DE4330237C2 - 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Methylsubstituierte
Androsta-1,4-dien-3,7-dione der allgemeinen Formel I
worin R für die Reste -N₃, -SH,-SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ steht, Verfahren zu
deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Innerhalb des Standes der Technik werden in der EP 0 516 530 A1 steroidale
Aromatasehemmer beschrieben. Diese beschriebenen Aromatasehemmer besitzen
jedoch nur eine mäßige Hemmung der Aromatase.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln zur
Hemmung der Aromatase, die sich besonders durch eine hohe Hemmwirkung
auszeichnen.
Diese Aufgabe wird durch die Lehre der Patentansprüche gelöst.
Die erfindungsgemäßen 1-Methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dione der
allgemeinen Formel I
worin R für die Reste -N₃, -SH,-SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ steht,
besitzen eine besonders hohe Hemmung der Aromatase.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit zur Therapie von
estrogenabhängigen Erkrankungen, zum Beispiel anovulatorischer Infertilität,
Prostatahyperplasie, Mammacarcinom, Endometriumcarcinom und Melanom.
Die tägliche Dosis zur Behandlung der genannten Krankheiten beträgt
typischerweise 0,1 bis 25 mg/kg; beim Menschen entspricht dies einer täglichen
Dosis von 5 bis 1250 mg. Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 5 bis 500 mg
einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen
oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung
mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen
Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die
bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche
Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche in Frage, die in
folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der
technischen Chemie, Band 4, (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. lnd., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.:
Dr. H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intra
muskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in
das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge schwankt innerhalb eines
weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu
behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verab
reichten Verbindung 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1-20 mg/kg
Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. in Frage. Die
Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen
Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum
uws., enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträg
lichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden
sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven
Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle
sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantat
präparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Frei
gabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel abbaubare Polymere enthalten
oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können
außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die Hemmung der Aromatase der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden innerhalb
eines "in vitro"-Tests, beschrieben innerhalb von EP 0 516 530 A1 auf Seite 11, getestet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine höhere Aktivität als beispielsweise
9α,11α-Epoxy-6β-Hydroxy-10-β-[2-(Methylthio)-ethyl]-estra-4-en-3,17-dion.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenfalls Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I. Das Verfahren zur Herstellung
von 1-methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dionen, worin R Azid bedeutet,
geht vom literaturbekannten 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion aus,
welches beispielsweise mit Tosylchlorid zum 1-Tosyloxymethylandrosta-1,4-dien-
3,17-dion umgesetzt wird und anschließend das Tosylat mit Azid nukleophil
substitutiert werden kann. Die Umsetzung zum Tosylat gelingt beispielsweise
durch Reaktion des 1-Hydroxymethylderivates im Pyridin mit Tosylchlorid bei
Raumtemperatur. Das Azid wird durch Reaktion des Tosyl-Derivates beispielsweise
mit Natriumazid erhalten.
Ebenfalls beinhaltet die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von 1-
methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dionen der allgemeinen Formel I
worin R -SH, -SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ bedeuten, ausgehend von 1-Brommethyl
androsta-1,4-dien-3,17-dion mit Thiocyanat zum 1-Thiocyanatomethylderivat oder
mit beispielsweise Thioacetat in das 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien
-3,17-dion. Es lassen sich die erfindungsgemäßen Alkanoylthiomethylderivate
beliebig durch Umsetzung mit der jeweiligen Thiocarbonsäure erhalten.
Das 1-Thiomethylderivat läßt sich beispielsweise durch basische Verseifung des 1-
Acetylthiomethylderivates erhalten. Die 1-Alkylsulfanylmethylandrosta-1,4-dien-
3,17-dione sind beispielsweise erhältlich aus dem 1-Acetylthiomethylderivat durch
Reaktion im jeweiligen Alkohol, beispielsweise Methanol, in Gegenwart von
Kaliumcarbonat und Alkylhalogenid.
Die 1-Alkylsulfanylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dione lassen sich durch Reaktion
mittels eines Oxidationsmittels in die 1-Alkylsulfinylmethylderivate überführen. Als
geeignete Oxidationsmittel können beispielsweise Natriumperjodat,
Wasserstoffperoxyd, p-Chlorbenzoesäure oder Peressigsäure verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen näher erläutern:
Eine Lösung von 5 g 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
[Tetrahedron 45 (1989), 6409] in 50 ml Pyridin wird mit 3,1 g Tosylchlorid
3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf
Eiswasser/Kochsalz gegeben, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Essigester
aufgenommen, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert.
Man erhält 2,8 g reines 1-Tosyloxymethyanlandrosta-1,4-dien-3,17-dion als
Schaum [α] = -32,3° (c = 0,51% in Chloroform).
Eine Lösung von 1 g 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 10 ml Pyridin wird
mit 765 mg Tosylchlorid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erneut mit 1,5 g Tosyl
chlorid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlor
methan verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure extrahiert, neutralgewaschen, über Natrium
sulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatogra
phiert. Man erhält 520 mg reines 1-Chlarmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion vom
Schmelzpunkt 192-193°C (Zersetzung), [α] = -32,6° (c = 0,505% in Chloraform).
Eine Suspension von 40 g 1-Methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion [DE 40 15 247 A1] in
400 ml Tetrachlorkohlenstoff wird zum Rückfluß erhitzt mit 25 g N-Bromsuccinimid sowie
1,6 g Benzoylperoxid versetzt und 2 Stunden rückfluxiert. Dann wird abgekühlt, das
Succinimid abfiltriert, mit Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonat- und
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an
Kieselgel mit Hexan/Essigester chramatographiert. Man erhält 22,5 g reines
1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 170-171°C, [α] = -33,1°
(c = 0,51% in Chlorofarm).
Eine Lösung von 500 mg 1-Tosyloxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 10 ml Aceton
wird mit 500 mg Natriumiodid 0,5 Stunden bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit
Essigester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge
trocknet, i. Vak. eingeengt und aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 150 mg reines
1-Iodmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dian, Schmelzpunkt 153-154°C (Zersetzung),
[α] = -19,6° (c = 0,5% in Chloroform).
Eine Lösung von 500 mg 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 20 ml Dimethylsul
foxid wird mit 500 mg Natriumazid 3,5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Dann
wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser/Kochsalz gegeben, die ausgefallene Substanz
abfiltriert, mit Essigester aufgenommen, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrock
net, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man er
hält 149 mg reines 1-Azidomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt
170-172°C (Zersetzung), [α] = -36,0° (c = 0,505% in Chloroform).
Eine Lösung von 2 g 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 200 ml Methanol
wird mit 750 mg Kaliumcarbonat 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit
10%iger Essigsäure neutralisiert, i. Vak. auf ein Drittel eingeengt mit Essigester ver
dünnt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
i. Vak. eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,03 g reines
1-Mercaptomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion Schmelzpunkt 189-191°C, [α] = -67°
(c = 0,51% in Chloroform).
Eine Lösung von 500 mg 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 50 ml Methanol wird
mit 190 mg Kaliumcarbonat 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 5 ml Methyl
iodid 0,5 Stunden gerührt. Dann wird i. Vak. eingeengt, mit Dichlormethan aufgenommen,
neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit
Hexan/Aceton chromatographiert. Man erhält 334 g reines 1-Methylsulfanylmethyl
androsta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 202-204°C, [α] = -98,6° (c = 0,505% in
Chloroform).
Eine Lösung von 1,9 g 1-Methylsulfinylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 122 ml
Methanol und 5 ml Wasser, wird mit 1,37 g Natriumperiodat 6,5 Stunden bei Raumtempe
ratur gerührt. Dann wird i. Vak. auf ein Drittel eingeengt mit Essigester verdünnt, mit ge
sättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. einge
engt und aus Aceton/Diethylether kristallisiert. Man erhält 1,8 g reines 1-Methylsulfinyl
methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 212-215°C, [α] = -27,2° (c =
0,525% in Chloroform).
Eine Lösung von 10 g 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 200 ml Aceton wird
mit 15 g Kaliumthioacetat 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung
wird i. Vak. auf ein Drittel eingeengt, mit Eiswasser/Kochsalz gefällt, abfiltriert, gewa
schen, mit Essigester aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und
an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 7,1 g reines 1-Acetyl
thiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 172-175°C, [α] = -54,6°
(c = 0,505%in Chloroform).
Eine Lösung von 1 g 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 40 ml Aceton wird mit
3 g Kaliumthiocyanat 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlor
methan verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit
Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 685 mg reines
1-Thiocyanatomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 200-201°C
(Zersetzung), [α] = -34,9° (c = 0,51% in Chloroform).
Zu einer eisgekühlten Lösung von 15,7 g Fluormethylbiphenylphosphin-tetrafluorborat in
Ether werden 27,3 ml ein 1,5 M Butyllithiumlösung in Hexan gegeben, 30 min. gerührt und
mit 2,0 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-5-androsta-1-on, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran,
versetzt. Es wird 7 h am Rückfluß erwärmt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser gefällt, mit
Methylenchlorid extrahiert und an Kieselgel (System Ether/Aceton) chromatographiert. Es
werden 1,25 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-1-fluormethylen-5-androstan mit Fp. 178-
181°C erhalten.
0,35 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-1-fluormethylen-5-androstan werden durch
Behandlung in Trifluoressigsäure bei 50°C in das Keton gespalten. Erhalten werden
0,21 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-5α-androst-1-en-3-on mit Fp. 139-140°C.
0,19 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-5α-androst-1-en-3-on werden durch
15stündige
Behandlung bei 100°C mit 0,190g Dichlordicyanochinon (DDQ) in essigsaurer
Tolullösung in 0,130 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-1,4-androstadien-3-on überführt.
0,130 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-1,4-androstadien-3-on werden mittels Kaliumcarbonat
in Methanol in die entsprechende 17β-Hydroxyverbindung und weiter durch Oxidation
mittels 0,30 g Pyridinumdichlorchromat in 0,10 g 1-Fluormethyl-1,4- androstadien-3,17-
dion mit Fp. 118-119°C überführt.
Claims (4)
1. 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione der allgemeinen Formel I
worin R für die Reste -N₃, -SH,-SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin R für die -N₃ -Gruppe steht, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion mit Tosylchlorid zum
1-Tosyloxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion umsetzt und anschließend das
Tosylat mit Azid nukleophil substituiert.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin R für die Reste -SH,-SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Brommethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion,
erhältlich durch nukleophile Substitution des Tosylats gemäß Anspruch 2 mit
Bromid, mit Thiocyanat oder mit Thioacetat umsetzt und gegebenenfalls das
1-Acetyl-thiomethylderivat unter basischen Bedingungen zum
1-Thiomethylderivat verseift und dieses gegebenenfalls mit Methanol zur Reaktion
bringt.
4. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens
eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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DE19934330237 DE4330237C2 (de) | 1993-09-02 | 1993-09-02 | 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (2)
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-
1993
- 1993-09-02 DE DE19934330237 patent/DE4330237C2/de not_active Expired - Lifetime
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