DE4330237C2 - 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
- Publication number
- DE4330237C2 DE4330237C2 DE19934330237 DE4330237A DE4330237C2 DE 4330237 C2 DE4330237 C2 DE 4330237C2 DE 19934330237 DE19934330237 DE 19934330237 DE 4330237 A DE4330237 A DE 4330237A DE 4330237 C2 DE4330237 C2 DE 4330237C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- diene
- dione
- diones
- androsta
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 6
- TVWCNEXPVWHQRF-VDWQKOAOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-1-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C(CO)[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 TVWCNEXPVWHQRF-VDWQKOAOSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims 2
- ZJRSYPAMALUJFV-VDWQKOAOSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-1-(bromomethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound BrCC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O ZJRSYPAMALUJFV-VDWQKOAOSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- -1 1-hydroxymethyl Chemical class 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 4
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 4
- ZDBINLSYVZQQEM-YOWRRBNZSA-N S-[[(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-1-yl]methyl] ethanethioate Chemical compound C(C)(=O)SCC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O ZDBINLSYVZQQEM-YOWRRBNZSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEAYAESGNSCDNQ-VHFKECKOSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-1-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O NEAYAESGNSCDNQ-VHFKECKOSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGEBMWKMTVZGGJ-VDWQKOAOSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-1-(azidomethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O SGEBMWKMTVZGGJ-VDWQKOAOSA-N 0.000 description 2
- FGZQVWFECQLODN-VDWQKOAOSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-1-(sulfanylmethyl)-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound SCC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O FGZQVWFECQLODN-VDWQKOAOSA-N 0.000 description 2
- PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N (z)-1,2-dichloroprop-1-ene Chemical compound C\C(Cl)=C\Cl PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNMSTTWMWQKHMI-OAGDOXAWSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-1-yl]methyl thiocyanate Chemical compound S(C#N)CC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O LNMSTTWMWQKHMI-OAGDOXAWSA-N 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SUYOZFATYNDYIE-VDWQKOAOSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-1-(fluoromethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound FCC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O SUYOZFATYNDYIE-VDWQKOAOSA-N 0.000 description 1
- ILOQKLAFHCWTLR-OAGDOXAWSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-1-(methylsulfanylmethyl)-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound CSCC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O ILOQKLAFHCWTLR-OAGDOXAWSA-N 0.000 description 1
- IFFAIFMOJQYNJH-SCGGJZQOSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-1-(methylsulfinylmethyl)-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound CS(=O)CC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O IFFAIFMOJQYNJH-SCGGJZQOSA-N 0.000 description 1
- VRMUFZMTZDYWDN-FQQAFBJJSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,7-dione Chemical class C[C@@]12CCC[C@H]1[C@H]1[C@H](CC2)[C@@]2(C)C=CC(=O)C=C2CC1=O VRMUFZMTZDYWDN-FQQAFBJJSA-N 0.000 description 1
- DOBRBVQKUXYHER-ORZNMBHWSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-10-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DOBRBVQKUXYHER-ORZNMBHWSA-N 0.000 description 1
- JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 19-Norandrostenedione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BNVZYPOYHQJYAE-VDWQKOAOSA-N ClCC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O Chemical compound ClCC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O BNVZYPOYHQJYAE-VDWQKOAOSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MXMGJLNCOCVLEQ-VDWQKOAOSA-N ICC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O Chemical compound ICC1=CC(C=C2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]12C)=O)=O MXMGJLNCOCVLEQ-VDWQKOAOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;toluene Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC=CC=C1 XMGZWGBXVLJOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L chromyl dichloride Chemical compound Cl[Cr](Cl)(=O)=O AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Methylsubstituierte
Androsta-1,4-dien-3,7-dione der allgemeinen Formel I
worin R für die Reste -N₃, -SH,-SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ steht, Verfahren zu
deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Innerhalb des Standes der Technik werden in der EP 0 516 530 A1 steroidale
Aromatasehemmer beschrieben. Diese beschriebenen Aromatasehemmer besitzen
jedoch nur eine mäßige Hemmung der Aromatase.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln zur
Hemmung der Aromatase, die sich besonders durch eine hohe Hemmwirkung
auszeichnen.
Diese Aufgabe wird durch die Lehre der Patentansprüche gelöst.
Die erfindungsgemäßen 1-Methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dione der
allgemeinen Formel I
worin R für die Reste -N₃, -SH,-SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ steht,
besitzen eine besonders hohe Hemmung der Aromatase.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit zur Therapie von
estrogenabhängigen Erkrankungen, zum Beispiel anovulatorischer Infertilität,
Prostatahyperplasie, Mammacarcinom, Endometriumcarcinom und Melanom.
Die tägliche Dosis zur Behandlung der genannten Krankheiten beträgt
typischerweise 0,1 bis 25 mg/kg; beim Menschen entspricht dies einer täglichen
Dosis von 5 bis 1250 mg. Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 5 bis 500 mg
einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen
oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung
mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen
Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die
bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche
Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche in Frage, die in
folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der
technischen Chemie, Band 4, (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. lnd., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.:
Dr. H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intra
muskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in
das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge schwankt innerhalb eines
weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu
behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verab
reichten Verbindung 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1-20 mg/kg
Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. in Frage. Die
Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen
Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum
uws., enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträg
lichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden
sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven
Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle
sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantat
präparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Frei
gabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel abbaubare Polymere enthalten
oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können
außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die Hemmung der Aromatase der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden innerhalb
eines "in vitro"-Tests, beschrieben innerhalb von EP 0 516 530 A1 auf Seite 11, getestet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine höhere Aktivität als beispielsweise
9α,11α-Epoxy-6β-Hydroxy-10-β-[2-(Methylthio)-ethyl]-estra-4-en-3,17-dion.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenfalls Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I. Das Verfahren zur Herstellung
von 1-methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dionen, worin R Azid bedeutet,
geht vom literaturbekannten 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion aus,
welches beispielsweise mit Tosylchlorid zum 1-Tosyloxymethylandrosta-1,4-dien-
3,17-dion umgesetzt wird und anschließend das Tosylat mit Azid nukleophil
substitutiert werden kann. Die Umsetzung zum Tosylat gelingt beispielsweise
durch Reaktion des 1-Hydroxymethylderivates im Pyridin mit Tosylchlorid bei
Raumtemperatur. Das Azid wird durch Reaktion des Tosyl-Derivates beispielsweise
mit Natriumazid erhalten.
Ebenfalls beinhaltet die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von 1-
methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dionen der allgemeinen Formel I
worin R -SH, -SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ bedeuten, ausgehend von 1-Brommethyl
androsta-1,4-dien-3,17-dion mit Thiocyanat zum 1-Thiocyanatomethylderivat oder
mit beispielsweise Thioacetat in das 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien
-3,17-dion. Es lassen sich die erfindungsgemäßen Alkanoylthiomethylderivate
beliebig durch Umsetzung mit der jeweiligen Thiocarbonsäure erhalten.
Das 1-Thiomethylderivat läßt sich beispielsweise durch basische Verseifung des 1-
Acetylthiomethylderivates erhalten. Die 1-Alkylsulfanylmethylandrosta-1,4-dien-
3,17-dione sind beispielsweise erhältlich aus dem 1-Acetylthiomethylderivat durch
Reaktion im jeweiligen Alkohol, beispielsweise Methanol, in Gegenwart von
Kaliumcarbonat und Alkylhalogenid.
Die 1-Alkylsulfanylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dione lassen sich durch Reaktion
mittels eines Oxidationsmittels in die 1-Alkylsulfinylmethylderivate überführen. Als
geeignete Oxidationsmittel können beispielsweise Natriumperjodat,
Wasserstoffperoxyd, p-Chlorbenzoesäure oder Peressigsäure verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen näher erläutern:
Eine Lösung von 5 g 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
[Tetrahedron 45 (1989), 6409] in 50 ml Pyridin wird mit 3,1 g Tosylchlorid
3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf
Eiswasser/Kochsalz gegeben, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Essigester
aufgenommen, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak.
eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert.
Man erhält 2,8 g reines 1-Tosyloxymethyanlandrosta-1,4-dien-3,17-dion als
Schaum [α] = -32,3° (c = 0,51% in Chloroform).
Eine Lösung von 1 g 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 10 ml Pyridin wird
mit 765 mg Tosylchlorid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erneut mit 1,5 g Tosyl
chlorid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlor
methan verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure extrahiert, neutralgewaschen, über Natrium
sulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatogra
phiert. Man erhält 520 mg reines 1-Chlarmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion vom
Schmelzpunkt 192-193°C (Zersetzung), [α] = -32,6° (c = 0,505% in Chloraform).
Eine Suspension von 40 g 1-Methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion [DE 40 15 247 A1] in
400 ml Tetrachlorkohlenstoff wird zum Rückfluß erhitzt mit 25 g N-Bromsuccinimid sowie
1,6 g Benzoylperoxid versetzt und 2 Stunden rückfluxiert. Dann wird abgekühlt, das
Succinimid abfiltriert, mit Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonat- und
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an
Kieselgel mit Hexan/Essigester chramatographiert. Man erhält 22,5 g reines
1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 170-171°C, [α] = -33,1°
(c = 0,51% in Chlorofarm).
Eine Lösung von 500 mg 1-Tosyloxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 10 ml Aceton
wird mit 500 mg Natriumiodid 0,5 Stunden bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit
Essigester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge
trocknet, i. Vak. eingeengt und aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 150 mg reines
1-Iodmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dian, Schmelzpunkt 153-154°C (Zersetzung),
[α] = -19,6° (c = 0,5% in Chloroform).
Eine Lösung von 500 mg 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 20 ml Dimethylsul
foxid wird mit 500 mg Natriumazid 3,5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Dann
wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser/Kochsalz gegeben, die ausgefallene Substanz
abfiltriert, mit Essigester aufgenommen, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrock
net, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man er
hält 149 mg reines 1-Azidomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt
170-172°C (Zersetzung), [α] = -36,0° (c = 0,505% in Chloroform).
Eine Lösung von 2 g 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 200 ml Methanol
wird mit 750 mg Kaliumcarbonat 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit
10%iger Essigsäure neutralisiert, i. Vak. auf ein Drittel eingeengt mit Essigester ver
dünnt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
i. Vak. eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,03 g reines
1-Mercaptomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion Schmelzpunkt 189-191°C, [α] = -67°
(c = 0,51% in Chloroform).
Eine Lösung von 500 mg 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 50 ml Methanol wird
mit 190 mg Kaliumcarbonat 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 5 ml Methyl
iodid 0,5 Stunden gerührt. Dann wird i. Vak. eingeengt, mit Dichlormethan aufgenommen,
neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit
Hexan/Aceton chromatographiert. Man erhält 334 g reines 1-Methylsulfanylmethyl
androsta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 202-204°C, [α] = -98,6° (c = 0,505% in
Chloroform).
Eine Lösung von 1,9 g 1-Methylsulfinylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 122 ml
Methanol und 5 ml Wasser, wird mit 1,37 g Natriumperiodat 6,5 Stunden bei Raumtempe
ratur gerührt. Dann wird i. Vak. auf ein Drittel eingeengt mit Essigester verdünnt, mit ge
sättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. einge
engt und aus Aceton/Diethylether kristallisiert. Man erhält 1,8 g reines 1-Methylsulfinyl
methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 212-215°C, [α] = -27,2° (c =
0,525% in Chloroform).
Eine Lösung von 10 g 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 200 ml Aceton wird
mit 15 g Kaliumthioacetat 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung
wird i. Vak. auf ein Drittel eingeengt, mit Eiswasser/Kochsalz gefällt, abfiltriert, gewa
schen, mit Essigester aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und
an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 7,1 g reines 1-Acetyl
thiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 172-175°C, [α] = -54,6°
(c = 0,505%in Chloroform).
Eine Lösung von 1 g 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 40 ml Aceton wird mit
3 g Kaliumthiocyanat 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlor
methan verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit
Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 685 mg reines
1-Thiocyanatomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 200-201°C
(Zersetzung), [α] = -34,9° (c = 0,51% in Chloroform).
Zu einer eisgekühlten Lösung von 15,7 g Fluormethylbiphenylphosphin-tetrafluorborat in
Ether werden 27,3 ml ein 1,5 M Butyllithiumlösung in Hexan gegeben, 30 min. gerührt und
mit 2,0 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-5-androsta-1-on, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran,
versetzt. Es wird 7 h am Rückfluß erwärmt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser gefällt, mit
Methylenchlorid extrahiert und an Kieselgel (System Ether/Aceton) chromatographiert. Es
werden 1,25 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-1-fluormethylen-5-androstan mit Fp. 178-
181°C erhalten.
0,35 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-1-fluormethylen-5-androstan werden durch
Behandlung in Trifluoressigsäure bei 50°C in das Keton gespalten. Erhalten werden
0,21 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-5α-androst-1-en-3-on mit Fp. 139-140°C.
0,19 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-5α-androst-1-en-3-on werden durch
15stündige
Behandlung bei 100°C mit 0,190g Dichlordicyanochinon (DDQ) in essigsaurer
Tolullösung in 0,130 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-1,4-androstadien-3-on überführt.
0,130 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-1,4-androstadien-3-on werden mittels Kaliumcarbonat
in Methanol in die entsprechende 17β-Hydroxyverbindung und weiter durch Oxidation
mittels 0,30 g Pyridinumdichlorchromat in 0,10 g 1-Fluormethyl-1,4- androstadien-3,17-
dion mit Fp. 118-119°C überführt.
Claims (4)
1. 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione der allgemeinen Formel I
worin R für die Reste -N₃, -SH,-SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin R für die -N₃ -Gruppe steht, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion mit Tosylchlorid zum
1-Tosyloxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion umsetzt und anschließend das
Tosylat mit Azid nukleophil substituiert.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin R für die Reste -SH,-SCH₃ ,-SCN oder -SCOCH₃ steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Brommethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion,
erhältlich durch nukleophile Substitution des Tosylats gemäß Anspruch 2 mit
Bromid, mit Thiocyanat oder mit Thioacetat umsetzt und gegebenenfalls das
1-Acetyl-thiomethylderivat unter basischen Bedingungen zum
1-Thiomethylderivat verseift und dieses gegebenenfalls mit Methanol zur Reaktion
bringt.
4. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens
eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934330237 DE4330237C2 (de) | 1993-09-02 | 1993-09-02 | 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934330237 DE4330237C2 (de) | 1993-09-02 | 1993-09-02 | 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4330237A1 DE4330237A1 (de) | 1995-03-16 |
| DE4330237C2 true DE4330237C2 (de) | 1995-11-30 |
Family
ID=6497053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934330237 Expired - Lifetime DE4330237C2 (de) | 1993-09-02 | 1993-09-02 | 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4330237C2 (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1381431E (pt) * | 2001-04-17 | 2007-07-03 | Ares Trading Sa | Inibição da aromatase para melhorar a reprodução assistida. |
| WO2002083146A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Ares Trading S.A. | Multiple dose aromatase inhibitor for treating infertility |
| EP1759734A3 (de) * | 2001-04-17 | 2007-03-21 | Ares Trading S.A. | Aromatase Hemmung zur Steigerung der programmierten ovariellen Stimulation |
| PL366744A1 (en) | 2001-04-17 | 2005-02-07 | Ares Trading S.A. | Single dose aromatase inhibitor for treating infertility |
| DE10141937A1 (de) * | 2001-08-28 | 2003-03-27 | Alfred Schmidt | Markierung der Aromatase |
| PT105139B (pt) * | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2677027B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1993-09-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits sterouides substitues en position 6, et comportant, en position 10, un radical thioethyle, leur procede de preparation leurs intermediaires, leur application comme medicaments. |
-
1993
- 1993-09-02 DE DE19934330237 patent/DE4330237C2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4330237A1 (de) | 1995-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69006052T2 (de) | 19-Nor-Vitamin-D-Derivate. | |
| DE3871965T2 (de) | Steroid-5-alpha-reduktase-inhibitoren. | |
| DE3888378T2 (de) | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. | |
| DE69015736T2 (de) | 7-Keto- und 7-Hydroxy-androsta-3,5-dien-3-carbonsäure Derivate. | |
| DE19917930A1 (de) | Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene | |
| DE69015129T2 (de) | 11-Keto- oder Hydroxy-3,5-diensteroiden als Inhibitoren der Steroid-5-alpha-Reduktase. | |
| DE3888994T2 (de) | Behandlung von androgener Alopecia mit 17-beta-n-mono-substituierten-carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-onen. | |
| DE4330237C2 (de) | 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP1599493B1 (de) | Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate | |
| EP1226155B1 (de) | 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene | |
| EP0642529B1 (de) | 11beta-substituierte 14,17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| EP0289451B1 (de) | 3-Methylen-4-androsten-17-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE3925507A1 (de) | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| DE69126622T2 (de) | 2beta,19-methylenamin überbrückte steroide als aromatasehemmer | |
| EP1594886B1 (de) | Antitumor wirksame 2-substituierte d-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate | |
| EP0193871B1 (de) | 2-Oxa- oder -Aza-Pregnanderivate | |
| DE69815329T2 (de) | Estra-5(10),7-diene mit östrogener aktivität | |
| EP1423407B1 (de) | 4-halogenierte 17-methylensteroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0031591A1 (de) | 2,2-Dimethyl-3-oxoandrosta-4,6-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| EP1737880B1 (de) | 17 alpha-fluor 17 beta-hydroximinomethyl-steroide, ein verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0014966B1 (de) | Neue deA-Steroide, ihre Herstellung und deA-Steroide zur Verwendung als Pharmazeutika | |
| DE1193941B (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 16beta-Alkyl-9alpha-fluor-11beta, 17alpha, 21-trioxy-4-pregnen-3, 20-dion-21-acylaten bzw. des entsprechenden 2 | |
| DE3706647A1 (de) | 3-desoxo-10ss-alkynylsteroide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| EP0289450A1 (de) | 15-Alkyl-19-thio-4-androsten-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DD238801A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer epoxysteroide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE |
|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE |
|
| 8330 | Complete disclaimer |