들면 화합물을 톨루엔과 같은 용매화물을 형성하는 용매로부터 결정화시킨 후에, 이를 (니트 또는 현탁액 상태로) 1회 이상의 가열 단계로 처리하여 용매화물로부터 용매를 제거함으로써 용매화물 결정을 변형시키는 것도 또 다른 가능한 방법이 된다.
또한, 본 발명은 Org 30659와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. Org 30659는 상기 결정형 중 어느 하나의 형태로 약학 조성물에 존재하는 것이 바람직하다. 어떤 결정형을 약학 제제에 함유시킬 것인가를 사전에 파악하고, 그 결정형이 불변할 정도로 충분한 안정성을 갖기 위해서, 고체 약학 조성물의 활성 결정형 화합물로서는 상기 결정형(A)를 선택하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 의한 약학 제제는 일반적으로 정제 또는 캡슐과 같은 투여 단위 제형을 취하지만, 그와 같은 제형에는 다른 고체 또는 건조형 약학 제제도 포함된다. 이와 같은 투여 단위를 제조하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 표준 영어 원문 교재인 [게나로 등, Remington's Pharmaceutical Science, (18판, 맥 퍼블리싱 컴패니, 1990, 특히 제8부: 약학 제제 및 그 제조]에는 정제, 캡슐 및 환약을 제조하는 방법 및 그 각각의 성분들이 설명되어 있다. Org 30659의 1일 투여 용량은 수 ㎍(가능한 한 적은 양이지만, 일반적으로 7.5㎍ 이상인 것이 바람직함) 내지 240㎍ 범위이다. 또한 결정형 Org 30659의 서방형(조절 방출형) 제제의 경우에, 결정형(A)을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서 선택된 결정형으로 존재하는 Org 30659는 WO 96/09056호의 개시 내용에 따라서 처리하거나, 당분야에 이용되는 기타 적합한 건식 또는 습식 처리 방법으로 처리할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, Org 30659는 유일한 약학적 활성 성분으로 존재하거나 또는 기타 약학적 활성 화합물, 예를 들면 에스트로겐 화합물(예: 에틸 에스트라디올, 에스트라디올 또는 이들의 에스테르)과의 혼합물로 존재할 수 있다. Org 30659 자체를 기타 결정형이 존재하지 않는 단일의 순수한 결정형으로 사용하는 것이 바람직하다. 다형태성을 나타내는 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조 기술 분야에서는, 단일의 결정형이 90% 이상 존재할 경우에 허용 가능한 결정형 순도를 갖는 것으로 간주된다. 유럽 특허 제210 678호의 방법에서는 이와 같은 순수한 결정형이 얻어질 수 없다.
본 발명의 약학 조성물은 부형제, 첨가제, 보조제 및 기타 통상의 보조 성분을 더 포함할 수 있다.
이외에도, 본 발명은 전술한 바와 같은 결정형을 갖는 결정형 Org 30659를 경구 피임약 및 HRT용 약제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 결정형을 이와 같은 의약제를 제조하는 데 사용함으로써 얻어지는 장점은 화합물의 물리적 상태가 일관된다는 점이다. 물리적 안정성이 더욱 우수할수록, 화합물이 한 결정형으로부터 다른 결정형으로 변형될 기회는 더 줄어든다. 본 발명에 의한 결정형을 사용하여 결정형의 변형을 방지함으로써, 이와 같은 변형이 활성 화합물의 생체 이용율에 미치는 악영향을 방지할 수 있다. 이러한 점에서 본 발명에 의한 결정형(A)가 바람직하다.
이하, 본 발명에 사용된 방법, 실시예 및 첨부 도면에 대하여 더 설명하고자 한다.
방법
시차 주사 열량 분석법(DSC)
DSC 곡선은 세이코 DSC-120 기기를 사용하여 기록한 것이다. 용량이 5㎕인 폐쇄된 알루미늄 팬을 질소 유속 50 ml/분 하에 사용하였다. 가열 속도는 5.0℃/분 이었다.
NMR 분광 분석
고체 상태13C NMR은 스펙트럼 주파수 100.6 MHz, 회전 속도 약 10 KHz, 포착 시간 65 ms 및 4μs의 90°펄스 상태의 브루커 MSL-400 분광 분석계 또는 100.6 MHz, 5.0μs의 90°펄스, 포착 시간 102 ms 및 회전 속도 8KHz하에 작동하는 브루커 DRX-400 분광 분석계를 사용하여 기록한 것이다.
X선 분말 회절(XRPD)
XRPD 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하는 필립스 PW 1050 반사 회절계를 사용하여 기록한 것으로서, 발생기는 40 kV, 40 mA, 분할:0.5°, 0.2 mm, 0.5°로 설정하였다. (A)의 경우에, 측정 범위: 2θ= 2∼50°, 단 크기(stepsize): 0.05°,단(step) 하나당 시간: 10초이며, (B)의 경우에는 필립스 PW 1050 투광 회절계를 사용하였고, 측정 범위 : 2θ= 4∼50°, 단 크기: 0.05°,단 하나당 시간: 60초이다.
실시예
실시예 1
Org 30659 100 g을 환류 온도에서 에틸 아세테이트 300 ml에 용해시켰다. 이 온도에서 헵탄 300 ml를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 70℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 결정형(A) 0.2g을 파종하여 결정화를 개시하였다. 다시 온도를 환류 온도로 상승시키고, 헵탄 1200 ml를 30분 동안 도입시켰다. 환류 온도에서 2 시간 동안 계속 교반시켰다. 그 후에, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 -15℃에서 2 시간 동안 교반시켰다, 결정을 여과 제거해서, 저온의 헵탄으로 세척하고 진공 중에서 50℃ 하에 건조시켰다. 결정형(A)로서 Org 30659 91.4 g을 얻었으며, 이것은 도 1, 도 4 및 도 6에 도시된 다양한 스펙트럼을 갖는다.
실시예 2
Org 30659 100 g을 환류 온도에서 에틸 아세테이트 300 ml에 용해시켰다. 이 온난한 용액을 실온에서 45분의 기간에 걸쳐 헵탄 1500 ml와 결정형(B) 0.2 g의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안, 그리고 -15℃에서 2 시간 동안 더 교반시켰다. 결정을 여과 제거하고, 저온의 헵탄으로 세척한후 진공 중에서 50℃ 하에 건조시켰다. 결정형(B)로서 Org 30659 88.7 g을 얻었으며, 이것은 도 2, 도 5 및 도 7에 도시한 바와 같은 다양한 스펙트럼을 갖는다.
실시예 3
Org 30659 100 g을 환류 온도에서 톨루엔 450 ml에 용해시켰다. 이어서 그 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 -15℃에서 보관하였다. 얻어진 톨루엔 용매화물 결정을 여과하고 진공 중에서 건조시켰다. 이어서 총 수득량 124 g을 진공 중에서 60∼65℃까지 가열하여, 고체 상태13C NMR로 측정한 결과 결정형 X로 존재하는 순수한 Org 30659 95 g을 형성시켰다. 이 때, X형 Org 30659 10 g을 140℃하에 진공 중에서 90분 동안 가열하였다. 본 발명에 의한 결정형(C)의 Org 30659 10 g을 얻었으며, 이의 융점은 158.7℃이고, 엔탈피는 71.9 mJ/mg이었다.
도면
도 1 내지 도 3은 Org 30659의 결정형에 대한 DSC 곡선을 도시한 것으로서, 횡축은 ℃ 단위의 온도(가열)를 나타내고, 종축은 μW 또는 mW 단위의 열을 나타낸다.
도 1은 본 발명의 결정형(A)에 대한 DSC 곡선을 도시한 것으로서, 융점 164.0℃에서 피이크를 나타내며, 이로부터 측정된 엔탈피 △H는 84.3 mJ/mg이다.
도 2는 본 발명의 결정형(B)에 대한 DSC 곡선을 도시한 것으로서, 융점 166.7℃에서 피이크를 나타내며, 이로부터 측정된 엔탈피 △H는 70.4 mJ/mg이다.
도 3은 본 발명의 결정형(C)에 대한 DSC 곡선을 도시한 것으로서, 융점 158.7℃에서 피이크를 나타내며, 이로부터 측정된 엔탈피 △H는 71.9 mJ/mg이다.
도 4와 도 5는 Org 30659의 결정형에 대한 고체 상태13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다. 횡축은 통상 표준 물질인 아다만탄(38.56 ppm)을 기준으로 한 화학적 이동(ppm 단위)을 나타내고, 종축은 피이크 강도를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 결정형(A)의 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 본 발명의 결정형(B)의 NMR 스펙트럼이다.
측정될 수 있는 가장 유효한 화학적 이동(ppm 단위)를 하기 표 1에 제시하였다. 또한 표 1에는, 유럽 특허 제210 678호에 따라 생성된 Org 30659의 경우에 대해 명시된 2가지 결정형에 해당하는 화학적 이동을 기재하였다.
도 6과 도 7은 Org 30659의 결정형의 XRPD 스펙트럼을 도시한 것이다. 횡축은 통상 굴절율을, 종축은 피이크 강도를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 결정형(A)의 XRPD 스펙트럼이다. 측정될 수 있는 가장 유효한 굴절율을 하기 표 2에 제시하였다.
도 7은 본 발명의 결정형(B)의 XRPD 스펙트럼이다. 굴절율은 하기 표 2에 제시하였다.
또한, 표 2에는 유럽 특허(EP) 제210 678호에 따라 생성된 Org 30659의 경우에 대해 명시된 2가지 결정형에 해당하는 굴절율을 기재하였다.
13C NMR 화학적 이동
원자 번호 결정형
EP 210 678(X) EP 210 678(Y) A B C
3 202.7 200.3 198.2201.0 202.7 201.4
4 125.5 124.6 125.3125.9 125.5128.7 126.5
5 172.7 170.4 169.7171.0 169.2171.9 170.4
11 144.4 144.4 144.0146.7 146.0147.1 146.7
11' 113.2 109.8 110.8113.4 109.3114.9 112.1
15 132.1 127.8 131.9133.5 133.0133.6 130.6
16 137.8 137.7 138.2 136.8137.6 139.8
17 80.6 78.4 81.982.2 81.081.7 80.7
18 18.8 12.8 15.315.6 13.117.1 14.8
20 85.2 82.0 83.385.6 84.885.3 85.2
21 76.2 73.1 71.879.0 75.7 75.2
EP 210 678 X EP 210 678 Y A B C
2θ 굴절율% 2θ 굴절율% 2θ 굴절율% 2θ 굴절율% 2θ 굴절율%
9.66 34 9.65 21 11.78 18 7.98 12 11.12 17
10.91 24 10.89 16 11.94 32 10.15 53 11.46 11
12.27 10 12.29 13 13.18 7 10.65 18 13.09 42
13.28 20 12.39 13 13.39 5 12.00 17 13.53 84
15.08 94 13.26 20 13.66 8 12.23 48 15.06 83
15.65 49 13.52 34 13.72 16 12.56 14 17.22 100
17.39 100 13.80 18 13.85 25 13.15 11 17.61 52
17.99 10 15.15 100 15.45 100 13.58 23 19.41 54
18.68 58 15.50 25 15.68 24 13.77 46 20.12 19
20.30 11 15.65 35 17.13 8 13.83 50 20.61 10
20.84 23 16.16 25 17.27 8 14.59 23 21.38 40
21.81 97 16.79 31 17.93 76 14.84 39 21.53 31
22.19 23 17.01 13 18.26 7 15.87 12 22.62 11
24.78 20 17.40 92 18.42 13 16.09 14 23.12 7
25.33 13 18.71 42 19.44 16 16.42 29 23.87 52
26.48 21 19.49 42 20.36 6 17.04 69 24.17 22
26.75 12 21.02 29 21.75 7 17.40 28 24.68 19
27.75 25 21.84 87 22.24 19 17.55 21 26.73 26
29.75 19 22.35 30 23.26 18 18.16 100 27.48 17
31.80 18 22.56 10 24.67 8 19.57 19 30.03 20
32.31 22 23.52 14 26.24 5 19.88 17 30.39 14
33.11 18 24.32 40 27.63 5 20.05 15 30.67 17
33.50 12 24.77 15 28.01 45 20.38 24 30.89 21
34.95 13 26.51 15 29.95 5 20.97 17 31.59 27
35.16 10 26.75 12 30.99 5 21.29 17 34.44 12
27.80 20 34.99 4 21.97 21 34.94 37
28.13 13 35.59 5.51 22.06 20
29.78 15 36.09 8 22.21 15
31.87 10 22.50 13
32.34 10 23.03 30
33.18 13 23.65 19
35.24 10 25.40 17
32.66 13
본 발명은 탁월한 열역학적 안정성을 나타내는 (17α)-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온의 결정형을 제공한다. 상기 결정형 화합물은 고체 약학 조성물 내의 활성 성분으로서 유리하게 사용될 수 있으며, 경구 피임약과 호르몬 대체 요법(HRT)에 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 결정형 (17α)-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온(Org 30659)에 있어서, 본 명세서에 기재된 DSC 기법에 의해 측정하였을 때 엔탈피 △H가 70 mJ/mg 이상인 것을 특징으로 하는 결정형 Org 30659.
  2. 제1항에 있어서, 융점이 160℃ 이상인 것을 특징으로 하는 결정형 Org 30659.
  3. 결정형 Org 30659에 있어서, 도 4에 도시된 고체 상태13C NMR을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 Org 30659.
  4. 결정형 Org 30659에 있어서, 도 6에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 Org 30659.
  5. 약학적으로 허용되는 담체와, 결정형 Org 30659 화합물인 1종 이상의 약학적 활성 성분을 포함하는 고체 약학 조성물에 있어서, 상기 결정형이 본 명세서에 기재된 DSC 기법에 의해 측정하였을 때 융점이 160℃ 이상인 상기 화합물의 결정형들로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 고체 약학 조성물.
  6. 약학적으로 허용되는 담체와, 결정형 Org 30659 화합물인 1종 이상의 약학적 활성 성분을 포함하는 고체 약학 조성물에 있어서, 상기 결정형이 본 명세서에 기재된 DSC 기법에 의해 측정하였을 때 엔탈피가 80 mJ/mg 이상인 상기 화합물의 결정형들로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 고체 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 활성 성분이 제3항에 기재된 화합물인 것을 특징으로 하는 고체 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 활성 성분이 제4항에 기재된 화합물인 것을 특징으로 하는 고체 약학 조성물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, Org 30659의 연속적 서방형 제제인 것을 특징으로 하는 고체 약학 조성물.
  10. Org 30659와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 약학 조성물에 있어서, Org 30659가 단일의 결정형으로 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는 고체 약학 조성물.
  11. Org 30659를 합성하는 단계와 그것을 용매로부터 결정화시키는 단계를 포함하여 결정형 Org 30659를 제조하는 방법에 있어서, 상기 용매가 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정형을 갖는 결정형 Org 30659를 경구 피임약의 제조에 사용하는 방법.
  13. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 기재된 결정형을 갖는 결정형 Org 30659를 HRT(호르몬 대체 요법)용 약제의 제조에 사용하는 방법.
KR1019980032366A 1997-08-11 1998-08-10 결정형 프로게스타겐 KR19990023484A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202472 1997-08-11
NL97202472.3 1997-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990023484A true KR19990023484A (ko) 1999-03-25

Family

ID=8228632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980032366A KR19990023484A (ko) 1997-08-11 1998-08-10 결정형 프로게스타겐

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20020010166A1 (ko)
JP (1) JPH11116595A (ko)
KR (1) KR19990023484A (ko)
CN (1) CN1208043A (ko)
AR (1) AR015146A1 (ko)
AU (1) AU740229B2 (ko)
BR (1) BR9803129A (ko)
CA (1) CA2244619A1 (ko)
CO (1) CO4960661A1 (ko)
CZ (1) CZ252798A3 (ko)
HU (1) HUP9801850A3 (ko)
ID (1) ID21262A (ko)
IL (1) IL125503A0 (ko)
NO (1) NO983650L (ko)
NZ (1) NZ331197A (ko)
PE (1) PE105899A1 (ko)
PL (1) PL327915A1 (ko)
SG (1) SG66491A1 (ko)
TR (1) TR199801520A1 (ko)
ZA (1) ZA986943B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050041A1 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose

Also Published As

Publication number Publication date
CZ252798A3 (cs) 1999-06-16
NO983650D0 (no) 1998-08-10
AU740229B2 (en) 2001-11-01
HUP9801850A2 (hu) 1999-04-28
SG66491A1 (en) 1999-07-20
HUP9801850A3 (en) 2000-01-28
ID21262A (id) 1999-05-12
CA2244619A1 (en) 1999-02-11
TR199801520A1 (xx) 1999-02-22
IL125503A0 (en) 1999-03-12
HU9801850D0 (en) 1998-10-28
JPH11116595A (ja) 1999-04-27
NO983650L (no) 1999-02-12
BR9803129A (pt) 2000-05-02
AR015146A1 (es) 2001-04-18
NZ331197A (en) 1998-11-25
PL327915A1 (en) 1999-02-15
CO4960661A1 (es) 2000-09-25
CN1208043A (zh) 1999-02-17
ZA986943B (en) 1999-02-04
AU7896698A (en) 1999-02-18
PE105899A1 (es) 1999-10-30
US20020010166A1 (en) 2002-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112077B (fi) Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
EP0350878B1 (en) Conjugated gamma-oxybutenolide compounds for treating ulcer
KR19990023484A (ko) 결정형 프로게스타겐
WO2000035873A1 (en) Process for preparation of paroxetine maleate
EP0897927A1 (en) Novel crystalline form of the progestagen - (17alpha) 17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-2 0-yn-3-one(Org 30659)
WO1999052901A1 (en) Paroxetine maleate
MXPA03005884A (es) Hemimaleato de amlodipina.
MXPA98006498A (en) Progestagenos cristali
US20030199537A1 (en) Polymorph of a pharmaceutical
SK287355B6 (sk) Kryštálové formy fenyletanolamínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
EP0418655B1 (en) Conjugated gamma-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient
WO2000050041A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose
RU2182149C2 (ru) Кристаллический (-)-3r,4r-транс-7-метокси-2,2-диметил-3-фенил-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}хроман, гидрофумарат, способ его получения, фармацевтическая композиция, способ уменьшения или предупреждения разрежения кости
US20040143120A1 (en) Paroxetine maleate
EP1076659A1 (en) Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders
JP2003511437A (ja) Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩の多型相
EP1384708A1 (en) Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride
MXPA98009293A (en) Hydrogen smoke of (-) - 3r, 4r-trans-7-metoxy-2,2-dimethyl-3-fenil-4. { 4- [2- (pirrolidin-1-il) etoxy] fenil} crystal crystal
MXPA00010435A (en) Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders
CA2231132A1 (en) Alternate crystal form of tazofelone
WO2000034245A2 (en) Crystalline form of benzoquinoline-3-one derivatve as inhibitor of 5-alpha reductase

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid