CN103038243A - 单氟甲基化有机底物制备生物活性有机化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了使用单氟甲基化剂制备单氟甲基化有机生物活性化合物的方法。可以使用例如四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍作为单氟甲基化剂代替溴氟甲烷以制备丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。

Description

单氟甲基化有机底物制备生物活性有机化合物的方法
碳-氟键普遍存在于药物和农用化学品产品中，因为其通常是代谢稳定的并且氟原子作为氢原子的生物电子等排体(bioisostere)(Ann M.Thayer“Fabulous Fluorine”Chemical and Engineering News，June5，2006，Volume84，pp.15-24)。当今市场上的大约20％的药物化合物和30-40％的农用化学品包含氟。氟化和氟烷基化是制备选择性氟化有机化合物的两种主要的合成方法。单氟甲基化(将CH2F基团选择性引入到有机分子中)比氟化研究薄弱。
最近，对作为有机生物活性化合物的二氟甲基化化合物和单氟甲基化化合物的研究已经出现。因此，人们已经开发出多种结构上不同的含有CH2F-的药物，例如氟喹酮、丙酸氟替卡松(Jinbo Hu；Wei Zhang；Fei wang；Chem.Commum.，2009，7465-7478)、麻醉剂七氟醚及糠酸氟替卡松。
将单氟甲基化部分高效地和选择性地引入到有机分子中对于目标分子的合成是有益的。其中，通常使用CH2FBr直接进行该过程或者使用CH2BrI或CH2ClI间接进行该过程。这些化合物被称为氢氯氟烃或氟利昂(HCFC)，其是氯氟烃(CFC)的一个亚类。
人们已经仔细研究在甲烷和乙烷核上的氟、氯及氢的各种取代，并且当中大多数已被商业化。而且，已知许多含有溴的具有更高碳数的实例及其相关化合物。这一类化合物的应用包括制冷剂、发泡剂、药物应用中的抛射剂、及脱脂溶剂(M.Rossberg et al.“Chlorinated Hydrocarbons”in Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry2006，Wiley-VCH，Weinheim)。
令人遗憾的是，由于它们的高稳定性，CFC不像很多工业化学品一样在较低的大气压下分解。事实上，它们聚积并最后上升到平流层。平流层中的紫外线打散CFC，释放的氯原子破坏臭氧层。因此，根据蒙特利尔议定书(Pool，R.1989.The elusive replacements for CFCs.Science242：666)，这类化合物制品正被逐步淘汰。根据蒙特利尔议定书，同意在2015年开始减少它们的消耗和生产。
最近，Prakash等公布了一种新的用于直接转移+CH2F(四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍)到某些亲核体(如磺酸、叔胺、咪唑衍生物、及膦)的亲电子的单氟甲基化剂(G.K.Surya Prakash；Istvan Ledneczki；Sujith Chacko；George A.(Olah；Org.Lett.，vol.10，No.4，2008)。我们现在已经设计出一种将-CH2F基团引入到硫原子特别是硫醇基团(S-H)上的方法，且这种方法能够避免使用会消耗臭氧层的试剂。因此，例如四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍(a)或三氟甲磺酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍可以用于制备图1所示的丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。
Figure BDA00002794457100021
图1-丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松的合成
该方法也可以用于制备单氟甲基化中间体化合物，例如季胺、四氟硼酸盐、单氟甲基化咪唑四氟硼酸盐和磺酸盐，并且相应地这些化合物中的每一个都可以用于制备丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松或其它包含CH2F基团的有机生物活性化合物，例如氟喹酮和七氟醚。
根据本发明的一个方面，提供了一种制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物的方法，该方法包括使用由下式I、II和III中之一表示的单氟甲基化剂：
Figure BDA00002794457100022
其中：
R1、R2、R3独立地选自由氢、烷基或芳基组成的组；且
R4为适合于形成上述试剂的盐的阴离子，其选自由四氟硼酸根、三氟甲磺酸根和卤素组成的组。
在优选方面，本发明的方法用于提供一种由式IV表示的化合物，例如糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。
在另一方面，本发明提供了单氟甲基化剂在制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物中的应用。
适当地，有机生物活性化合物可以通过将适宜的有机底物单氟甲基化来得到，该有机底物一般是前体有机物。该有机底物可以为有机生物活性化合物的中间体化合物或直接前体化合物，或者可能为合成过程中任何适当阶段的更早中间体化合物。如本领域技术人员所了解的，合成过程中的单氟甲基化阶段一般由所述活性化合物所决定。
“有机生物活性化合物”是指具有最广泛意义的医学和治疗应用的有机化合物。通常，该化合物是药物活性化合物。优选的化合物包括甾体化合物，特别是糖皮质激素化合物，尤其是糖皮质激素例如氟替卡松。
优选地，该有机底物或前体化合物包含硫醇基团(S-H)。优选的化合物包括甾体化合物，特别是包含硫醇基团的甾体化合物。糖皮质激素化合物是特别优选的，尤其是药物活性糖皮质激素(例如氟替卡松)的前体。
另外，必要时，该有机底物或前体化合物可包括一个或多个羟基(-OH)。意想不到的是，我们已经发现带有一个或多个羟基的化合物可以令人满意地单氟甲基化(尤其是在硫醇基团(S-H)位)而不需要保护羟基(例如，在甾体化合物的C11位)。
因此，在优选方面，提供了一种制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物的方法，该方法包括使用由下式I、II和III中之一表示的单氟甲基化剂，单氟甲基化包含硫醇基团(S-H)的有机底物或前体化合物得到所述活性化合物的步骤：
Figure BDA00002794457100041
其中：
R1、R2、R3独立地选自由氢、烷基或芳基组成的组；且
R4为适合于形成上述试剂的盐的阴离子，其选自由四氟硼酸根、三氟甲磺酸根和卤素组成的组。
有机生物活性化合物可以通过使用由下式表示的单氟甲基化剂将有机底物单氟甲基化来得到：
Figure BDA00002794457100042
图2-单氟甲基化剂
在由式II表示的化合物中，“烷基”优选为具有1～5个碳原子(C1-C5)的伯烷基，特别优选甲基。然而，必要时可以使用支链烷基，且该支链烷基可以任选被取代。“芳基”优选为苯基或取代的苯基。
就所用底物和单氟甲基化剂的量而言，优选每摩尔有机底物(或前体化合物)使用0.9～2摩尔当量单氟甲基化剂。1∶1～1∶1.2(底物∶试剂)的比例是特别适宜的，特别是制备氟替卡松衍生物或类似的甾体化合物时。
底物和单氟甲基化剂之间的反应温度适宜地为-15℃～50℃。对于很多反应，室温(20～25℃)是适宜的。
实施例
下列试剂以实施例的形式给出但不限制本发明的范围：
-四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍，三氟甲磺酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍及其盐
-四氟硼酸P-单氟甲基三苯基鏻，三氟甲磺酸P-单氟甲基三苯基鏻及其盐
-四氟硼酸N-(单氟甲基)三乙基铵，三氟甲磺酸N-(单氟甲基)三乙基铵及其盐
-四氟硼酸N-(单氟甲基)-N-苯基-二甲基铵，三氟甲磺酸N-(单氟甲基)-N-苯基-二甲基铵及其盐
实施例1
在二氯甲烷中用三氟甲磺酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍制备17-丙酸氟替卡松：
将2g(4.27mmol)17-丙酸羧硫代酸(全名：6α，9α-二氟-11β-羟基，16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酸基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸(6α，9α-Difluoro-11β-hydroxy，16α-methyl-3-oxo-17α-(propionyloxy)androsta-1，4-diene-17β-carbothioic acid))溶于49ml二氯甲烷中。向其中加入0.756g(0.54eq)碳酸铯和1.928g(1.06eq)三氟甲磺酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍。所得到的混合物在室温下搅拌直到反应完全。将混合物加入到250ml庚烷中。通过蒸馏去除二氯甲烷。通过过滤分离固体，用庚烷洗涤，并在温度低于35℃的真空中干燥。该固体利用丙酮和水的混合物重结晶。在该重结晶中去除该盐。
实施例2
在乙腈中用三氟甲磺酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍制备17-丙酸氟替卡松：
将5g(10.7mmol)17-丙酸羧硫代酸悬浮于50ml乙腈中。向其中加入3.39g(1eq)碳酸铯。所得到的悬浮液在室温下搅拌5分钟。向其中加入4.54g(1.0eq)三氟甲磺酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍。该悬浮液在室温下搅拌直到反应完全。通过过滤分离固体，用10ml乙腈洗涤，然后在5℃用10ml庚烷洗涤。该固体在温度低于35℃的真空中干燥。该固体利用丙酮和水的混合物重结晶。在该重结晶中去除该盐。
实施例3
在二氯甲烷中用四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍制备17-丙酸氟替卡松：
将5g(10.7mmol)17-丙酸羧硫代酸溶于50ml二氯甲烷中。向其中加入3.39g(1eq)碳酸铯，该溶液转变为悬浮液。该悬浮液在室温下搅拌40分钟。向其中加入4.57g(1.18eq)四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍。该混合物在室温下搅拌直到反应完全。通过过滤分离固体，用10ml二氯甲烷洗涤，并用10ml庚烷洗涤两次。该固体在温度低于35℃的真空中干燥。该固体利用丙酮和水的混合物重结晶。在该重结晶中去除该盐。
实施例4
在乙腈中用四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍制备17-丙酸氟替卡松：
将5g(10.7mmol)17-丙酸羧硫代酸悬浮于50ml乙腈中。向其中加入3.39g(1eq)碳酸铯。所得到的悬浮液在室温下搅拌5分钟。向其中加入3.9g(1eq)四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍。该混合物在室温下搅拌直到反应完全。通过过滤分离固体，在5℃下用10ml乙腈洗涤，并在温度低于35℃的真空中干燥。该固体利用丙酮和水的混合物重结晶。在该重结晶中去除该盐。
实施例5
在乙腈中用三氟甲磺酸N-(单氟甲基)三乙基铵制备17-丙酸氟替卡松：
将0.5g(1.07mmol)17-丙酸羧硫代酸悬浮于5ml乙腈中。向其中加入0.218g(0.63eq)碳酸铯和0.604g(2.13eq)四氟硼酸N-(单氟甲基)三乙基铵。该混合物在室温下搅拌直到反应完全。通过过滤分离固体，用0.5ml乙腈洗涤，然后用1ml水洗涤。该固体在温度低于35℃的真空中干燥。
实施例6
在乙腈中用三氟甲磺酸N-(单氟甲基)-N-苯基-二甲基铵制备17-丙酸氟替卡松：
将0.5g(1.07mmol)17-丙酸羧硫代酸悬浮于5ml乙腈中。向其中加入0.218g(0.63eq)碳酸铯。所得到的悬浮液在加入0.5g(1.5eq)三氟甲磺酸N-(单氟甲基)-N-苯基-二甲基铵之前搅拌30分钟。所得到的混合物在室温下搅拌直到反应完全。通过过滤分离固体，用5ml冷乙腈洗涤，并在温度低于35℃的真空中干燥。该固体悬浮于水中以去除该盐，然后干燥。
实施例7
在乙腈中用四氟硼酸P-单氟甲基三苯基鏻制备17-丙酸氟替卡松：
将1g(2.13mmol)17-丙酸羧硫代酸悬浮于12ml乙腈中。向其中加入0.45g(0.65eq)碳酸铯和1.4g(1.7eq)四氟硼酸P-单氟甲基三苯基鏻。该混合物在室温下搅拌直到反应完全。通过过滤分离固体，用3ml预先冷却到5℃的乙腈洗涤两次，然后用3ml水洗涤。该固体在温度低于35℃的真空中干燥。
实施例8
在乙腈中用三氟甲磺酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍制备17-糠酸氟替卡松：
将2.5g(4.93mmol)17-糠酸羧硫代酸(全名：6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸(6α，9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1，4-diene-17β-carbothioic acid))悬浮于10ml乙腈中。向其中加入1.04g(0.65eq)碳酸铯和3.0g(1.43eq)三氟甲磺酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍。所得到的悬浮液在室温下搅拌直到反应完全。通过过滤分离固体，用2.5ml预先冷却到5℃的乙腈洗涤两次，并在温度低于35℃的真空中干燥。该固体利用丙酮和水的混合物重结晶。在该重结晶中去除该盐。
实施例9
在乙腈中用四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍制备17-糠酸氟替卡松：
将2.5g(4.93mmol)17-糠酸羧硫代酸悬浮于10ml乙腈中。向其中加入1.04g(0.65eq)碳酸铯和2.1g(1.18eq)四氟硼酸S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍。所得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。通过过滤分离固体，用2.5ml预先冷却到5℃的乙腈洗涤两次。该固体在温度低于35℃的真空中干燥。该固体利用丙酮和水的混合物重结晶。在该重结晶中去除该盐。
实施例10
在乙腈中用三氟甲磺酸N-(单氟甲基)-N-苯基-二甲基铵制备17-糠酸氟替卡松：
将0.5g(0.987mmol)17-糠酸羧悬浮于5ml乙腈中。向其中加入0.208g(0.65eq)碳酸铯和0.4g(1.34eq)三氟甲磺酸N-(单氟甲基)-N-苯基-二甲基铵。所得到的悬浮液在室温下搅拌4小时。通过过滤分离固体，用1ml预先冷却到5℃的乙腈洗涤两次，然后用1ml去离子水洗涤。该固体在温度低于35℃的真空中干燥。该固体利用丙酮和水的混合物重结晶。在该重结晶中去除该盐。
对于本领域的技术人员显而易见的是，本发明不局限于前述的实施例，并且可以在不脱离本发明范围的情况下以其它具体形式实施。因此，涉及到权利要求书，应当认为所述实施例是说明性的而不是限制性的，并且落入权利要求书等价的意义和范围内的所有改变都包含在本发明之中。

Claims (29)

1.一种制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物的方法，该方法包括使用由下式I、II和III中之一表示的单氟甲基化剂：
Figure FDA00002794457000011
其中：
R1、R2、R3独立地选自氢、烷基或芳基；且
R4为适合于形成上述试剂的盐的阴离子，其选自由以下组成的组：四氟硼酸根、三氟甲磺酸根和卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该单氟甲基化剂为式I表示的化合物：
Figure FDA00002794457000012
其中：
R4选自由以下组成的组：四氟硼酸根、三氟甲磺酸根和卤素。
3.根据权利要求1所述的方法，其中该单氟甲基化剂为式II表示的化合物：
其中：
R1、R2、R3独立地选自氢、烷基或芳基；且
R4选自由以下组成的组：四氟硼酸根、三氟甲磺酸根和卤素。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该单氟甲基化剂为式III表示的化合物：
Figure FDA00002794457000021
其中：
R4选自由以下组成的组：四氟硼酸根、三氟甲磺酸根和卤素。
5.根据权利要求2所述的方法，其中R4为三氟甲磺酸根或四氟硼酸根。
6.根据权利要求3所述的方法，其中R1、R2和R3为乙基，且R4为四氟硼酸根或三氟甲磺酸根。
7.根据权利要求3所述的方法，其中R1、R2都为甲基，R3为芳基，且R4为四氟硼酸根或三氟甲磺酸根。
8.根据权利要求3所述的方法，其中R1、R2都为甲基，R3为苯基，且R4为四氟硼酸根或三氟甲磺酸根。
9.根据权利要求4所述的方法，其中R4为三氟甲磺酸根或四氟硼酸根。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该有机生物活性化合物为以式IV表示的化合物：
Figure FDA00002794457000022
其中：
R选自由以下组成的组：羟基、糠酸基和丙酸基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中R为丙酸基或糠酸基。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述的单氟甲基化剂与6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸或6α，9α-二氟-11β-羟基，16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酸基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸反应以得到相应的以式IV表示的化合物。
13.根据权利要求10、11或12所述的方法，其中该以式IV表示的化合物使用S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍四氟硼酸盐作为单氟甲基化剂来制备。
14.根据权利要求10、11或12所述的方法，其中该以式IV表示的化合物使用S-单氟甲基-S-苯基-2，3，4，5-四甲基苯基锍三氟甲磺酸盐作为单氟甲基化剂来制备。
15.根据权利要求10、11或12所述的方法，其中该以式IV表示的化合物使用N-(单氟甲基)三乙基铵三氟甲磺酸盐作为单氟甲基化剂来制备。
16.根据权利要求10、11或12所述的方法，其中该以式IV表示的化合物使用N-(单氟甲基)-N-苯基-二甲基铵三氟甲磺酸盐作为单氟甲基化剂来制备。
17.根据权利要求10、11或12所述的方法，其中该以式IV表示的化合物使用N-(单氟甲基)-N-苯基-二甲基铵四氟硼酸盐作为单氟甲基化剂来制备。
18.根据权利要求10、11或12所述的方法，其中该以式IV表示的化合物使用P-单氟甲基三苯基鏻四氟硼酸盐作为单氟甲基化剂来制备。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该有机生物活性化合物的制备包括有机溶剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中该有机溶剂选自乙腈、庚烷、己烷、环己烷，甲基叔丁基醚(MTBE)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、1，2-二氯甲烷、α，α，α-三氟甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基-THF、1，2-二甲氧基乙烷、及其混合物。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该有机生物活性化合物的制备包括使用碱。
22.根据权利要求21所述的方法，其中该碱为弱碱。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中该碱为无机碳酸盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中该碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、及其混合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中该碱为碳酸铯。
26.根据权利要求1至9中任一项所定义的单氟甲基化剂在制备包含“CH2F”部分的有机生物活性化合物中的应用。
27.根据权利要求26所述的应用，其中该“CH2F”部分在有机生物活性化合物的制备中引入到硫醇基团(S-H)。
28.根据权利要求26或27所述的应用，其中所述化合物为根据权利要求10或11所定义的以式IV表示的化合物。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的应用，其中单氟甲基化的有机底物在其结构中包含羟基。
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