JP3139709B2 - 調剤上適切なキャリアと構造（７α、１７α）‐１７‐ヒドロキシ‐７‐メチル‐１９‐ノル‐１７‐プレグン‐５（１０）‐エン‐２０‐イン‐３‐オンを有する化合物とを含む薬用組成物 - Google Patents
調剤上適切なキャリアと構造（７α、１７α）‐１７‐ヒドロキシ‐７‐メチル‐１９‐ノル‐１７‐プレグン‐５（１０）‐エン‐２０‐イン‐３‐オンを有する化合物とを含む薬用組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、調剤上適切なキャリアと構造（７α,17
α）−17−ヒドロキシ−７−メチル−19−ノル−17−プ
レグン−５（10）−エン−20−イン−３−オンを有する
化合物とを含む薬用組成物及び当該薬用組成物に利用さ
れる上記化合物の製造方法に関する。
α）−17−ヒドロキシ−７−メチル−19−ノル−17−プ
レグン−５（10）−エン−20−イン−３−オンを有する
化合物とを含む薬用組成物及び当該薬用組成物に利用さ
れる上記化合物の製造方法に関する。
下記の構造式１を有する化合物（７α,17α）−17−
ヒドロキシ−７−メチル−19−ノル−17−プレグン−５
（10）−エン−20−イン−３−オンは、例えば、米国特
許3,340,279号と同4,701,450号によって知られている。
ヒドロキシ−７−メチル−19−ノル−17−プレグン−５
（10）−エン−20−イン−３−オンは、例えば、米国特
許3,340,279号と同4,701,450号によって知られている。
これらの特許に記述された方法によって、発情ホルモ
ンと黄体ホルモンと男性ホルモンの特性が合体した特性
を有する化合物が得られる。この化合物は、性腺擬態
（gonadomimetic）排卵抑制作用又は性腺擬態免疫調節
作用を有する薬剤中で使用される。
ンと黄体ホルモンと男性ホルモンの特性が合体した特性
を有する化合物が得られる。この化合物は、性腺擬態
（gonadomimetic）排卵抑制作用又は性腺擬態免疫調節
作用を有する薬剤中で使用される。
驚くべきことに、上記の特許に記述されている方法に
従って製造された式１の化合物は、同質多形（多形）体
であり、２つの純粋な結晶形からなることを今見い出し
た。
従って製造された式１の化合物は、同質多形（多形）体
であり、２つの純粋な結晶形からなることを今見い出し
た。
同質多形化合物の場合、それらの生物学的な活性は、
当該化合物を構成する純粋な結晶形の生物学的な活性に
匹敵するか又は同一であることが期待されうる。それに
もかかわらず、同質多形化合物を薬剤として用いると、
結晶上純粋な成分と比較して、多くの欠点を付随させ
る。結晶構造の違いは、安定性、溶解度、融点、分析デ
ータのような物理化学上のパラメータ（それは同質多形
化合物の結晶形によってしばしば非常に影響をうけるも
のである）の差異を引き出しうる。これは、実際上同質
多形化合物の各集まりを組成に関して完全に同一とする
ことが実質的に不可能であることからますます明らかで
ある。これらの差異の結果として、薬剤中に同質多形化
合物を配合することが望ましくないものとしばしば考え
られている。そして、同質多形化合物の結晶上純粋な成
分の１つのみを使用することがしばしば要求される。
当該化合物を構成する純粋な結晶形の生物学的な活性に
匹敵するか又は同一であることが期待されうる。それに
もかかわらず、同質多形化合物を薬剤として用いると、
結晶上純粋な成分と比較して、多くの欠点を付随させ
る。結晶構造の違いは、安定性、溶解度、融点、分析デ
ータのような物理化学上のパラメータ（それは同質多形
化合物の結晶形によってしばしば非常に影響をうけるも
のである）の差異を引き出しうる。これは、実際上同質
多形化合物の各集まりを組成に関して完全に同一とする
ことが実質的に不可能であることからますます明らかで
ある。これらの差異の結果として、薬剤中に同質多形化
合物を配合することが望ましくないものとしばしば考え
られている。そして、同質多形化合物の結晶上純粋な成
分の１つのみを使用することがしばしば要求される。
故に、本発明の目的は、式１に従う純粋な結晶形を含
み、他の結晶形を完全に又は実質的に完全に含まない薬
用組成物を得ることにある。
み、他の結晶形を完全に又は実質的に完全に含まない薬
用組成物を得ることにある。
“他の結晶形を実質的に完全に含まない結晶形”とい
う語は、他の結晶形を10％未満、好ましくは５％未満し
か含まない結晶形を示す。
う語は、他の結晶形を10％未満、好ましくは５％未満し
か含まない結晶形を示す。
ここで、それぞれ構造Ｉと構造IIとで示される２つの
純粋な結晶形が、特別の結晶化技術を使用することによ
って、同質多形化合物１から得られることを今見い出し
た。
純粋な結晶形が、特別の結晶化技術を使用することによ
って、同質多形化合物１から得られることを今見い出し
た。
更に、構造Ｉは、既に知られている同質多形化合物１
よりも、化学的に認定できるほど安定であることを見い
出した。こうした安定性の改良によって、構造Ｉが混合
されている薬剤の貯蔵期間に関して、多大の利益がもた
らされる。
よりも、化学的に認定できるほど安定であることを見い
出した。こうした安定性の改良によって、構造Ｉが混合
されている薬剤の貯蔵期間に関して、多大の利益がもた
らされる。
故に、本発明は、調剤上適切なキャリアと、構造（７
α,17α）−17−ヒドロキシ−７−メチル−19−ノル−1
7−プレグン−５（10）−エン−20−イン−３−オンを
有する化合物とを含有する薬用組成物であって、前記化
合物は、他の結晶形を完全に又は実質的に完全に含まな
い純粋な又は実質的に純粋な結晶であることを特徴とす
る組成物に関する。
α,17α）−17−ヒドロキシ−７−メチル−19−ノル−1
7−プレグン−５（10）−エン−20−イン−３−オンを
有する化合物とを含有する薬用組成物であって、前記化
合物は、他の結晶形を完全に又は実質的に完全に含まな
い純粋な又は実質的に純粋な結晶であることを特徴とす
る組成物に関する。
このタイプの薬用組成物は、生産再現性が目に見えて
増大し、物理的データが容認できる限度内で常に同一で
あるという利点を持つ。
増大し、物理的データが容認できる限度内で常に同一で
あるという利点を持つ。
純粋な結晶化合物は、特に構造Ｉの化合物は、更年期
障害による症例の治療や、免疫系の調節や、骨粗鬆症の
撃退に適切である。
障害による症例の治療や、免疫系の調節や、骨粗鬆症の
撃退に適切である。
構造Ｉは、同質多形化合物１を、選択した極性溶媒か
ら結晶化することによって得られる。適切な方法は、ア
セトン又はエタノールに同質多形化合物を溶解し、その
後その溶液を水中に添加することである。逆に、水を同
質多形化合物のアセトン又はエタノール溶液に添加する
こともできる。他の適当な溶媒は、例えば、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、アセトン／ヘキサン混合液であ
る。メタノールと水の混合液は、そこからは常に２つの
結晶形の混合物のみが得られるだけなので、不適当であ
る。
ら結晶化することによって得られる。適切な方法は、ア
セトン又はエタノールに同質多形化合物を溶解し、その
後その溶液を水中に添加することである。逆に、水を同
質多形化合物のアセトン又はエタノール溶液に添加する
こともできる。他の適当な溶媒は、例えば、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、アセトン／ヘキサン混合液であ
る。メタノールと水の混合液は、そこからは常に２つの
結晶形の混合物のみが得られるだけなので、不適当であ
る。
構造IIは、同質多形化合物を、選択した非極性溶媒か
ら結晶化することによって得ることができる。トルエン
が極めて適切であり、少量の酢酸エチルが添加されたヘ
キサンも同様である。もう１つの適当な溶媒はトリクロ
ロエチレンである。
ら結晶化することによって得ることができる。トルエン
が極めて適切であり、少量の酢酸エチルが添加されたヘ
キサンも同様である。もう１つの適当な溶媒はトリクロ
ロエチレンである。
結晶化速度（それは結晶化温度によって最も強く影響
されるものである）も、また純粋な結晶形を得るための
役割を演じることができる。このため、結晶化を比較的
低い温度で実施したときのみ一般に良い結果が無水アセ
トンから得られる。
されるものである）も、また純粋な結晶形を得るための
役割を演じることができる。このため、結晶化を比較的
低い温度で実施したときのみ一般に良い結果が無水アセ
トンから得られる。
構造ＩとIIとは互いにたやすく区別できる。特に、３
つの方法が適切である。即ち、粉末Ｘ線回折、赤外線技
術、固相13C−NMRスペクトロスコピーが適切である。
つの方法が適切である。即ち、粉末Ｘ線回折、赤外線技
術、固相13C−NMRスペクトロスコピーが適切である。
粉末Ｘ線回折スペクトルを第１図、第２図、第３図に
示す。第１図は構造Ｉのスペクトルを示し，一方第２図
は構造IIのスペクトルを示す。その差異は明らかであ
る。構造Ｉにより得られる二重のピークが特徴的であ
る。同質多形化合物１の化合物のスペクトル（それは明
らかに構造ＩとIIとのスペクトルと異なる）は、第３図
によって示される。
示す。第１図は構造Ｉのスペクトルを示し，一方第２図
は構造IIのスペクトルを示す。その差異は明らかであ
る。構造Ｉにより得られる二重のピークが特徴的であ
る。同質多形化合物１の化合物のスペクトル（それは明
らかに構造ＩとIIとのスペクトルと異なる）は、第３図
によって示される。
構造ＩとIIの拡散反射率フーリエ変換赤外スペクトル
（DRIFT）は、第４図によって示される。それによって
２つの構造の間に明らかな違いがあることが認識でき
る。構造Ｉの3000〜3700cm-1の範囲の二重のピークが印
象的である。
（DRIFT）は、第４図によって示される。それによって
２つの構造の間に明らかな違いがあることが認識でき
る。構造Ｉの3000〜3700cm-1の範囲の二重のピークが印
象的である。
構造ＩとIIの固相13C−NMRスペクトルは、それぞれ第
５図、第６図に示される。それらの違いは明らかであ
り，構造Ｉの場合の二重ピークが再び印象的である。
５図、第６図に示される。それらの違いは明らかであ
り，構造Ｉの場合の二重ピークが再び印象的である。
３つの上記技術は、純粋な構造Ｉ中の構造IIの量と純
粋な構造II中の構造Ｉの量とを決定するのに特に適して
いる。粉末Ｘ線回折技術の場合には２つの最も大きなピ
ーク（構造Ｉの13.7と17.4度、第１図：構造IIの13.5と
17.4度、第２図）を互いに比較し、その後それぞれの量
を、標準曲線の助けをかりて算出することができる。
粋な構造II中の構造Ｉの量とを決定するのに特に適して
いる。粉末Ｘ線回折技術の場合には２つの最も大きなピ
ーク（構造Ｉの13.7と17.4度、第１図：構造IIの13.5と
17.4度、第２図）を互いに比較し、その後それぞれの量
を、標準曲線の助けをかりて算出することができる。
DRIFTスペクトロスコピーによれば、OH伸縮振動（こ
れは構造IIの場合には単一の吸収帯を示し、構造Ｉの場
合には二重の吸収帯を示す）を互いに比較することがで
き、標準曲線の助けもかりて含有量を決定できる。
れは構造IIの場合には単一の吸収帯を示し、構造Ｉの場
合には二重の吸収帯を示す）を互いに比較することがで
き、標準曲線の助けもかりて含有量を決定できる。
固相13C−NMRスペクトロスコピーによれば、含有量は
ピークの積分によって非常に正確に決定することができ
る。
ピークの積分によって非常に正確に決定することができ
る。
純粋な結晶形の各々は、調剤上適切なキャリアと混合
され、非経口又は経口にて、例えば、懸濁剤、軟膏、溶
剤又は乳化剤として、又は錠剤、ピル、カプセル、座薬
のような固体薬用投与形態として、投与する。
され、非経口又は経口にて、例えば、懸濁剤、軟膏、溶
剤又は乳化剤として、又は錠剤、ピル、カプセル、座薬
のような固体薬用投与形態として、投与する。
投与スキムは、前記した特許に記述したものと同様で
ある。１日1mgから5mgの投与量は人間にとって特に適切
である。
ある。１日1mgから5mgの投与量は人間にとって特に適切
である。
構造Ｉが混合された薬用組成物は好ましい。このタイ
プの組成物は、安定性がずっと良くそのため、変化する
貯蔵条件においてさえ貯蔵安定性が際立って改良すると
いう付加的な利点を備える。
プの組成物は、安定性がずっと良くそのため、変化する
貯蔵条件においてさえ貯蔵安定性が際立って改良すると
いう付加的な利点を備える。
本発明を次の実施例の助けをかりて例証する。
［実施例］ 実施例１ 4.0gの同質多形化合物（７α,17α）−17−ヒドロキ
シ−７−メチル−19−ノル−17−プレグン−５（10）−
エン−20−イン−３−オンを、窒素下、ピリジンの痕跡
量が添加されている20mlのアセトンから再結晶した。こ
の操作の間、温度を室温から−10℃にゆっくりと下げて
いった。結晶を別し、−20℃のアセトンで洗浄し、40
〜45℃で真空乾燥した。収量：構造Ｉ（3410cm-1/3490c
m-1の関係から計算した。DRIFTによれば94％の純度）が
3.0g、融点:165〜170℃。
シ−７−メチル−19−ノル−17−プレグン−５（10）−
エン−20−イン−３−オンを、窒素下、ピリジンの痕跡
量が添加されている20mlのアセトンから再結晶した。こ
の操作の間、温度を室温から−10℃にゆっくりと下げて
いった。結晶を別し、−20℃のアセトンで洗浄し、40
〜45℃で真空乾燥した。収量：構造Ｉ（3410cm-1/3490c
m-1の関係から計算した。DRIFTによれば94％の純度）が
3.0g、融点:165〜170℃。
実施例２ 1Kgの同質多形化合物１を、23のアセトンと6mlのピ
リジンの混合液中に、20〜25℃において溶かした。その
溶液を過してゴミを除き、その液を１のアセトン
で２度洗浄した。15〜20℃で液を、構造Ｉの種結晶が
添加されゴミの含まれていない25の蒸溜水中に、窒素
下、できるだけ素早く注いだ。その懸濁液を０〜５℃に
冷却し、その温度で１時間撹拌した。結晶を別し、ゴ
ミの含まれていない蒸溜水で洗浄し、40℃で真空乾燥し
た。収量：構造Ｉ（DRIFTによれば純度97.2％）が0.95k
g。
リジンの混合液中に、20〜25℃において溶かした。その
溶液を過してゴミを除き、その液を１のアセトン
で２度洗浄した。15〜20℃で液を、構造Ｉの種結晶が
添加されゴミの含まれていない25の蒸溜水中に、窒素
下、できるだけ素早く注いだ。その懸濁液を０〜５℃に
冷却し、その温度で１時間撹拌した。結晶を別し、ゴ
ミの含まれていない蒸溜水で洗浄し、40℃で真空乾燥し
た。収量：構造Ｉ（DRIFTによれば純度97.2％）が0.95k
g。
実施例３ 実施例２で記述したと同様な方法で、次の純度（DRIF
Tにより決定）を有する構造Ｉの４つの群を得た。100
％,95.2％,93.3％,99.2％。
Tにより決定）を有する構造Ｉの４つの群を得た。100
％,95.2％,93.3％,99.2％。
実施例４ 2.3Kgの同質多形化合物１を、63の96％エタノール
と114mlのピリジンとの混合液中に、溶かした。その
後、この混合液を、53.3の水と268mlのピリジンの18
〜20℃の混合液であってゴミを含まず構造Ｉの種結晶が
添加されている混合液中に、できるだけ素早く充分撹拌
しつつ注いだ。洗浄を３のエタノールで実施し、混合
物を18〜20℃で15分間撹拌した。結晶を過して除去
し、ゴミを含まない10の蒸溜水と2mlのピリジンとの
混合液で２度洗浄し、その後50℃,18のゴミを含まな
い蒸溜水で３回洗浄した。結晶を40℃で真空乾燥した。
収量：構造Ｉ（DRIFTによる純度94.7％）が2.1Kg。
と114mlのピリジンとの混合液中に、溶かした。その
後、この混合液を、53.3の水と268mlのピリジンの18
〜20℃の混合液であってゴミを含まず構造Ｉの種結晶が
添加されている混合液中に、できるだけ素早く充分撹拌
しつつ注いだ。洗浄を３のエタノールで実施し、混合
物を18〜20℃で15分間撹拌した。結晶を過して除去
し、ゴミを含まない10の蒸溜水と2mlのピリジンとの
混合液で２度洗浄し、その後50℃,18のゴミを含まな
い蒸溜水で３回洗浄した。結晶を40℃で真空乾燥した。
収量：構造Ｉ（DRIFTによる純度94.7％）が2.1Kg。
実施例５ 5.0gの同質多形化合物１を、ピリジンの痕跡量が添加
されている50mlの酢酸エチルに40℃で溶解した。300ml
の約35℃のヘキサンを激しく撹拌しつつ添加した。その
後、混合物を０℃に冷却し更に30分間撹拌した。結晶を
別し、０℃のヘキサンで洗浄した。収量：構造II（DR
IFTによる純度100％）が4.25g。
されている50mlの酢酸エチルに40℃で溶解した。300ml
の約35℃のヘキサンを激しく撹拌しつつ添加した。その
後、混合物を０℃に冷却し更に30分間撹拌した。結晶を
別し、０℃のヘキサンで洗浄した。収量：構造II（DR
IFTによる純度100％）が4.25g。
実施例６ 次の組成を持つ錠剤を調合した。
構造Ｉ（実施例２により得られたもの） 2.5 mg 澱粉 10 mg アスコルビルパルミテート 0.2 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg 乳糖 100mgになるまで 澱粉の一部と乳糖を混合することによって、顆粒ベー
スを調合した。澱粉の残りを水と混合してスラリーと
し、上記混合物に添加した。全体を粒状にして乾燥し
た。これらの顆粒ベースをアスコルビルパルミテートと
構造Ｉとに混合し、ふるいにかけ、最後にステアリン酸
マグネシウムと混合し、それから錠剤化した。
スを調合した。澱粉の残りを水と混合してスラリーと
し、上記混合物に添加した。全体を粒状にして乾燥し
た。これらの顆粒ベースをアスコルビルパルミテートと
構造Ｉとに混合し、ふるいにかけ、最後にステアリン酸
マグネシウムと混合し、それから錠剤化した。
実施例７ 実施例６と同組成の錠剤を次のように製造した。まず
構造Ｉを10％の乳糖及びアスコルビルパルミテートに混
合し、その後この混合物を乳糖、澱粉、澱粉スラリーの
混合物に混ぜた。この混合物を乾燥し、最後にステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、錠剤化した。
構造Ｉを10％の乳糖及びアスコルビルパルミテートに混
合し、その後この混合物を乳糖、澱粉、澱粉スラリーの
混合物に混ぜた。この混合物を乾燥し、最後にステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、錠剤化した。
実施例８ 次の組成を有するカプセルを調合した。
構造II（実施例５により得られたもの） 2.5 mg 澱粉 10 mg アスコルビルパルミテート 0.2 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg アビセル（Avicel） 100mgになるまで 上記成分を実施例６に記述した方法によって、互いに
混合し、粒状化し、ゼラチンカプセルに充填した。
混合し、粒状化し、ゼラチンカプセルに充填した。
実施例９ 構造Ｉ及びIIの構造データを、CuKαを用いたエンラ
フ−ノニアス（Enraf−Nonius）CAD−４回折計で決定し
た。その構造を、SHELXS86の直接法によって決定し、次
のデータを得た。
フ−ノニアス（Enraf−Nonius）CAD−４回折計で決定し
た。その構造を、SHELXS86の直接法によって決定し、次
のデータを得た。
構造Ｉ 単斜晶 P21,a＝6.5298,b＝41.205,c＝6.6702Å，β＝1
01.526゜,V＝1758Å3Z＝4,Dx＝1.180g cm-3、μ＝5c
m-1,F（000）＝680,室温,I≧2.5σ（Ｉ）で1831の反射
率では、Ｒ＝0.060。対称ユニットは２種類の独立した
分子を含む。分子１のＡリングは２β,3α半椅子形、分
子２のＡリングは２α,3β半椅子形配座である。両分子
のＢリングは７α,8β半椅子形配座を採り、Ｃリングは
共にやや歪んだ椅子形であり、Ｄリングは歪んだ13β封
筒形配座を有する。
01.526゜,V＝1758Å3Z＝4,Dx＝1.180g cm-3、μ＝5c
m-1,F（000）＝680,室温,I≧2.5σ（Ｉ）で1831の反射
率では、Ｒ＝0.060。対称ユニットは２種類の独立した
分子を含む。分子１のＡリングは２β,3α半椅子形、分
子２のＡリングは２α,3β半椅子形配座である。両分子
のＢリングは７α,8β半椅子形配座を採り、Ｃリングは
共にやや歪んだ椅子形であり、Ｄリングは歪んだ13β封
筒形配座を有する。
構造II 三斜晶 P1,a＝6.5242,b＝6.6773,c＝10.287Å，α＝8
7.05,β＝80.09,γ＝79.17゜,V＝434.7Å3,Z＝1,Dx＝1.
194g cm-3、μ＝5.1cm-1,F（000）＝170,室温,I≧2.5σ
（Ｉ）で1495の反射率では、Ｒ＝0.066。Ａリングは２
α,3β半椅子形配座であり、Ｂリングは７α,8β半椅子
形配座であり、Ｃリングはやや歪んだ椅子形配座を採
り、Ｄリングは歪んだ13β封筒形である。
7.05,β＝80.09,γ＝79.17゜,V＝434.7Å3,Z＝1,Dx＝1.
194g cm-3、μ＝5.1cm-1,F（000）＝170,室温,I≧2.5σ
（Ｉ）で1495の反射率では、Ｒ＝0.066。Ａリングは２
α,3β半椅子形配座であり、Ｂリングは７α,8β半椅子
形配座であり、Ｃリングはやや歪んだ椅子形配座を採
り、Ｄリングは歪んだ13β封筒形である。
第１図は構造Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトル、第２図は構
造IIの粉末Ｘ線回折スペクトル、第３図は構造Ｉの57.5
％と構造IIの42.5％の混合物の粉末Ｘ線回折スペクト
ル、第４図は構造ＩとIIの拡散反射率赤外スペクトル、
第５図は構造Ｉの固相13C−NMRスペクトル、第６図は構
造IIの固相13C−NMRスペクトルである。
造IIの粉末Ｘ線回折スペクトル、第３図は構造Ｉの57.5
％と構造IIの42.5％の混合物の粉末Ｘ線回折スペクト
ル、第４図は構造ＩとIIの拡散反射率赤外スペクトル、
第５図は構造Ｉの固相13C−NMRスペクトル、第６図は構
造IIの固相13C−NMRスペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 7/00 A61K 31/57 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】調剤上適切なキャリアと、構造（７α、17
α）−17−ヒドロキシ−７−メチル−19−ノル−17−プ
レグン−５（10）−エン−20−イン−３−オンを有する
化合物とを含む更年期障害、免疫不全及び／又は骨粗鬆
症用薬用組成物であって、前記化合物は、第１図によっ
て示される粉末Ｘ線回折スペクトルによって規定され、
少なくとも90％の結晶純度を有する薬用組成物。 - 【請求項２】上記化合物の結晶純度が95％以上であるこ
とを特徴とする請求項１に記載の薬用組成物。
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