JPH0123478B2

JPH0123478B2 -

Info

Publication number: JPH0123478B2
Application number: JP4373285A
Authority: JP
Inventors: Takeo Shibata; Nobuaki Yamagoshi; Naoyuki Koizumi; Yoshihiro Takegawa; Eiichiro Shimazawa; Mamoru Saegusa
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-03-07
Filing date: 1985-03-07
Publication date: 1989-05-02
Also published as: JPS61204199A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な２−アザプレグナン化合物に関
し、さらに詳しくは一般式式中、R₁は水素原子、或いはハロゲン原子、
水酸基又は置換もしくは未置換のアミノ基で置換
されていてもよい低級アルキル基を表わし、R²
は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を
表わし、Ａは水素原子又は低級アルカノイル基を
表わす、で示される化合物に関する。上記式（）化合物は抗男性ホルモン活性を有
しており、アンドロゲン依存性疾病、例えば前立
腺肥大症、前立腺癌、脱毛症、座瘡、脂漏等の予
防、治療、処置のための薬剤として有用である。本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下で
あることを意味する。前記式（）において「低級アルキル基」は直
鎖状もしくは分岐鎖状のいずれであつてもよく、
例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはiso−プ
ロピル、ｎ−、sec、iso−もしくはtert−ブチル
基等が挙げられる。一方「ハロゲン原子」にはフ
ツ素、塩素及び臭素原子が包含され、また、「置
換もしくは未置換のアミノ基」は式

【式】（ここで、R³およびR⁴は同一もしくは相異なり、
それぞれ水素原子又は低級アルキル基等を表わ
す）で示される基であり、例えばアミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基等が
挙げられる。しかして、「置換された低級アルキル基」の例
には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−クロロエ
チル、３−ブロモプロピル、２−アミノエチル、
３−アミノプロピル、２−アミノプロピル、２−
メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチ
ル、２−ジエチルアミノプロピル基等が挙げられ
る。また、「低級アルカノイル基」としては、例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チル、バレリル、ヘキサノイル基等が包含され
る。前記式（）の化合物中好適なものとしては、
R¹が水素原子であるもの、R²が塩素原子である
もの、及び／又はＡがアセチル基を表わすものが
挙げられる。しかして、本発明により提供される式（）の
化合物の代表例を示せば次のとおりである。 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン、２−ア
ザ−６−クロロ−17α−ヒドロキシプレグナ−
４，６−ジエン−３，20−ジオン、２−アザ−６−クロロ−17α−プロピオニルオ
キシプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ン、２−アザ−17α−ブチリルオキシ−６−クロロ
プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン、２−アザ−６−クロロ−17α−バレリルオキシ
プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン、２−アザ−６クロロ−17α−ヘキサノイルオキ
シプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン、 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２
−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン、 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２
−エチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン、 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２
−（２−ヒドロキシエチル）プレグナ−４，６−
ジエン−３，20−ジオン、 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２
−（２−クロロエチル）プレグナ−４，６−ジエ
ン−３，20−ジオン、 17α−アセトキシ−２−アザ−２−（３−ブロ
モプロピル）−６−クロロプレグナ−４，６−ジ
エン−３，20−ジオン、 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２
−（２−ジメチルアミノエチル）プレグナ−４，
６−ジエン−３，20−ジオン、 17α−アセトキシ−２−（３−アミノプロピル）
−２−アザ−６−クロロプレグナ−４，６−ジエ
ン−３，20−ジオン、 17α−アセトキシ−２−アザ−６−フルオロプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン、２−アザ−６−フルオロ−17α−ヘキサノイル
オキシプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ン、 17α−アセトキシ−２−アザ−６−プロモプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン、 17α−アセトキシ−２−アザプレグナ−４，６
−ジエン−３，20−ジオン、 17α−アセトキシ−２−アザ−６−メチルプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン、 17α−アセトキシ−２−アザ−２，６−ジメチ
ルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン、２−アザ−17α−ヘキサノイルオキシ−６−メ
チルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン
など。前記式（）の化合物は、置換基R²の種類に
よつて下記反応式ＡまたはＢのいずれかに従つて
製造することができる。〔〕R²がハロゲン原子を表わす場合の式（）
の化合物の製法：上記各式中、R¹及びＡは前記の意味を有し、
Ｘはハロゲン原子を表わし、R⁵は低級アルキル
基を表わし、Ｙはヨウ素原子又は臭素原子を表わ
す。上記反応式Ａにおいて、式（−ａ）の化合物
の酸化は、通常、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類；ｔ−ブタノール、
アミルアルコール等のアルコール類及びこれらと
水との混合物等の溶媒中で、四酸化オスミウム；
オゾン；四酸化オスミウムと酸化助剤、例えば塩
素酸カリ、四酢酸鉛、過ヨウ素酸カリ等との混合
物等の酸化剤を用いて約０℃乃至反応混合物の還
流温度で行なうことができる。生成する式（−ａ）の化合物は、例えば銀塩
の存在下に式R⁵Yで示される試薬、例えばヨウ化
メチル、ヨウ化エチル等と反応させることによ
り、式（−ａ）の化合物に変えられる。この反
応は溶媒の不在下に上記の試薬を過剰に用いて、
或いはクロロホルム、四塩化水素等のハロゲン化
炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類等の溶媒中で、一般には反応混合物
の還流温度において行なうことができる。生成する式（−ａ）の化合物は、式R¹NH₂
で示されるアンモニア又は第一級アミンの存在下
に還元することにより式（−ａ）の化合物に変
えることができる。この還元は一般にメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類及びこれらと
水との混合物等の溶媒中で、錯金属水素化物、例
えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリ
ウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ｔ−ブト
キシ水素化リチウムアルミニウム等を用いて必要
に応じて無機塩、有機酸塩等の存在下、約−20℃
乃至室温の温度で行なうことができる。式（−
ａ）の化合物に対する式R¹NH₂で示されるアン
モニア又は第一級アミンの使用量は、一般には式
（−ａ）の化合物１モル当り式R¹NH₂の化合物
を１〜20モル程度とすることができる。得られる式（−ａ）の化合物は次いで溶媒の
不在下又は適当な不活性溶媒中、例えば、酢酸、
プロピオン酸等の有機酸類；エタノール、ｔ−ブ
タノール等のアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の中で、
約−20℃ないし反応混合物の還流温度、通常室温
において、ハロゲン化水素（HX）と反応させる
ことにより式（）の化合物に変えることができ
る。生成する式（）の化合物は次いで脱水するこ
とにより、本発明の式（）においてR₂がハロ
ゲン原子を表わす場合の式（）の化合物、即ち
式（−ａ）の化合物を得ることができる。この
脱水は通常、ピリジン等の有機塩基類；ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の溶
媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リ
ン、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオ
ニル等のの脱水剤を用いて室温ないし反応混合物
の還流温度で処理することにより行なうことがで
きる。別法として、式（−ａ）の化合物は式（−
ａ）の化合物から出発して製造することもでき
る。この別法において、式（−ａ）の化合物の
酸化は、式（−ａ）の化合物の酸化について前
述したと同様にして行なうことができ、生成する
式（−ａ）の化合物と式R⁵Yで示される試薬と
の反応も、式（−ａ）の化合物と式R⁵Yで表わ
される試薬との反応について前述したと同様にし
て行なうことができる。かくして生成する式（Ｘ
−ａ）の化合物は、式（−ａ）の化合物の還元
について前述したと同様にして式R¹NH₂で示さ
れるアンモニア又は第一級アミンの存在下に還元
することにより、目的とする式（−ａ）の化合
物を得ることができる。また、前記式（−ａ）の化合物は、ギ酸の存
在下に式R¹NH₂で示されるアンモニア又は第一
級アミンと反応させることにより目的とする式
（−ａ）の化合物に変えることもできる。この
反応は、溶媒の不在下に通常ギ酸を大過剰量用い
て、一般には反応混合物の還流温度において行な
うことができる。式（−ａ）の化合物に対する式R¹NH₂で示
されるアンモニア又は第一級アミンの使用量は、
一般には式（−ａ）の化合物１モル当り式
R¹NH₂の化合物を１〜20モル程度とすることが
できる。さらに、前記式（−ａ）の化合物は、ギ酸の
存在下に式R¹NH₂で示されるアンモニア又は第
一級アミンと反応させれば、直接式（−ａ）の
化合物に変えることができる。この反応も、式
（−ａ）の化合物とギ酸の存在下における式
R¹NH₂の化合物との反応について上述したと同
様にして行なうことができる。尚、式（）の中間体は前述の式（−ａ）の
化合物をハロゲン化水素で処理した後にギ酸の存
在下に式R¹NH₂で示されるアンモニア又は第一
級アミンと反応させることによつても合成するこ
とができる。式（−ａ）の化合物とハロゲン化
水素との反応及びそれによつて生成する式（）
の化合物とギ酸の存在下における式R¹NH₂の化
合物との反応はそれぞれ、式（−ａ）の化合物
とハロゲン化水素との反応及び式（−ａ）の化
合物とギ酸の存在下における式R¹NH₂の化合物
との反応について前述したと同様にして行なうこ
とができる。また、式（−ａ）の中間体は上記式（）の
化合物を脱水することによつても合成することが
できる。式（）の化合物の脱水は、式（）の
化合物の脱水について前述したと同様にして行な
うことができる。〔〕R²が水素原子又は低級アルキル基を表
わす場合の式（）の化合物の製法：上記各式中、R¹，Ａ，R⁵及びＹは前記の意味
を有し、R²¹は水素原子又は低級アルキル基を表
わす。上記反応式Ｂにおいて、式（−ｂ）の化合物
の酸化、得られる式（−ｂ）の化合物と式R⁵Y
で示される試薬との反応及びそれによつて得られ
る式（−ｂ）の化合物の式R¹NH₂の化合物の
存在化における還元は、前記反応式Ａにけける式
（−ａ）の化合物の酸化、得られる式（−ａ）
の化合物と式R⁵Yで示される試薬との反応及びそ
れによつて得られる式（−ａ）の化合物の式
R¹NH₂で示されるアンモニア又は第一級アミン
の存在化における還元について前述したと同様に
してそれぞれ行なうことができる。かくして得られる式（−ｂ）の化合物は還元
することにより、式（）においてR²が水素原
子又は低級アルキル基を表わす場合の本発明の化
合物、即ち式（−ｂ）の化合物に変えることが
できる。この還元は通常、ジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類等の溶媒
中で四ヨウ化二リン等の還元剤を用いるか、或い
は、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロ
ロメタン等のハロゲン化炭化水素類；エタノール
等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸等の有機
酸類等の溶媒中で亜鉛末；亜鉛−銅複合体等の還
元剤を用いて、約０℃乃至反応混合物の還流温度
で行なうことができる。別法として、式（−ｂ）の化合物は式（−
ｂ）の化合物から出発して製造することもでき
る。この別法において、式（−ｂ）の化合物の
酸化及び得られる式（−ｂ）の化合物と式R⁵Y
で示される試薬との反応は、前記反応式Ａにおけ
る式（−ａ）の化合物の酸化及び得られる式
（−ａ）の化合物と式R⁵Yで示される試薬との
反応について前述したと同様にして行なうことが
できる。得られる式（−ｂ）の化合物の式（
−ｂ）の化合物への変換も、前記反応式Ａにおけ
る式（−ａ）の化合物の式（−ａ）の化合物
への変換について前述したと同様に、式（−
ｂ）の化合物を式R¹NH₂で示されるアンモニア
又は第一級アミンの存在下に還元するか、或いは
ギ酸の存在下に式R¹NH₂の化合物と反応させる
ことにより行なうことができる。また、前記式（−ｂ）の化合物をギ酸の存在
下に式R¹NH₂で示されるアンモニア又は第一級
アミンと反応させれば、直接式（−ｂ）の化合
物を得ることもできる。この反応も、前記反応式
Ａにおける式（−ａ）の化合物とギ酸の存在下
における式R¹NH₂の化合物との反応について前
述したと同様にして行なうことができる。さらに、前記反応式Ａ及びＢにおいて述べた方
法で製造される本発明の式（）の化合物におい
て、Ａが水素原子である場合の式（）の化合物
はそれ自体既知の方法で低級アルカノイル化する
ことによつて対応するＡが低級アルカノイル基を
表わす場合の式（）の化合物に変えることがで
き、また、Ａが低級アルカノイル基を表わす場合
の式（）の化合物はそれ自体既知の方法で加水
分解することによつて対応するＡが水素原子であ
る場合の式（）の化合物に変えることもでき
る。その上、R¹がハロゲン原子で置換された低級
アルキル基である場合の式（）の化合物は、
R¹が水酸基で置換された低級アルキル基である
場合の式（）の化合物をそれ自体既知の方法で
ハロゲン化することによつて製造することがで
き、また、R¹が未置換のアミノ基で置換された
低級アルキル基である場合の式（）の化合物
は、R¹のアミノ基がフタロイル基等で保護され
た化合物を合成しておいて後保護基を離脱するこ
とにより製造することができる。以上に述べた方法で製造される式（）の化合
物は、それ自体既知の方法、例えば過、抽出、
クロマトグラフイー、再結晶等の方法で単離、精
製することができる。本発明により提供される前記式（）の２−ア
ザプレグナン化合物は、前述した通り、優れた抗
男性ホルモン活性を有し、前立腺肥大症治療剤；
前立腺癌治療剤；若年性、壮年性、老人性、円
形、脂漏性及び粃糖性脱毛症の治療剤；養毛料；
尋常性座瘡治療剤等として有用である。本発明の式（）の化合物の優れた抗男性ホル
モン活性は、下記に示す実験によつて立証され
る。抗男性ホルモン作用（皮下投与及び経口投与）の
測定ウイスター系雄性幼若ラツトを去勢し、一群５
匹として各群に分ける。このうちの一群は未処
理、他の一群にはプロピオン酸テストステロン
（男性ホルモン）0.05mg／１日を皮下投与し、さ
らに他の一群には試験化合物を皮下投与又は経口
投与すると共に、プロピオン酸テストステロン
0.05mg／１日を皮下投与する。１週間後に解剖
し、前立腺を取出して、それぞれの重量を測定
し、下記式より抑制率を算出する。抑制率（％）＝ａ−ｂ／ａ−ｃ×100 ここで、ａ：プロピオン酸テストステロン単独投与群
の前立腺重量（mg）、ｂ：プロピオン酸テストステロン＋試験化合
物投与群の前立腺重量（mg）、ｃ：未処理群の前立腺重量（mg）。この結果、17α−アセトキシ−２−アザ−６−
クロロプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ンは６mg／Kg／日の皮下投与で68.5％の抑制率を
示し、また10mg／Kg／日の経口投与で66.4％の抑
制率を示した。かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物は、抗男性ホルモン剤として、人間その他の温
血動物に対する治療、処置のために、経口投与、
非経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸
投与など）又は局所投与することができる。本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口投与、非経口投与又は局所投与に適した種々の
形態に製剤することができる。例えば、本発明の
化合物は、この種薬剤に通常使用される無毒性の
賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張
化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、
香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤するこ
とができる。かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローシヨン、スプレ
ーなど）のいずれかの製剤形態に調製することが
できる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加
物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチル
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた
はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的
に有用な他の薬剤を含有することもできる。該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
の形態の場合には１〜100重量％の濃度で、そし
て液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該
活性化合物を含有していることが望ましい。本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.01〜10mg／Kg程度と
することができる。しかし、上記の如く患者の症
状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限
よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与する
ことはもちろん可能である。上記投与量は１日１
回又は数回に分けて投与することができる。以下実施例及び製造例により本発明をさらに説
明する。実施例１メチル 17α−アセトキシ−６−クロロ−１，
20−ジオキソ−Ａ−ノル−１，２−セコプレグナ
３，６−ジエン−２−オエート500mg、酢酸アン
モニウム1.3ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
1.0ｇ、テトラヒドロフラン５mlおよびメタノー
ル９mlの混合物を室温で22時間撹拌した。反応混
合物に50％塩酸水溶液約20mlを加え、室温で１時
間撹拌し、生成物をクロロホルムで抽出した。抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロ
ホルム：メタノール（19：１）〕で精製して、
17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレグ
ナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン295mgを無
色結晶粉末として得た。。融点：286.6〜287.6℃（メタノール）。 IR（KBr、cm^-1）：3400，1725，1660。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：0.71（3H、ｓ）、1.17
（3H、ｓ）、2.06（3H、ｓ）、2.10（3H、ｓ）、3.27
（2H、ｍ）、6.14（1H、broadss）、6.23（1H、
broad ｓ）、6.77（1H、broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：405（M⁺）、320，302。実施例２実施例１において、酢酸アンモニウムの代りに
代りにメチルアミン塩酸塩及び30％メチルアミン
エタノール溶液を用いる以外は同様に処理して、
17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２−
メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ンを得た。融点：292.6〜293.6℃（アセトン）。 IR（KBr、cm^-1）：3400，1725，1650。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：0.71（3H、ｓ）、1.12
（3H、ｓ）、2.06（3H、ｓ）、2.09（3H、ｓ）、3.02
（3H、ｓ）、3.12および3.33（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz）、6.13（1H、ｓ）、6.14（1H、ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：419（M⁺）、359，334，316。実施例３実施例１において、酢酸アンモニウムの代りに
エタノールアミン及び26.87％塩化水素イソプロ
パノール溶液を用いる以外は同様に処理して、
17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２−
（２−ヒドロキシエチル）プレグナ−４，６−ジ
エン−３，20−ジオンを得た。融点：288.7〜289.5℃（アセトン）。 IR：（KBr、cm^- ₁）：3520，3400，1720，1645。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：0.71（3H、ｓ）、1.13
（3H、ｓ）、2.06（3H、ｓ）、2.10（3H、ｓ）、3.26
および3.55（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、2.4〜2.9
（4H、ｍ）、6.12（1H、ｓ）、6.18（1H、ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：449（M⁺）、418，346，302。実施例４実施例１において、酢酸アンモニウムの代りに
３−ジメチルアミノプロピルアミン及び26.87％
塩化水素イソプロパノール溶液を用いる以外は同
様に処理して、17α−アセトキシ−２−アザ−６
−クロロ−２−（３−ジメチルアミノプロピル）
プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオンを得
た。 ¹H−NMR（CDCl₃，δ）：0.71（3H，ｓ）、
1.12（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.10（3H，ｓ）、
2.26（6H、ｓ）、3.15および3.23（2H，ABq，Ｊ＝
13Hz）、3.0〜3.6（4H，ｍ）、6.12（1H，ｓ）、6.14
（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：490（M⁺）、475，419，72，58。実施例５ 17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキ
シ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，
20−ジオン300mg、ギ酸アンモニウム3.5ｇおよび
99％ギ酸４mlの混合物を28時間加熱還流した。反
応混合物に水を加え生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、30％塩酸
水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順
次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展
開溶液、クロロホルム：アセトン（６：１）〕で
精製して、Rf値約0.5より17α−アセトキシ−２
−アザ−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−
３，20−ジオン50mgを得た。この化合物の ¹H−
NMRスペクトルは実施例１で調整された物質の
スペクトルと同一であつた。さらにRf値約0.3よ
り２−アザ−６−クロロ−17α−ヒドロキシプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン30mgを得
た。 ¹H−NMR（CDCl₃，δ）：0.75（3H，ｓ）、
1.13（3H，ｓ）、2.25（3H，ｓ）、3.24（2H，ｍ）、
6.09（1H、broad ｓ）、6.21（1H，broad ｓ）、
6.67（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：363（M⁺）、320。実施例６ 17α−アセトキシ−２−アザ−6α，7α−エポキ
シ−４−プレグネン−３，20−ジオン30mgをジク
ロロメタン1.5mlに溶解し、四ヨウ化二リン60mg
を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌したの
ち、飽和炭酸水素ナトリウム小溶液５mlを加え、
生成物をクロロホルムで抽出した。抽出液を水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ク
ロロホルム：メタノール（19：１）〕で精製して、
17α−アセトキシ−２−アザプレグナ−４，６−
ジエン−３，20−ジオン24mgを得た。 ¹H−NMR（CDCl₃，δ）：0.71（3H，ｓ）、
1.13（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ）、
3.24（2H，ｍ）、5.53（1H，broad ｓ）、6.04（2H，
broad ｓ）、6.44（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：371（M⁺）、311，268。実施例７ 17α−アセトキシ−２−アザ−6α，7α−エポキ
シ−6β−メチル−４−プレグネン−３，20−ジ
オン25mgを塩化メチレンン1.5mlに溶解し、四ヨ
ウ化二リン75mgを加えた。反応混合物を室温で15
分撹拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２mlを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、クロロホルム：メタノール（19：
１）〕で精製して、17α−アセトキシ−２−アザ
−６−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオン15mgを得た。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：0.71（3H，ｓ）、
1.11（3H，ｓ）、1.86（3H，broad ｓ）、2.06（3H，
ｓ）、2.09（3H，ｓ）、3.19および3.26（2H，ABq，
Ｊ＝11Hz）、5.69（1H，broad ｓ）、5.86（1H，
broad ｓ）、6.32（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：385（M⁺）、325，282。実施例８ 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２
−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン80mg、30％ナトリウムメチラートメタノール
溶液0.5ml、テトラヒドロフラン３mlおよびメタ
ノール１mlの混合物を60℃で30分間加熱した。反
応混合物に水を加え、生成物をクロロホルムで抽
出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた粗生成物をTLC〔展開
溶媒、クロロホルム：アセトン（９：１）〕で精
製して２−アザ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ
−２−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオン55mgを得た。 ¹H−NMR（CDCl³，δ）：0.77（3H，ｓ）、
1.12（3H，ｓ）、2.27（3H，ｓ）、3.01（3H，ｓ）、
1.17および3.33（2H，ABq，Ｊ＝12Hz）、6.12
（1H，ｓ）、6.15（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：377（M⁺）、359，334。実施例９２−アザ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２
−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン15mgおよび無水プロピオン酸0.5mlの混合物
を130℃で６時間加熱した。反応混合物を室温ま
で冷却し、ピリジン約0.5mlおよび水約0.5mlを加
え室温で15時間放置し、生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を50％塩酸水溶液、つづいて飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセ
トン（９：１）〕で精製して、２−アザ−６−ク
ロロ−２−メチル−17α−プロピオニルオキシプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン14mgを
得た。 ¹H−NMR（CDCl₃，δ）：0.71（3H，ｓ）、
1.12（3H，ｓ），1.17（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.05
（3H，ｓ）、3.38（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.03（3H，
ｓ）、3.12および3.33（2H，ABq，Ｊ＝13Hz）、
6.13（1H，ｓ）6.14（1H，ｓ）。実施例 10 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２
−（２−ヒドロキシエチル）プレグナ−４，６−
ジエン−３，20−ジオン100mgのクロロホルム３
ml溶液へ塩化チオニル33mgを加え１時間加熱還流
した。反応混合物に水を加え生成物をクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
溶媒を留去した。得られた粗生成物をTLC〔展開
溶媒、クロロホルム：アセトン（19：１〕で精製
して、17α−アセトキシ２−アザ−６−クロロ−
２−（２−クロロエチル）プレグナ−４，６−ジ
エン−３，20−ジオン21mgを得た。 ¹H−NMR（CDCl₃，δ）：0.72（3H，ｓ）、
1.18（3H，ｓ），2.06（3H，ｓ）、2.10（3H，ｓ）、
3.30および3.51（2H，ABq，Ｊ＝13Hz）、3.73
（4H，broad ｓ）、6.15（1H，ｓ）、6.17（1H，
broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：467（M⁺）、418，407，382，
364。製造例１ 17α−アセトキシ−６−クロロプレグナ−１，
４，６−トリエン−３，20−ジオン15.0ｇ、四酸
化オスミウム0.5ｇ、過ヨウ素酸ナトリウム33.6
ｇ、ジオキサン300mlおよび水98mlの混合物を３
時間加熱還流した。反応混合物に過ヨウ素酸16ｇ
を加え、さらに30分還流した。反応混合物を５％
チオ硫酸ナトリウム４中に加え、生成物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶出溶媒、クロロホルム〕で精製して、
17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキシ
−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオン7.2ｇを得た。融点：276〜278℃（アセトン−ヘキサン）。 IR（KBr、cm^-1）：3510，1725，1616，1258。 ¹H−NMR（CDCl₃，δ）：0.72（3H，ｓ）、
1.20（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.12（3H，ｓ）、
5.51（1H，ｓ）、6.21（1H，ｓ）、6.35（1H，broad
ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：422（M⁺）380，376，362，337，
319。製造例２ 17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキシ
−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオン4.6ｇ、酸化銀23ｇおよびヨウ化メチル
50mlの混合物を３時間加熱還流した。不溶物を
過して除き、液を留去して、メチル17α−アセ
トキシ−６−クロロ−１，20−ジオキソ−Ａ−ノ
ル−１，２−セコプレグナ−３，６−ジエン−２
−オエートの無色結晶性粉末4.19ｇを得た。 ¹H−NMR（CDCl₃，δ）：0.71（3H，ｓ）、
1.48（3H，ｓ）、2.02（3H，ｓ）、2.08（3H，ｓ）、
3.68（3H，ｓ）、6.32（1H，broad ｓ）、6.48（1H，
ｓ）、9.57（1H，ｓ）。製造例３ 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオン200mgをジク
ロロメタン15mlおよびピリジン15mlに溶解し、−
78℃でオゾンを10分間通じた。反応混合物を室温
で10分間撹拌し、そこへ10％亜硫酸水素ナトリウ
ム３mlを加え、室温で１時間撹拌した。生成物を
クロロホルムで抽出し、抽出液を10％硫酸水容
液、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ク
ロロホルム：アセトン（９：１）〕で精製して、
17α−アセトキシ−−6α，17α−エポキシ−1ξ−
ヒドロキシ−２−オキサ−４−プレグネンン−
３，20−ジオン146mgを得た。 ¹H−NMR（CDCl₃−D₂O，δ）：0.70（3H，
ｓ）、1.18（3H，ｓ）、2.05（3H，Ｓ）、2.12（3H，
ｓ）3.47（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、3.54（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz）、5.43（1H，ｓ）6.17（1H、ｓ）。製造例４ 17α−アセトキシ−6α，17α−エポキシ−1ξ−
ヒドロキシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，
20−ジオン85mg、酸化銀400mgおよびヨウ化メチ
ル４mlの混合物を１時間加熱還流した。反応混合
物を過し、液を減圧で留去して、メチル17α
−アセトキシ−１，20−ジオキソ−6α，7α−エ
ポキシ−Ａ−ノル−１，２−セコ−３−プレグネ
ン−２−オエート76mgを得た。 ¹H−NMR（CDCl₃，δ）：0.68（3H，ｓ）、
1.38（3H，ｓ）、2.02（3H，ｓ）、2.11（3H，ｓ）、
3.34（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、3.47（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）、3.68（3H，ｓ）、6.17（1H、ｓ）、9.48（1H，
ｓ）。製造例５メチル17α−アセトキシ−１，20−ジオキソ−
6α，７α−エポキシ−Ａ−ノル−１，２−セコ
−３−プレグネン−２−オエート70mg、酢酸アン
モニウム210mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
120mg、テトラヒドロフラン0.7mlおよびメタノー
ル1.4mlの混合物を室温で15時間撹拌した。５％
硫酸水溶液20mlおよびクロロホルム５mlを反応混
合物に加え、室温で50分間撹拌した。生成物をク
ロロホルムで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水容液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を
TLC〔展開溶媒、クロロホルム：メタノール
（19：１）〕で精製して、17α−アセトキシ−２−
アザ−6α，7α−エポキシ−４−プレグネン−３，
20−ジオン40mgを得た。 ¹H−NMR（CDCl₃，δ）：0.69（3H，ｓ）、
1.10（3H，ｓ）、2.03（3H，ｓ）、2.11（3H，ｓ）、
2.19（2H，ｍ）、3.33（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.48
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.01（1H、ｓ）、6.10（1H、
broad ｓ）。製造例６ 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−6β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
2.18ｇをジクロロメタン40mlおよびピリジン40ml
に溶解し−78℃でオゾンを33分間通じた。反応混
合物を室温で15分間撹拌し、そこへ亜硫酸水素ナ
トリウム2.7ｇの水溶液７mlを加え、室温でさら
に１時間撹拌した。生成物をクロロホルムで抽出
し、抽出液を10％硫酸水溶液、つづいて飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生
物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（９：１）〕で精製して、17α−アセトキシ−6α，
７α−エポキシ−1ξ−ヒドロキシ−6β−メチル
−２−オキサ−４−プレグネン−３，20−ジオン
1.65ｇを得た。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：0.70（3H、ｓ）、
1.17（3H、ｓ）、1.53（3H、ｓ）、2.05（3H、ｓ）、
2.12（3H、ｓ）、3.12（1H、ｓ）、5.43（1H、ｓ）、
6.24（1H、ｓ）。製造例７ 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−1ξ−ヒ
ドロキシ−6β−メチル−２−オキサ−４−プレ
グネン−３，20−ジオン502mg、酸化銀２ｇおよ
びヨウ化メチル10mlの混合物を90分間加熱還流し
た。。不溶物を過して除き、液を留去して、
メチル17α−アセトキシ−１，20−ジオキソ−
6α，7α−エポキシ−6β−メチル−Ａ−ノル−１，
２−セコ−３−プレグネン−２−オエート510mg
を得た。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：0.69（3H、ｓ）、
1.49（3H、ｓ）、1.53（3H，ｓ）、2.02（3H，ｓ）、
2.09（3H，ｓ）、3.09（1H，ｓ）、3.67（3H，ｓ）、
6.30（1H，ｓ）9.44（1H，ｓ）。製造例８メチル17α−アセトキシ−１，20−ジオキソ−
6α，7α−エポキシ−6β−メチル−Ａ−ノル−１，
２−セコ−３−プレグネン−２−オエート102mg、
酢酸アンモニウム300mg、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム192mg、テトラヒドロフラン１mlおよび
メタノール２mlの混合物を室温で16時間撹拌し
た。反応混合物に水約３ml、クロロホルム約３ml
および10％硫酸水溶液約５mlを加え室温で１時間
撹拌した。生成物をクロロホルムで抽出し、抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：
メタノール（19：１）〕で精製して、17α−アセ
トキシ−２−アザ−6α，７α−エポキシ−6β−
メチル−４−プレグネン−３，20−ジオン30mgを
得た。 ¹H−NMR（CDCl₃、δ）：0.69（3H、ｓ）、
1.08（3H、ｓ）、1.52（3H、ｓ）、2.04（3H、ｓ）、
2.11（3H、ｓ）、3.09（1H、ｓ）、3.18（1H、broad
ｓ）、6.13（1H、broad ｓ、6.62（1H、broad
ｓ）。本発明の化合物を含有する薬剤の製造剤を示す
と以下のとおりである。製剤例Ａ錠剤処方：５mg錠 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン 5.0 殿粉 11.7 乳糖 79.3 カルボキシメチルセルロースカルシウム 2.5 タルク 1.0ステアリン酸マグネシウム 0.5 100.0mg 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオンの結晶を
70ミクロン以下の粒度に粉枠し、それに殿粉、乳
糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを
加えてよく混合する。10％の殿粉のりを上記混合
粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥
後粒径1000ミクロン前後に整粒し、これにタルク
及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠す
る。製剤例Ｂカプセル剤処方：10mgカプセル 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン 10.0 殿粉 50.0 乳糖 47.0ステアリン酸マグネシウム 3.0 110.0mg 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオンの結晶を
よく粉枠し、殿粉、乳糖及びステアリン酸マグネ
シウムをそれに混合し、よくまぜ合せた後に５号
カプセルに充填する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、R¹は水素原子、或いはハロゲン原子、
水酸基又は置換もしくは未置換のアミノ基で置換
されていてもよい低級アルキル基を表わし、R²
は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を
表わし、Ａは水素原子又は低級アルカノイル基を
表わす、で示される化合物。２ R¹が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。３ R²が塩素原子である特許請求の範囲第１項
又は第２項記載の化合物。４Ａがアセチル基である特許請求の範囲第１〜
３項のいずれかに記載の化合物。