JPH11116595A - 結晶性黄体ホルモン物質 - Google Patents

結晶性黄体ホルモン物質

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JPH11116595A
JPH11116595A JP10223974A JP22397498A JPH11116595A JP H11116595 A JPH11116595 A JP H11116595A JP 10223974 A JP10223974 A JP 10223974A JP 22397498 A JP22397498 A JP 22397498A JP H11116595 A JPH11116595 A JP H11116595A
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crystalline
compound
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pharmaceutical composition
crystalline form
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JP10223974A
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English (en)
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Wildt Wilhelmus Petrus Hubertus M De
ウイルヘルムス・ペトラス・フベルタス・マリア・ドウ・ウイルド
Der Schans Maria Jacoba Adriana Van
マリア・ヤコバ・アドリアーナ・フアン・デル・シヤンス
Cornelis Johannus Booy
コルネリス・ヨハネス・ボーイ
Theodorus L Franciscus
フランシスカス・テオドラス・レオナルドス
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Akzo Nobel NV
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Akzo Nobel NV
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬活性成分としての利用に適した結晶形態
を有する多形性黄体ホルモン化合物の提供。 【解決手段】 多形の黄体ホルモン性ステロイド化合物
（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９
−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−
オン（Ｏｒｇ３０６５９）おいて約７０ｍＪ／ｍｇ以上
の熱力学的安定性をもつ結晶形態の前記化合物をスペク
トルデータにより適切に特定し、この結晶性化合物を固
体医薬組成物中の活性成分として有利に利用する。これ
らの結晶性化合物を経口避妊薬及びホルモン代替治療
（ＨＲＴ）に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、結晶性（１７α）
−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレ
グナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン（以
下、Ｏｒｇ３０６５９と言う）に関する。Ｏｒｇ３０６
５９は高プロゲスタゲン活性と、低エストロゲン活性
と、低アンドロゲン活性をもつ黄体ホルモン性ステロイ
ドである。Ｏｒｇ３０６５９はホルモン代替治療（ＨＲ
Ｔ）及び避妊で利用するのに適している。
【０００２】
【従来技術】結晶性化合物としてのＯｒｇ３０６５９は
ＥＰ２１０６７８から公知である。同文献で製造される
Ｏｒｇ３０６５９の欠点は、再現可能な単結晶形態で得
られないという点である。また、取得可能な結晶の熱力
学的安定性には改善の必要性がある。
【０００３】Ｏｒｇ３０６５９はＷＯ９６／０９０５６
にも開示されており、同文献は比較的少量のＯｒｇ３０
６５９等を含む投与単位の製造方法に関するものであ
り、湿式顆粒化を用いている。ＷＯ９６／０９０５６は
Ｏｒｇ３０６５９を公知化合物として記載しており、そ
の結晶性や特定製造方法の選択については特に教示して
いない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記欠点は結晶性Ｏｒ
ｇ３０６５９の多形性、即ち２種以上の結晶形態で存在
し得る点に関連することが判明した。今日よく認められ
ているように、医薬化合物に多形性は基本的に不都合で
あると思われる。結晶形態の多形性化合物を医薬活性成
分として含む医薬組成物では製造、貯蔵又は使用中に状
況に応じてある結晶形態が他の結晶形態に変換する可能
性があるため、活性成分の安定性と生体利用性を十分に
予測できない。医薬組成物中の量及び治療中に投与する
投与量を十分正確に決定するためには、化合物の生体利
用性が予め確実にわかっていることが重要である。生成
物を処理して医薬組成物全般として使用する場合、特に
組成物が徐放型の場合には生成物のこのような整合性は
重要である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】一般的な意味では、本発
明は約７０ｍＪ／ｍｇ以上の熱力学的安定性（ΔＨ）を
もつことを特徴とする新規結晶形態のＯｒｇ３０６５９
が存在することの知見にある。これらの形態のいずれか
１種のＯｒｇ３０６５９を提供することにより、予測可
能な形態と生体利用性をもつ整合性生成物が得られる。
好ましくは、これらの形態は少なくとも１６０℃の融点
をもつことも特徴とする。従って、驚くべきことに、結
晶純粋形態で取得可能なもの以外に、ＥＰ２１０６７８
の開示により取得可能なものよりも安定な結晶形態のＯ
ｒｇ３０６５９が見いだされた。本発明の結晶性化合物
を利用し、Ｏｒｇ３０６５９結晶を更に処理し、本発明
の結晶性化合物を医薬組成物に導入する結晶性Ｏｒｇ３
０６５９とすることができるならば、高い整合性と安定
性をもち、結晶性化合物の利用量が高信頼性で予測可能
な医薬組成物が得られる。
【０００６】
【発明の実施の形態】好適な実施態様によると、本発明
は後述するように図４及び６のスペクトルを示すことを
特徴とする特定結晶形態をもつ結晶性Ｏｒｇ３０６５９
にもある。この特定結晶形態のＯｒｇ３０６５９は、Ｄ
ＳＣ（示差走査熱量分析）測定によると特に約８０ｍＪ
／ｍｇ以上のエンタルピー値ΔＨにより示されるような
予想外に高い熱力学的安定性を示す。所望の整合性、安
定性及び予測可能性の点で、この形態は好ましい。
【０００７】化合物としてのＯｒｇ３０６５９の製造に
ついてはＥＰ２１０６７８に記載されている。得られる
結晶形態は（再）結晶溶媒の選択に依存することが判明
した。
【０００８】例えば、ＥＰ２１０６７８に従って得られ
る粗生成物が例えば酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物
から結晶化される場合には、Ｏｒｇ３０６５９は図４及
び６のスペクトルに合致する純粋結晶形態で得られ、こ
のような形態を以下の文中では（Ａ）形態と言う。
（Ａ）形態をもつ結晶性Ｏｒｇ３０６５９は８４ｍＪ／
ｍｇのΔＨを示し、１６４℃の融点をもつ（いずれもＤ
ＳＣにより測定）。沸騰水暴露を含む１５５℃未満の温
度で、この（Ａ）形態は最も安定な形態である。酢酸エ
チルとヘプタンの比は数種のものを使用することができ
る。ヘプタンを過剰にすることが好ましい。ヘプタンの
代わりに共溶媒としてヘキサンを使用してもよい。
【０００９】この点で、本発明はＯｒｇ３０６５９を合
成する段階と、種結晶の利用の有無を問わずに溶媒から
結晶化させる段階を含む結晶性Ｏｒｇ３０６５９の製造
方法にも関する。一般にこのような方法はＥＰ２１０６
７８から公知であるが、公知方法は単結晶形態のＯｒｇ
３０６５９を再現可能に得られないという欠点をもつこ
とが今回判明した。本発明の方法によると、酢酸エチル
とｎ−ヘプタンの上記混合物を溶媒として選択すること
によりこの欠点は解消される。
【００１０】本発明による別の方法では、上記のように
して得られた結晶を約１６２℃まで加熱する。こうする
と、別の結晶形態即ち図５及び７のスペクトルに合致す
る形態に変換され、このような形態を以下の文中では
（Ｂ）形態と言う。この結晶（Ｂ）形態のＯｒｇ３０６
５９はΔＨ７０ｍＪ／ｍｇといった低いエンタルピー
と、１６６．７℃の高い融点をもつ（いずれもＤＳＣに
より測定）。このＢ形態は所謂非溶媒結晶条件を使用し
ても得られる。これは当該技術分野で公知の原理であ
り、余計な実験を経ることなく当業者により適用可能で
ある。
【００１１】以上、２種について記載したが、この他に
も７０ｍＪ／ｍｇ以上のエンタルピーΔＨと１６０℃を
上回る融点をもつ結晶形態のＯｒｇ３０６５９が得られ
ることを留意すべきである。従来知られているよりも安
定な形態で結晶性Ｏｒｇ３０６５９を製造できることが
本発明により判明した結果、当業者は上記に明確な指針
が与えられた（Ａ）及び（Ｂ）形態以外の安定な形態も
当然見いだすことができよう。このような他の形態のＯ
ｒｇ３０６５９即ちＤＳＣにより測定した場合に少なく
とも１６０℃の融点、７０ｍＪ／ｍｇを上回るエンタル
ピー又はその両者をもつ形態は、明白に本発明に該当す
る。別法として、例えばトルエン等の溶媒和物形成溶媒
から化合物を結晶させた後、（ニート又は懸濁状態で）
加熱段階を１段階以上実施して溶媒和物から溶媒を除去
することにより溶媒和物結晶の変換を行ってもよい。
【００１２】本発明はＯｒｇ３０６５９と医薬的に許容
可能なキャリヤーを含む医薬組成物にも関する。Ｏｒｇ
３０６５９は上記結晶形態のいずれか１種で医薬組成物
中に存在することが好ましい。医薬組成物にどの形態が
含まれるかを予め最大限に認識し、この形態が変化しな
いように十分な安定性をもつように保証するためには、
（Ａ）形態を固体医薬組成物の活性結晶性化合物として
選択することが最も好ましい。
【００１３】本発明による医薬組成物は、一般に錠剤又
はカプセル等の投与単位の形態をとるが、他の固体又は
乾燥医薬製剤も含まれる。このような投与単位の製造方
法は公知である。例えば標準英文教科書Ｇｅｎｎａｒｏ
ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａ
ｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａ
ｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃ
ｔｕｒｅ参照）には、錠剤、カプセル及び丸剤の製造方
法と夫々の成分が記載されている。Ｏｒｇ３０６５９の
１日投与量は一般に数μg(できるだけ少量であるが、一
般には少なくとも７．５μｇが好ましい)〜２４０μｇ
である。結晶性Ｏｒｇ３０６５９の徐放（持続性）製剤
にもＡ形態を選択するのが好ましい。
【００１４】本発明により選択される結晶形態のＯｒｇ
３０６５９は、ＷＯ９６／０９０５６の開示又は当該技
術分野で利用可能な他の任意の適切な乾式もしくは湿式
加工方法により加工することができる。
【００１５】本発明の医薬組成物において、Ｏｒｇ３０
６５９は単独医薬活性成分として存在していてもよい
し、他の医薬活性化合物例えばエチニルエストラジオー
ル、エストラジオール又はそのエステル等のエストロゲ
ン化合物と組み合わせてもよい。Ｏｒｇ３０６５９自体
は単一の純粋な結晶形態で使用すること、即ち他の結晶
形態が存在しないことが好ましい。多形性を示す化合物
から医薬組成物を製造する技術では、９０％以上の単結
晶形態の存在が許容可能な結晶純度であるとみなされ
る。このような純粋結晶形態はＥＰ２１０６７８では得
られないことに留意すべきである。
【００１６】本発明の医薬組成物は更に賦形剤、添加
剤、アジュバント及び他の慣用助剤を加えてもよい。
【００１７】本発明は更に、経口避妊薬の製造及びＨＲ
Ｔ用医薬の製造のための、上記結晶形態をもつ結晶性Ｏ
ｒｇ３０６５９の使用にも関する。このような医薬物質
の製造に本発明による形態を使用する利点は、特に化合
物の物理的状態の整合性にある。物理的安定性が良好な
ほど、化合物がある結晶形態から別の結晶形態に変換す
る可能性は低い。本発明による結晶形態を使用する結果
として結晶変換を避けることにより、活性化合物の生体
利用性に及ぼすこのような変換の悪影響も避けられる。
この点で、本発明によるＡ形態は好ましい。
【００１８】以下、方法、実施例及び図面により本発明
を更に詳細に説明するが、以下の説明は発明を限定する
ものではない。
【００１９】方法 示差走査熱量分析（ＤＳＣ） ＤＳＣ曲線はＳｅｉｋｏ ＤＳＣ−１２０計器を使用し
て記録した。容積５μｌをもつ密閉アルミニウム皿と５
０ｍｌ／ｍｉｎの窒素流を併用した。加熱速度は５．０
℃／ｍｉｎとした。
【００２０】ＮＭＲスペクトル分析 スペクトル周波数１００．６ＭＨｚ、回転速度約１０Ｋ
Ｈｚ、データ取り込み時間６５ｍｓ及び４μｓの９０°
パルスでＢｒｕｋｅｒ ＭＳＬ−４００スペクトロメー
ターを使用するか、又は１００．６ＭＨｚ、５．０μｓ
の９０°パルス、データ取り込み時間１０２ｍｓ及び回
転速度８ＫＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−４００を使用
することにより、固体状態13Ｃ ＮＭＲを記録した。
【００２１】Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ−Ｋα線でＰｈｉｌｉｐｓ
ＰＷ１０５０反射回折計を使用し、発電機設定４０ｋ
Ｖ、４０ｍＡ、スプリット０．５°、０．２ｍｍ、０．
５°で記録した。（Ａ）の場合には測定範囲２θ＝２〜
５０°、ステップサイズ０．０５°、時間／ステップ１
０ｓとし、（Ｂ）の場合には、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ１
０５０透過回折計を使用し、測定範囲２θ＝４〜５０
°、ステップサイズ０．０５°、時間／ステップ６０ｓ
とした。
【００２２】
【実施例】実施例１ 還流温度でＯｒｇ３０６５９（１００ｇ）を酢酸エチル
３００ｍｌに溶かす。この温度でヘプタン３００ｍｌを
１５分間加える。溶液を７０℃まで冷却し、この温度で
混合物に結晶Ａ形態０．２ｇの種結晶を導入し、結晶化
を開始する。温度を再び還流温度まで上げ、ヘプタン１
２００ｍｌを３０分加える。還流温度で２時間撹拌を続
ける。その後、懸濁液を室温まで放冷させた後、−１５
℃で２時間撹拌する。結晶を濾取し、冷ヘプタンで洗浄
し、５０℃で減圧乾燥する。図１、４及び６に示す種々
のスペクトルをもつ結晶（Ａ）形態のＯｒｇ３０６５９
（９１．４ｇ）が得られる。
【００２３】実施例２ 還流温度でＯｒｇ３０６５９（１００ｇ）を酢酸エチル
３００ｍｌに溶かす。この温溶液をヘプタン１５００ｍ
ｌと結晶Ｂ形態０．２ｇの懸濁液に室温で４５分間かけ
て加える。懸濁液を室温で更に１時間、−１５℃で２時
間撹拌する。結晶を濾取し、冷ヘプタンで洗浄し、５０
℃で減圧乾燥する。図２、５及び７に示す種々のスペク
トルをもつ結晶（Ｂ）形態のＯｒｇ３０６５９（８８．
７ｇ）が得られる。
【００２４】実施例３ 還流温度でＯｒｇ３０６５９（１００ｇ）をトルエン４
５０ｍｌに溶かす。次いで、溶液を室温まで放冷させ、
−１５℃で一晩保存する。得られたトルエン溶媒和物結
晶を濾過し、減圧乾燥する。次に１２４ｇの全収量を減
圧下に６０〜６５℃に加熱し、固体状態13Ｃ−ＮＭＲ分
析によりＸ形態と決定されるＯｒｇ３０６５９（９５
ｇ）を形成する。その後、Ｘ形態のＯｒｇ３０６５９
（１０ｇ）を減圧下に９０分間１４０℃に加熱する。融
点１５８．７℃とエンタルピー７１．９ｍＪ／ｍｇをも
つ本発明による結晶Ｃ形態のＯｒｇ３０６５９（１０
ｇ）が得られる。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の結晶（Ａ）形態のＯｒｇ３０６５９の
ＤＳＣ曲線であり、横軸に温度℃（加熱）、縦軸に熱量
（μＷ又はｍＷ）を示す。１６４．０℃の融点にピーク
を示すことから、エンタルピーΔＨは８４．３ｍＪ／ｍ
ｇであると決定される。
【図２】本発明の結晶（Ｂ）形態のＯｒｇ３０６５９の
図１と同様のＤＳＣ曲線であり、１６６．７℃の融点に
ピークを示すことから、エンタルピーΔＨは７０．４ｍ
Ｊ／ｍｇであると決定される。
【図３】本発明の結晶形態（Ｃ）のＯｒｇ３０６５９の
図１と同様のＤＳＣ曲線であり、１５８．７℃の融点に
ピークを示すことから、エンタルピーΔＨは７１．９ｍ
Ｊ／ｍｇであると決定される。
【図４】本発明の結晶（Ａ）形態のＯｒｇ３０６５９の
固体状態13Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、横軸は従来通
りに標準（３８．５６ｐｐｍ）としてのアダマンタンに
対する化学シフト（ｐｐｍ）を示し、縦軸にピーク強度
を示す。なお、測定可能な最大化学シフト（ｐｐｍ）を
表１に示す。表１はＥＰ２１０６７８で製造されたＯｒ
ｇ３０６５９の場合に同定された２種の結晶形態に帰属
される化学シフトも示す。
【図５】本発明の結晶（Ｂ）形態のＯｒｇ３０６５９の
図４と同様の固体状態13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図６】本発明の結晶（Ａ）形態のＯｒｇ３０６５９の
ＸＲＰＤスペクトルであり、横軸は従来通りに反射を示
し、縦軸にピーク強度を示す。測定可能な最重要の反射
を表２に示す。表２はＥＰ２１０６７８で製造されたＯ
ｒｇ３０６５９の場合に同定された２種の結晶形態に帰
属される反射も示す。
【図７】本発明の結晶（Ｂ）形態のＯｒｇ３０６５９の
図６と同様のＸＲＰＤスペクトルである。反射について
は表２を参照されたい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリア・ヤコバ・アドリアーナ・フアン・ デル・シヤンス オランダ国、5161・エー・ゼツト・スプラ ング−カペル、フエルメールストラート・ ９ (72)発明者 コルネリス・ヨハネス・ボーイ オランダ国、5345・ベー・セー・オツス、 レペルストラート・12 (72)発明者 フランシスカス・テオドラス・レオナルド ス オランダ国、5368・アー・ゼツト・ハレ ン、エト・ホーフケ・11

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 明細書に記載のＤＳＣ法により測定した
    場合に少なくとも７０ｍＪ／ｍｇのエンタルピーΔＨを
    もつことを特徴とする結晶性（１７α）−１７−ヒドロ
    キシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５
    −ジエン−２０−イン−３−オン（Ｏｒｇ３０６５
    ９）。
  2. 【請求項２】 少なくとも１６０℃の融点をもつことを
    特徴とする請求項１に記載のＯｒｇ３０６５９。
  3. 【請求項３】 結晶形態が図４の固体状態13Ｃ ＮＭＲ
    スペクトルにより表されることを特徴とする結晶形態の
    Ｏｒｇ３０６５９。
  4. 【請求項４】 結晶形態が図６のＸ線粉末回折パターン
    により表されることを特徴とする結晶形態のＯｒｇ３０
    ６５９。
  5. 【請求項５】 医薬的に許容可能なキャリヤーと少なく
    とも１種の医薬活性成分を含む固体医薬組成物であっ
    て、医薬活性成分が結晶形態の化合物Ｏｒｇ３０６５９
    であり、結晶形態が明細書に記載のＤＳＣ法により測定
    した場合に少なくとも１６０℃の融点をもつ前記化合物
    の結晶形態から構成される群から選択されることを特徴
    とする前記固体医薬組成物。
  6. 【請求項６】 医薬的に許容可能なキャリヤーと少なく
    とも１種の医薬活性成分を含む固体医薬組成物であっ
    て、医薬活性成分が結晶形態の化合物Ｏｒｇ３０６５９
    であり、結晶形態が明細書に記載のＤＳＣ法により測定
    した場合に８０ｍＪ／ｍｇを上回るエンタルピーをもつ
    前記化合物の結晶形態から構成される群から選択される
    ことを特徴とする前記固体医薬組成物。
  7. 【請求項７】 活性成分が請求項３に記載の化合物であ
    ることを特徴とする請求項６に記載の固体医薬組成物。
  8. 【請求項８】 活性成分が請求項４に記載の化合物であ
    ることを特徴とする請求項６に記載の固体医薬組成物。
  9. 【請求項９】 Ｏｒｇ３０６５９の持続徐放製剤である
    ことを特徴とする請求項６から８のいずれか一項に記載
    の固体医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 Ｏｒｇ３０６５９と医薬的に許容可能
    なキャリヤーを含む固体医薬組成物であって、Ｏｒｇ３
    ０６５９が一種類の単結晶形態で組成物中に存在するこ
    とを特徴とする前記固体医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 Ｏｒｇ３０６５９を合成する段階と、
    溶媒から結晶させる段階を含む結晶性Ｏｒｇ３０６５９
    の製造方法であって、溶媒が酢酸エチルとｎ−ヘプタン
    の混合物であることを特徴とする前記方法。
  12. 【請求項１２】 経口避妊薬の製造のための、請求項１
    から４のいずれか一項に記載の結晶形態をもつ結晶性Ｏ
    ｒｇ３０６５９の使用。
  13. 【請求項１３】 ＨＲＴ（ホルモン代替治療）用医薬の
    製造のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の
    結晶形態をもつ結晶性Ｏｒｇ３０６５９の使用。
JP10223974A 1997-08-11 1998-08-07 結晶性黄体ホルモン物質 Pending JPH11116595A (ja)

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CZ (1) CZ252798A3 (ja)
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