DE4330237A1 - 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione der allgemeinen Formel I
worin R für Fluor, Chlor, Brom, Jod, Azid, eine Gruppe S(O)n-A mit n = 0, wobei A Wasserstoff, C₁-C₆-Alkanoyl, gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₈-Alkyl oder Nitril oder n = 1, wobei A gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₈-Alkyl bedeuten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Innerhalb des Standes der Technik werden in der EP 0 516 530 A1 steroidale Aromatase­ hemmer beschrieben. Diese beschriebenen Aromatasehemmer besitzen jedoch nur eine mäßige Hemmung der Aromatase.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Aromatase, die sich besonders durch eine hohe Hemmwirkung auszeichnen.
Diese Aufgabe wird durch die Lehre der Patentansprüche gelöst.
Die erfindungsgemäßen 1-Methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dione der allge­ meinen Formel I
worin R für Fluor, Chlor, Brom, Jod, Azid, eine Gruppe S(O)n-A mit n = 0, wobei A Wasserstoff, C₁-C₆-Alkanoyl, gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₈-Alkyl oder Nitril oder n = 1, wobei A gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₈-Alkyl bedeuten, besitzen eine besonders hohe Hemmung der Aromatase.
Als besonders geeignete Verbindungen, enthaltend einen C₁-C₆-Alkanoyl-Rest gemäß der allgemeinen Formel I, haben sich die Formiat, Acetat, Propionat und Butyrat-Derivate erwiesen, wobei der Schwefel als Thioester oder als Sulfoxid vorliegen kann. Ebenfalls eine hohe Hemmwirkung der Aromatase besitzen die Derivate der allgemeinen Formel I mit einem gerad- oder verzweigtkettigen C₁-C₈-Alkyl-Rest, wobei dieser Alkyl-Rest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Oktyl bedeuten kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit zur Therapie von estrogen­ abhängigen Erkrankungen, zum Beispiel anovulatorischer Infertilität, Prostatahyperplasie, Mammacarcinom, Endometriumcarcinom und Melanom.
Die tägliche Dosis zur Behandlung der genannten Krankheiten beträgt typischerweise 0,1 bis 25 mg/kg; beim Menschen entspricht dies einer täglichen Dosis von 5 bis 1250 mg. Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 5 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusam­ mensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche in Frage, die in folgen­ den Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angren­ zende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.: Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intra­ muskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verab­ reichten Verbindung 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1-20 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. in Frage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutische verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträg­ lichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantat­ präparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Frei­ gabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die Hemmung der Aromatase der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden innerhalb eines "in vitro"-Tests, beschrieben innerhalb von EP 0 516 530 A1 auf Seite 11, getestet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine höhere Aktivität als beispielsweise 9α,11α-Epoxy-6β-Hydroxy-10-β-[2-(Methylthio)-ethyl]-estra-4-en-3,17-dion.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenfalls Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I. Das Verfahren zur Herstellung von 1-methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dionen der allgemeinen Formel Ia
worin Ra Chlor, Brom, Jod oder Azid bedeuten, geht vom literaturbekannten 1-Hydroxy-methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion aus, welches beispielsweise mit Tosylchlorid zum 1-Tosyloxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion umgesetzt wird und anschließend das Tosylat mit Chlorid, Bromid, Iodid oder Azid nukleophil substituiert werden kann. Die Umsetzung zum Tosylat gelingt beispielsweise durch Reaktion des 1-Hydroxymethylderivates im Pyridin mit Tosylchlorid bei Raumtemperatur. Gibt man beispielsweise zu dem Tosylat nach einer Reaktionszeit von 3,5 Stunden einen 10fach molaren Überschuß von Tosylchlorid, so wird das Tosyl- in das 1-Chlormethyl-Derivat überführt. Das entsprechende Jodderivat kann beispielsweise durch Umsetzung des Tosylderivates mit Natriumiodid in Aceton bei 80°C erhalten werden. Das Azit wird durch Reaktion des Tosyl-Derivates beispielsweise mit Natriumazid erhalten.
Ebenfalls beinhaltet die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von 1-methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dionen der allgemeinen Formel Ib
worin Rb eine Gruppe S(O)n-A mit n = 0 oder 1, wobei A Wasserstoff, C₁-C₆ Alkanoyl gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₈-Alkyl oder Nitril bedeuten, ausgehend von 1-Brommethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion mit Thiocyanat zum 1-Thiocyanatomethyl­ derivat oder mit beispielsweise Thioacetat in das 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien- 3,17-dion. Es lassen sich die erfindungsgemäßen Alkanoylthiomethylderivate beliebig durch Umsetzung mit der jeweiligen Thiocarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen er­ halten. Das 1-Thiomethylderivat läßt sich beispielsweise durch basische Verseifung des 1-Acetylthiomethylderivates erhalten. Die 1-Alkylsulfanylmethylandrosta-1,4-dien-3,17- dione sind beispielsweise erhältlich aus dem 1-Acetylthiomethylderivat durch Reaktion im jeweiligen Alkohol, beispielsweise Methanol, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Alkylhalogenid.
Die 1-Alkylsulfanylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dione lassen sich durch Reaktion mittels eines Oxidationsmittels in die 1-Alkylsulfinylmethylderivate überführen. Als geeignete Oxidationsmittel können beispielsweise Natriumperjodat, Wasserstoffperoxyd, p-Chlor­ benzoesäure oder Peressigsäure verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutern:
Beispiel 1 1-Tosyloxyrnethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 5 g 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion [Tetrahedron 45 (1989), 6409] in 50 ml Pyridin wird mit 3,1 g Tosylchlorid 3,5 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser/Kochsalz gegeben, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Essigester aufgenommen, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlor­ methan/Aceton chromatographiert. Man erhält 2,8 g reines 1-Tosyloxymethanlandrosta- 1,4-dien-3,17-dion als Schaum [α] = -32,3° (c = 0,51% in Chloroform).
Beispiel 2 1-Chlormethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 1 g 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 10 ml Pyridin wird mit 765 mg Tosylchlorid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erneut mit 1,5 g Tosyl­ chlorid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlor­ methan verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure extrahiert, neutralgewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatogra­ phiert. Man erhält 520 mg reines 1-Chlormethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 192-193°C (Zersetzung), [α] = -32,6° (c = 0,505% in Chloroform).
Beispiel 3 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Suspension von 40 g 1-Methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion [DE 40 15 247 A1] in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff wird zum Rückfluß erhitzt, mit 25 g N-Bromsuccinimid sowie 1,6 g Benzoylperoxid versetzt und 2 Stunden rückfluxiert. Dann wird abgekühlt, das Succinimid abfiltriert, mit Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 22,5 g reines 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 170-171°C, [α] = -33,1° (c = 0,51% in Chloroform).
Beispiel 4 1-Iodmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 500 mg 1-Tosyloxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 10 ml Aceton wird mit 500 mg Natriumiodid 0,5 Stunden bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet, i. Vak. eingeengt und aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 150 mg reines 1-Iodmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 153-154°C (Zersetzung), [α] = -19,6° (c = 0,5% in Chloroform).
Beispiel 5 1-Azidomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 500 mg 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 20 ml Dimethylsul­ foxid wird mit 500 mg Natriumazid 3,5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser/Kochsalz gegeben, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Essigester aufgenommen, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrock­ net, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man er­ hält 149 mg reines 1-AzidomethyIandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 170-172°C (Zersetzung), [α] = -36,0° (c = 0,505% in Chloroform).
Beispiel 6 1-Mercaptomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 2 g 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 200 ml Methanol wird mit 750 mg Kaliumcarbonat 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 10%iger Essigsäure neutralisiert, i. Vak. auf ein Drittel eingeengt, mit Essigester ver­ dünnt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,03 g reines 1-Mercaptomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 189-191°C, [α] = -67° (c = 0,51% in Chloroform).
Beispiel 7 1-Methylsulfanylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 500 mg 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien-3,17 in 50 ml Methanol wird mit 190 mg Kaliumcarbonat 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 5 ml Methyl­ iodid 0,5 Stunden gerührt. Dann wird, i. Vak. eingeengt, mit Dichlormethan aufgenommen neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert. Man erhält 334 g reines 1-Methylsulfanylmethyl­ androsta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 202-204°C, [α] = -98,6° (c = 0,505% in Chloroform).
Beispiel 8 1-Methylsulfloylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 1,9 g 1-Methylsulfinylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 122 ml Methanol und 5 ml Wasser, wird mit 1,37 g Natriumperiodat 6,5 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Dann wird i. Vak. auf ein Drittel eingeengt, mit Essigester verdünnt, mit ge­ sättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. einge­ engt und aus Aceton/Diethylether kristallisiert. Man erhält 1,8 g reines 1-Methylsulfinyl­ methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 212-215°C, [α] = -27,2° (c = 0,525% in Chloroform).
Beispiel 9 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 10 g 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 200 ml Aceton wird mit 15 g Kaliumthioacetat 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird i. Vak. auf ein Drittel eingeengt, mit Eiswasser/Kochsalz gefällt, abfiltriert, gewa­ schen, mit Essigester aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 7,1 g reines 1-Acetyl­ thiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 172-175°C, [α] = -54,6° (c = 0,505%in Chloroform).
Beispiel 10 1-Thiocyanatornethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 1 g 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 40 ml Aceton wird mit 3 g Kaliumthiocyanat 2 Stunden bei 80° Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlor­ methan verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 685 mg reines 1-Thiocyanatomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 200-201°C (Zersetzung), [α] = -34,9° (c = 0,51% in Chloroform).
Beispiel 11 1-Fluormethyl-1,4-androsta-3,17-dion
Zu einer eisgekühlten Lösung von 15,7 g Fluormethylbiphenylphosphin-tetrafluorborat in Ether werden 27,3 ml ein 1,5 M Butyllithiumlösung in Hexan gegeben, 30 min. gerührt und mit 2,0 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-5α-androsta-1-on, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Es wird 7 h am Rückfluß erwärmt. Zur Aufarbeitung wird in Eiswasser gefällt, mit Methylenchlorid extrahiert und an Kieselgel (System Ether/Aceton) chromatographiert. Es werden 1,25 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-1-fluormethylen-5α-androstan mit Fp. 178- 181°C erhalten.
0,35 g 17β-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-1-fluormethylen-5α-androstan werden durch Behandlung in Trifluoressigsäure bei 50°C in das Keton gespalten. Erhalten werden 0,21 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-5α-androst-1-en-3-on mit Fp. 139-140°C.
0,19 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-5α-androst-1-en-3-on werden durch 15stündige Behandlung bei 100°C mit 0,190 g Dichlordieyanochinon (DDQ) in essigsaurer Tolnollösung in 0,130 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-1,4-androstadien-3-on überführt.
0,130 g 17β-Acetoxy-1-fluormethyl-1,4-androstadien-3-on werden mittels Kaliumcarbonat in Methanol in die entsprechende 17β-Hydroxyverbindung und weiter durch Oxidation mittels 0,30 g Pyridinumdichlorochromat in 0,10 g 1-Fluormethyl-1,4-androstadien-3,17- dion mit Fp. 118-119°C überführt.

Claims (14)

1. 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione der allgemeinen Formel I worin R für Fluor, Chlor, Brom, Jod, Azid, eine Gruppe S(O)n-A mit n = 0, wobei A Wasserstoff, C₁-C₆-Alkanoyl, gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₈-Alkyl oder Nitril oder mit n = 1, wobei A gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₈-Alkyl bedeuten.
2. 1-Chlormethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
3. 1-Brommethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
4. 1-Iodmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
5. 1-Azidomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
6. 1-Mercaptomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
7. 1-Methylsulfanylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
8. 1-Methylsulfinylmethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
9. 1-Acetylthiomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
10. 1-Thiocyanatomethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
11. 1-Fluormethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
12. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt mindestens einer Verbindung gemäß Ansprüche 1-11.
13. Verfahren zur Herstellung von 1-Methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17- dionen der allgemeinen Formel Ia worin Ra Chlor, Brom, Jod oder Azid bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Hydroxymethylandrosta-1,4-dien-3,17-dion mit Tosylchlorid zum 1-Tosyloxy­ methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion umsetzt und anschließend das Tosylat mit Chlorid, Bromid, Iodid oder Azid nukleophil substituiert.
14. Verfahren zur Herstellung von 1-Methylsubstituierten Androsta-1,4-dien-3,17-dionen der allgemeinen Formel Ib worin Rb eine Gruppe S(O)n-A mit n = 0, wobei A Wasserstoff, C₁-C₆-Alkanoyl, gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₈-Alkyl oder Nitril oder mit n = 1, wobei A gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₈-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Brommethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion mit Thiocyanat oder mit Thioacetat und gegebenenfalls das 1-Acetylthiomethyl unter basische Bedingungen in das 1- Thiomethyl-Derivat verseift und gegebenenfalls mit einem gerad- oder verzweigtkettigen C₁-C₈-Alkylalkohol und gegebenenfalls mit einem Oxidations­ mittel behandelt.
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