DK143708B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16alfa-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser - Google Patents

Description

i 143708

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 17a-acyloxy-9a,21-dihalogen-lip-hydroxy-6a-fluor-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-forbindelser med formlen CH--X2 I 2 CH, C=0 H0 9 -----O-R2 1 CH3 R X X Λ (I)

X

οΛλ/ i

F

1 2 1 hvori X er chlor eller fluor, X brom eller chlor, R hydrogen el- 2 ler chlor og R en alkanoylgruppe med højst 7 C-atomer.

I det følgende med "lav" betegnede carbonholdige forbindelser og grupper indeholder højst 7 C-atomer.

2

Alkanoylgruppen R kan f.eks. betyde acetyl, propionyl, butyryl, . isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, 2-ethyl-butyryl, 2,2-eller 3,3-dimethyl-butyryl, hexanoyl eller heptanoyl.

Forbindelserne med formlen (I) har værdifulde farmakologiske egenskaber. Således udmærker de sig ved en fremragende antiinflammato-risk virkning, f.eks. ved lokal anvendelse, som f.eks. kan påvises ved råbomuld-granulomtest hos rotter i et dosisområde på fra ca.

0,001 til ca. 0,3 mg/pille. Ved samme forsøgsmetodik bemærkes de første tegn på en systemisk virkning, f.eks. aftagen af legems- <?g især af binyre- og thymusvægten, først ved en dosis på over 0,3 mg/ pille. På grund af den gunstige fordeling af de biologiske egenskaber er de nye forbindelser anvendelige i alle indikationer, hvortil glucocorticoid-steroider med betændelseshasnmende egenskaber egner sig, især dog som lokalt anvendelige antiinflammatoriske gluoo-corticoider, f.eks. til behandling af betændelsesdermatoser, såsom eksemer, dermatider eller partielt corticoidresistente dermatoser," f.eks. psoriasis.

Fra beskrivelsen til svensk patent nr. 351.634 kendes visse cortico- 143708 2 ider med antiinflammatorisk virkning. Blandt disse kendte forbindelser er 2-chlor-6a,9a-difluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (2-chlorflumethason) en af de mest virksomme.

Det har vist sig, at forbindelserne med formlen (I) har overraskende god farmakologisk virkning i forhold til de kendte forbindelser, hvilket illustreres nærmere i det følgende.

I forsøget anvendes nedenstående forbindelser, som afprøves for lokel betændelseshæmmende virkning samt systemiske bivirkninger,

St- 2-Chlor-6a,9a-difluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna- 1.4- dien-3,20-dion (2-Chlorflumethason - kendt) A - 21-Chlor-6a,9a-difluor-l^,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat B - 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna- 1.4- dien-3,20-dion-17-propionat C - 2,9α,21-Trichlor-6a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna-l, 4-dien-3 ,20-dion-17-propionat D - 2l-Chlor-6a,9a-difluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4- dien-3,20-dion-17-valerianat E - 9a,21-Dichlor-6a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat.

Under anvendelse af den konventionelle råbomuld-granulomtest implan-teres en vatpille tosidigt i normale han-albinorotter, idet den ene af de to piller er imprægneret med en bestemt dosis af forsøgsforbindelsen, og den anden er ubehandlet. Til bedømmelse af den be-tændelseshæmmmende virkning isoleres og vejes de dannede granulomer. Vægtforskellen mellem det ubehandlede og behandlede granulom anvendes for hvert enkelt dyr til bestemmelse af den procentvise formindskelse af granulomvægten opnået med den specifikke dosis. En formindskelse af granulomvægten på ca. 30% betragtes som signifikant for den betændelseshæmmende virkning, og den tilsvarende dosis betegnes som ED20-30‘

Ved samme forsøgsmetodik bestemmes samtidig forsøgsforbindelsernes uønskede bivirkninger, idet man bestemmer vægtformindskelsen af bi 14370$ 3 nyrerne og thymus i behandlede dyr sammenlignet med ubehandlede kontroldyr (dvs. dyr, som på begge sider er blevet implanteret med uimprægnerede bomuldspiller). Qgså her betragtes en qa. 30%'g formindskelse af organvægten som signifikant for den pågældende virkning, dvs. for binyrerne for inhiberingen af binyrerne og for thymus for den thymologiske virkning. De tilsvarende doser be-* tragtes atter som ED20-30*

Resultaterne fremgår af nedenstående tabel„

Tabel.

ED20-30 ^osis i Pg/pille, sesa bevirker en 30%'s vægt-reduktion.

Forbindelse Granuloin Thymus I. = f Binyrer I. = ' (G) (T) T (N) ........ ' ' " ...... * '· '· *------- 1 " 1 ,(ju'r*· 1 1 " 11 "

St 3 3 1 100 0,03 ........................ 1 " '· — 1 I·1-1- ) II ) II ' Γ". J ).| > A 1 >100 <0,01 >100 <0,01 B 3 300 0,01 >300 <0,01 C 3 >100 <0,03 >100 <0,03 D 1 >100 <0,01 >100 <0,01 E 1 >100 <0,01 >100 <0,01 " 1 ......1 - 1 ------------ 1 · 1 ' 1 — - —’—*»·'»*“- - ' » . ......I «·—p-M.. —Ί "--"il —

Det fremgår af ovenstående resultater, at 3 af de omhandlede fot-bindeiser (forbindelse A, D og E) har en tre gange så stor lokal betændelseshæmmende virkning i forhold den kendte forbindelse, og at de to øvrige omhandlede forbindelser (forbindelse B og C) har samme virkning som den kendte sammenligningsforbindelse. Hvad angår de uønskede bivirkninger har alle de omhandlede forbindelser A-E væsentligt ringere bivirkninger end den kendte sammenlignings" forbindelse St (for binyre-inhiberingen ca. 1/3 og for thymolysen endog ca. 1/100 af bivirkningen af den kendte sammenligningefor" bindelse). Kun ved forbindelse C var binyre-inhiberingen af samme størrelsesorden som hos sammenligningsforbindelsen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) behandler en forbindelse med formlen 4 143706 CBL-X2 I 2 CH3 c=o i ChJo ΈΓ . XX J (II) V^/yN/'CH3 οΛΑχ t

F

12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med hydrogen-chlorid eller hydrogenfluorid eller med et middel, der afgiver et af disse hydrogenhalogenider, eller b) i en forbindelse med den almene formel CH_-0-Ra i 2 CEL· C=0 HO a o \X\-----O-R2 1 CH3 R1 . Ill (IV) 'ch3

F

i p i ^ hvori R , R4 og X har den ovennævnte betydning, og R er resten af en organisk sulfonsyre, erstatter sulfonyloxygruppen med brom eller chlor, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori X1 betyder chlor, behandler en 9(11)-umættet forbindelse med formlen CH^-X2 i 2 ch3 c=o XX-----0-R2

1 cht I

R1 3X 1 1 (VII) 'ch3

oAxA

i

F

143708 5 12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med chlorunder-syrling eller et chlorundersyrlingafgivende middel eller d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori er hydrogen, dehydrogenerer en forbindelse med formlen CH9-X2 CH, C=0 H0 ^ 9 N/\----O-R2 CH, .“.il (VIII) χχ o oAA/ r i

F

2 12 hvori R , X og X har den ovennævnte betydning, i 1,2-stillingen, og, om ønsket, i en ifølge fremgangsmåden opnået forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder hydrogen, og de øvrige symboler har den ovennævnte betydning, adderer chlor til 1,2-dobbeltbindingen og fra den opnåede forbindelse med formlen ρ2-Χ2 CHg c=o

Cl ------0-R2 «ΜΜ-, x οΛΑ/

F

2 12 hvori R , X og X har den ovennævnte betydning, fraspalter hydro-genchlorid, idet man under et vilkårligt af de to fremgangsmådetrin kan arbejde under forbigående beskyttelse af Ιΐβ-hydroxyl-gruppen ved overføring i trifluoracetatet.

Ved fremgangsmåde a) foretages opspaltningen af 9β,Ιΐβ-oxido-gruppen i et udgangsmateriale med formlen II ved behandling med hydrogenchlorid eller hydrogenfluorid på i og for sig kendt måde, idet man hensigtsmæssigt anvender vandfrit hydrogenchlorid eller -fluorid, eventuelt under tilstedeværelse af et inert opløsnings- 143708 6 middel, såsom chloroform, tetrahydrofuran eller især dimethyl-formamid. Når der anvendes hydrogenfluorid kan omsætningen også gennemføres i vandig opløsning.

I stedet for hydrogenhalogenidet kan man også anvende et hydrogenfluorid- eller hydrogenchloridafgivende middel, såsom saltet af en sådan syre med en tertiær organisk base, f.eks. pyridin eller, især for hydrogenfluorids vedkommende, en lignende egnet additionsforbindelse. En særlig gunstig fremgangsmåde beskrives i USA patentskrift nr.3.211.758, ifølge hvilken man anvender hydrogenfluorid i form af et addukt med et carbaminsyre- eller thio-carbaminsyrederivat, især med urinstof.

Udgangsstofferne med formlen II kan opnås på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraspaltning af vand fra en 6a-fluor-llp-hydroxy-l6a-methyl-2-R'l'-17a-QR^-21-X2-pregna-l, 4-dien-3,20-dion-f orbindelse, f.eks, ved behandling med et egnet syrechlorid, såsom phosphoroxy-chlorid eller methansulfonsyrechlorid, under tilstedeværelse af en base, f.eks. pyridin, tillejring af bromundersyrling (som f.eks. anvendes i form af N-bromacetamid eller N-bromsuccinimid) til 9,Ildobbeltbindingen i den således opnåede 6a-fluor-l6a-methyl-2-R^-17cc-QR2-21-X2-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-forbindelse og fraspaltning af hydrogenbromid fra den tilsvarende 9«,Ιΐβ-bromhydrin-forbindelse ved behandling med en base, f.eks. et alkalimetalcarbonat eller -hydroxid, f.eks. kaliumearbonat eller kaliumhydroxid, under dannelse af det ønskede udgangsmateriale med formlen II. I de ovenstående mellemprodukter har r\ R^ og X^ de i det foregående angivne betydninger.

Ved fremgangsmåde b) gennemføres udskiftningen af sulfonyloxygrup-a. 2 pen -O-R med halogenatomet X på i og for sig kendt måde. Acyl-resten Ra af en organisk sulfonsyre er især acylresten af en alipha-tisk eller carbocyclisk, eventuelt umættet eller aromatisk sulfonsyre. Sådanne syrer er bl.a. eventuelt substituerede, f.eks. halogenerede, lavalkansulfonsyrer, eyeloalkansulfonsyrer, hvori cycloalkyl-gruppen kan være mono- eller polycyclisk, eller eventuelt med lav-alkyl, f.eks. methyl, lavalkoxy, f.eks. methoxy, halogen, f.eks. chlor eller brom,og/eller nitro, substituerede benzensulfonsyrer.

Som typiske eksempler på sådanne syrer skal omtales trifluormethan- 14370$ 7 sulfonsyre, (+)-campher-10-sulfonsyre, 4-brombenzengulfQ«.syre og 3-nitrobenzensulfonsyre, især p-toluensulfonsyre og fremfor alt methansulfonsyre.

Udskiftningsreaktionen gennemføres sædvanligvis ved, at man behandler udgangsmaterialet med et alkalimetalhalogenid med formlen M-X2 (V) hvori M står for et alkalimetal, under tilstedeværelse af et aprotlsk organisk opløsningsmiddel,hvis dielektricitetskonstant er '^9 aller højere. I betragtning som alkalimetal M kommer fortrinsvis lithium,Sop aprotiske organiske opløsningsmidler kan især anvendes d$lav-alkylsulfoxider, f.eks. dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dilayalkylnamider af .

1avaliphatiske carboxylsyrer, f.eks. N,N-dimethylformamid eller N,Nt dimethylacetamid, lavalkan- eller lavalkennitriler, f.Sks· aceto-nitril, hexalavalkylphosphoramider, f.eks. hexamethylphoaphoramid, eller også ketoner, især aliphatiske eller cycloaliphatic® ketoner , med indtil 10 carbonatomer, såsom tilsvarende alkanoner, £,eks. acetone, 2-butanon, 2- eller 3-pentanon, 2-^heKanon eller 4rdpoanpnr-eller cycloalkanoner med indtil 8 ringcarbonatomer, £.ek|3f eyolotf pentanon eller cyclohexanon, eller blandinger af sådann^ opløsning-s/r midler.

Reaktionen gennemfører man hensigtsmæssigt mellem stuptemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt, idet man omsætter med mindst St ækvivalent af alkalimetalhalogenidet med formlen V.

Udgangsstofferne med formlen IV er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved at man 1 eg 6a-*flupf--ll$,21- 112 dihydroxy-16a-methyl-2-R -9a-x -17a-OR -pregna-Ί, 4-dien>-3,20-dfon-forbindelse omdanner 21-hydroxygruppen ved behandling m$d et reak^ tionsdygtigt derivat af en organisk sulfonsyre med formlen

Ra-OH (VI) især med et tilsvarende sulfonsyrechlorid med formlen

Ra-Cl (Vin).

under tilstedeværelse af en base, f.eks. pyridin, til den ønskede & organiske sulfonyloxygruppe -OR .

Ved gennemførelsen af fremgangsmåde c) anvender man f.eks- vandig 14370« 8 chlorundersyrling, eller man kan anvende et chlorundersyrlingafgivende middel, såsom et N-chlor-carboxylsyreamid eller -imid (sml. USA pa-tentskrift nr.3.057.886). Reaktionen gennemfører man i et inert opløsningsmiddel, såsom en tertiær alkohol, f.eks. tert.butanol, en ether, f.eks. diethylether, methylisopropylether, dioxan eller tetrahydrofuran, eller en keton, f.eks. acetone, under tilstedeværelse af vand og eventuelt en stærk syre.

Additionen af chlorundersyrling til 9,11-dobbeltbindingen i udgangsmaterialet med formlen VII kan også ske i ikke-vandigt medium. En særlig fordelagtig udførelsesform for denne modifikation er anvendelsen af lavalkylhypochloriter, i første række af tert.butylhypochlorit, i et inert, med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, som f.eks, et nitrocarbonhydrid, sædvanligvis..under tilstedeværelse af per-chlorsyre (smL tysk patentskrift nr.2.011.559).

Udgangsstofferne med formlen VII kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraspaltning af vand fra en 6a-fluor-113-hydroxy-16a-methyl-2-R^-17a-OR^-21-X^-pregna-l,4-dien-3,20-dion-forbindelse, f.eks. ved behandling med et egnet syrechlorid, såsom phosphoroxychlorid eller methansulfonsyrechlorid, under tilstedeværelse af en base, f.eks. pyridin.

Ved fremgangsmåde d) kan dehydrogeneringen eksempelvis gennemføres ved behandling med en egnet dehydrogenerende quinon, såsom 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon.

1,2-Dehydrogeneringen af udgangsstoffer med formlen VIII kan også ske ved behandling med selendioxid eller mikrobiologisk, f.eks. med egnede mikroorganismer, såsom Corynebacterium simplex eller Septomyxa affinis.

Udgangsstofferne med formlen VIII kan man opnå ved overføring af 21-hydroxygruppen i en 6a-fluor-113,21-dihydroxy-16a-methyl-9a-1 2 X -17a-0R -pregn-4-en-3,20-dion-forbindelse, f.eks. ved behandling med et egnet sulfonsyrederivat, såsom methansulfonsyrechlorid, til en 21-organisk sulfonyloxygruppe og behandling af mellemproduktet med et lithiumhalogenid, f.eks. lithiumchlorid.

En ifølge fremgangsmåden opnået forbindelse med formlen I, hvori 9 uar o« R1 er hydrogen, kan man, om ønsket, erstatte dette med chlor ved at addere chlor til 1,2-dobbeltbindingen i en sådan forbindelse og fra l,2-dichlor-pregn~4-en-3,20-dion-mellemproduktet fraspalte et mol hydrogenchlorid. Additionen af chlor til 1,2-dobbeltbin-dingen kan ske ved behandling med frit chlor eller med en blanding af to forskellige chlorholdige forbindelser, hvoraf den ene afgiver positivt og den anden negativt chlor.

Behandlingen med frit chlor kan gennemføres i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether, såsom dioxan eller tetrahydro-furan, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid,eller en carboxylsyre, især en lavaliphatisk carboxylsyre, såsom eddikesyre eller propionsyre, eller et derivat heraf, såsom et syreamid, f.eks. dimethylformamid, eller et nitril, såsom et lavalkannitril, f.eks.' acetonitril. Med fordel kan man også anvende blandinger af sådanne" opløsningsmidler, især blandinger af en ether, såsom dioxan, med en af de nævnte lavalkancarboxylsyrer. Chloreringen gennemføres sædvanligvis med den støkiometriske mængde chlor ved lavere temperatur, ca. mellem -50°C og +30°C, f.eks. mellem -20°C Og +10°C, og under udelukkelse af lys.

Ifølge en særligt foretrukket udførelsesform opløses forbindelsen'med formlen I, hvori R1 står for hydrogen, i et af de nævnte opløsningsmidler, f.eks. dioxan, og der tilsættes en opløsning af chlor i en lavaliphatisk carboxylsyre, f.eks. propionsyre; denne opløsning henstår derefter f.eks. ved den nævnte temperatur.

I blandinger af to forskellige chloreringsmidler anvender man som reagenser, der kan frigøre positivt chlor, bl. a. chlorerede syreamider eller syreimider, såsom chlorsuccinimid eller chloracetamid, medens der som sådanne, der leverer negativt chlor, f.eks. anvendes hydrogenchlorid og endvidere alkalimetalchlorider.

Fraspaltningen af hydrogenchlorid fra l,2-dichlor-pregn-4-en-3,20-dion-mellemproduktet gennemføres hensigtsnæssigt ved behandling med et basisk middel. Som basiske midler egner Sig f.eks. tertiære organiske nitrogenbaser, såsom lavaliphatiske aminer, f.eks. tri-lavalkylamin, såsom triethylamin, heteroaromatiske baser, f.eks. pyridin eller collidin, eller blandede aliphatisk-aromatiske baser, såsom N,N-di-lavalkyl-anilin, f.eks. N,N-dimethyl-anilin. Fortrins-

IQ

143708 vis arbejder man med et overskud af basen, der tillige kan tjene som opløsningsmiddel. Man kan dog også anvende uorganiske baser, især de også til hydrolyse af det nedenfor beskrevne Ιΐβ-trifluoraeetat anvendte alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte,f.eks. kalium-eller natriumacetat eller -hydrogencarbonat, i vandig-alkoholisk opløsning, samt de tilsvarende hydroxider. Dehydrochloreringen foretages fortrinsvis i et temp eraturområde på fra ca, 20°C til ca.

100°C. Hensigtsmæssigt vælges der sådanne midler og reaktionsbetingelser, som lader de øvrige funktionsgrupper, især funktionsgrupperne i 17- og/eller 21-stilling, upåvirkede.

Hensigtsmæssigt beskyttes inden chloradditionen til 1,2-dobbeltbin-dingen i en forbindelse med formlen I, hvori R1 står for hydrogen, Ιΐβ-hydroxylgruppen ved overføring i trifluoracetatet, idet man omsætter en forbindelse med formlen I, hvori R1 står for hydrogen, med et egnet reaktionsdygtigt derivat, f.eks. trifluoreddikesyre-chlorid eller -anhydrid, på i og for sig kendt måde. Trifluoracetyl-gruppen kan som bekendt let fraspaltes solvolytisk, f.eks, hydro-lytisk eller alkoholytisk, f.eks. ved indvirkning af alkalimetal-eller jordalkalimetalhydroxider, -carbonater, -hydrogencarbonater eller -acetater, i et egnet, f.eks. alkoholisk, såsom methanolisk, eller vandigt-alkoholisk medium. En særlig udførelsesform for sol-volysen af 11-trifluoracetyloxygruppen er beskrevet i det tyske patentskrift nr.1.593.519, som især kommer i betragtning, fordi en i 17a-stillingen tilstedeværende forestret hydroxylgruppe derved forbliver uskadt. Ved denne fremgangsmåde behandler man Ιΐβ-tri-fluoracetyloxy-forbindelsen i en lavalkanol med saltet af en syre, hvis pKa-værdi ligger i området på fra ca. 2,3 til ca. 7,3, såsom med et alkalimetalazid, f.eks. natrium- eller kaliumazid, eller alkalimetalformiat, f.eks. natrium- eller kaliumformiat, idet dette salt eventuelt også kan anvendes i kun katalytiske mængder. Endvidere kan man også fjerne Ιΐβ-trifluoracetylgruppen ved behandling med andre basiske reagenser, f.eks. med aminer, især med hete-roaromatiske baser, såsom pyridin eller collidin. I betragtning kommer endelig også spaltningen af trifluoracetyloxygruppen ved indvirkning af silicagel ifølge den i det tyske offentliggørelsesskrift nr.2.144.405 beskrevne fremgangsmåde.

Frigørelsen af Ιΐβ-hydroxylgruppen fra den beskyttede form kan ske umiddelbart efter additionen af chlor til 1,2-dobbeltbindingen

14370S

11 eller samtidig med dehydrochloreringen ved hjælp af en base, men eventuelt også separat i tilslutning til dette trin.

Opfindelsen angår også de udførelsesformer af fremgangsmåden, hvor man anvender et in situ dannet udgangsstof.

Forbindelserne med formlen I kan anvendes i form af farmaceutiske præparater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

Til en opløsning af 2,97 g 2-chlor-6a,9a-difluor-llp,17cc,21-tri- , hydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat i 60 ml pyridin sættes ved ca. -10°C under omrøring dråbevis 2,23 ml methan-sulfonsyrechlorid, og blandingen henstår derefter ved stuetemperatur i endnu 21 timer. Reaktionsblandingen hældes derefter i 1,5.liter isvand og omrøres i 20 minutter. Det udfældede bundfald frafiltreres, under sugning, vaskes med vand og optages i methylenohlprid, og pp- . løsningen tørres og inddampes i vandstråle vakuum. Det således opnåe-,. de 21-mesylat er tyndtlagskromatografisk praktisk taget rent. Det opløses uden yderligere rensning direkte i 75 ml dimethylformamid, og omrøres efter tilsætning af 11,25 g lithiumchlorid i 3 timer under nitrogen ved 100°C, afkøles Og hældes i ca. 1,5 liter isvand. Det udfældede produkt frafiltreres under sugning, vaskes med vand og opløses i methylenchlorid. Opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Det udfældede råprodukt kromatograferes på den 40-dobbelte vægtmængde kiselgel (trinsøjle). De med toluen-ethylacetat (95:5)-blanding eluerede fraktioner omkrystalliseres fra methylen-chlorid/ether og giver rent, under dekomposition ved 21+2°C smeltende 2,21-dichlor-6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4- 143708 12 dien-3,20-dion-17~propionat. Af de følgende med toluen/ethylacetat (92:å)-blånding eluerede fraktioner genvindes ca.1,3 g uændret 21-mesylat (2-chlor-6a,9a-difluor-ΙΙβ,17a-21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat-21-mesylat).

Det som udgangsstof anvendte 17-monopropionat fremstilles som følger:

Til en opløsning af 3,0 g 2-chlor-6a,9a-difluor-lip,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-l, 4^1^-3,20-dion i 15 ml absolut tetrahydrofuran sættes ml prthopropionsyretriethylester og 100 mg p-toluensulfon-syre, og der orarøres i en time ved stuetemperatur. Derefter drypper man til reaktionsopløsningen 1,2 ml pyridin, hælder blandingen på isvand, ekstraherer to gange, hver gang med 400 ml ethylacetat, vasker de organiske opløsninger fem gange, hver gang med 100 ml mættet natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper i vandstrålevakuum. Det opnåede rå 17,21-ethylorthopropionat opløses i 150 ml ethanol, og opløsningen amrøres efter tilsætning af 1,1 g oxalsyre i 9 ml vand i en time ved 55°G, Opløsningsmidlet afdestilleres delvis (100 ml) i vandstrålevakuum (ved ca, 40°C badtemperatur), der tilsættes 450 ml ethylacetat; den organiske opløsning vaskes med mættet natriumhydro-gencarbonat- og med natriumchloridopløsning,og vaskevandet ekstrahere s efter med ethylacetat. De samlede ekstrakter tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Det således opnåede rå 2-chlor-6a,9oc-difluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat er tyndtlagskromatografisk praktisk taget ensartet og kan uden yderligere rensning anvendes direkte til den ovenstående overføring til den tilsvarende 21-chlor-forbindelse.

Eksempel 2.

På den i eksempel 1 beskrevne måde omsættes 1,0 g 2,9oc-dichlor-6oc-fluor-ΙΙβ,17oc,2l-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat med methansulfonsyrechlorid i pyridin. Det dannede 21-mesylat opløses i 25 ml dimethylformamid og omrøres efter tilsætning af 3,9 g lithiumchlorid i 3 timer under nitrogen ved 100°C. Den afkølede blanding hældes på isvand, og bundfaldet vaskes med vand, optages i methylenchlorid, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Det opståede råprodukt opløses i toluen og kromatograferes på den 50-dob-belte vægtmængde kiselgel. De med toluen/ethylacetat (95:5)-blanding \ 143708 13 eluerede fraktioner giver efter genopløsning i methylen-chlorid/ether det rene 2,9a,21-trichlor-6a-£luor-dip,17a-dihydroxy~'' l6a-methyl-pregna-l,4-dien-17-propionat, der smelter ved 26ø-?62°c.

Af de følgende fraktioner genvindes uændret 21-mesylat.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En opløsning af 2-chlor-6a-fluor-lip,17a,21ntrihydroxy-l6a-methyl'-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat i 210 ml dimethylformamid afkø-les til -15 til -20°C, og der tilsættes dråbevis ved en temperatur på -10 til -15°G under omrøring i løbet &£ ca. 15 minutter 32 ml af en af 3 g svovldioxid og 90,4 g mesylchlorid (methansulfonsyre-chlorid) tilberedt opløsning. Man omrører blandingen ved denne temp®-* ratur i endnu 20 minutter, derefter tildryppes forsigtigt (især i begyndelsen) vand, idet temperaturen holdes på 0 til *-5°C. Derpå hældes blandingen i 1500 ml vand, og der omrøres i 30 minutter, derefter frafiltreres under sugning og vaskes med vand. Man opløser derpå det frafiltrerede materiale i 700 ml kogende methanol og tilsætter ved kogepunktet 210 ml vand, hvorved der udskilles en krystalgrød. Efter afkøling til 0°C frafiltreres de udskilte krystaller under sugning, de vaskes mqd methanol/vand (1:1) og tørres i ekssikkator.

Man får 2-chlor-6a-fluor-17a,21-dlhydroxy-l6a-methyl-pregna-lj,4i9(ll)-trien-3,20-dion-21-acetat, som smelter ved 130-148®C.

34,57 g af denne forbindelse hældes i en kolbe med 2000 ml»s volu-r men med 700 ml tert.butanol, og der tilsættes under nitrogen og omrøring 35 ml af en 10$»s perchlorsyreopløsning og til sidst 10 ml tert.butylhypochlorit. Efter to timers yderligere omrøring er steroidet fuldstændig opløst; efter 5 timer udskilles der dog atter et krystallinsk materiale. Nu tilsættes der 360 ml vand, der.omrøres yderligere og filtreres derefter under sugning. Det frafiltrerede' materiale vaskes først med 200 ml methanol/vand (lil) og derefter grundigt med vand og tørres i vakuum. Det tørrede produkt opløses derefter i aeetone og behandles i varmen med benkul .Man sætter derpå toluen til den filtrerede opløsning og afdanper acetonet i vakuum, filtrerer de udskilte krystaller fra under sugning, vasker dem efter med toluen og tørrer dem i vakuumekgsikkator, hvorved der fås 2,9a-dichlor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-l6a-raethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dipn- 21-acetat, som smelter ved 124°C. UV-absorptionsspektrum^ mav 249 nm (£=12952).

t43708 14

En opløsning af 10 g af det ovennævnte 21-acetat i 250 ml methanol afkøles under nitrogenatmosfære til 0°C, og der tildryppes i løbet af 15 minutter ved 0°C en opløsning, som er tilberedt af 5 g kalium-carbonat, 70 ml vand og 70 ml methanol, og som er befriet for oxygen ved gennemledning af nitrogen. Blandingen omrøres derefter i endnu 45 minutter ved 0°C. Man sætter derefter 10 ml 50$’s eddikesyre til opløsningen til let sur reaktion, afdamper methanolet fuldstændigt i vakuum,- filtrerer under sugning den opnåede suspension fra og vasker det frafiltrerede materiale med vand, som suges godt fra. Man opløser remanensen i acetone, inddamper i vakuum og tørrer til konstant vægt. Derefter krystalliserer man fra acetone/toluen og får således det rene 2,9a-dichlor-6a-fluor-iip, 17a, 21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion med smeltepunkt 240-250°C (under dekomp.).

Til en opløsning af 11,92 g af denne forbindelse i 50 ml tetrahydro-furan sættes ved 20°C 12 ml orthopropionsyretriethylester og 500 ml p-toluensulfonsyre, og blandingen henstår i en time ved 20°C. Derpå tilsætter-man 4 ml pyridin, inddamper let i vakuum og optager reaktionsproduktet i ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskes fem gange med vand, tørres og inddampes. Man opløser derpå remanensen i ca.

150 ml methylenchlorid, tilsætter frisk destilleret isopropylether • og inddamper noget ved opvarmning. Ved afkøling udskilles ethyl, 17a,21-orthopropionatet af 2,9a-dichlor-6a-fluor-lip,17a,21-tri-hydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion, som filtreres fra under sugning, vaskes med isopropylether og tørres, smp. 223-237°C (linder dekomp.).

Til en opløsning af 5 g af det således opnåede ethyl,17,21-ortho-propionat i 220 ml methanol sættes en opløsning af 1,4 g oxalsyre (dihydrat} i 12 ml vand, og blandingen opvarmes under omrøring til 50°C, hvorved der efter 5 minutter dannes en klar opløsning. Efter en time tilsættes vand; der inddampes i vakuum, ekstraheres med 500 ml ethylacetat,og ekstrakten vaskes to gange med 100 ml 2 N kalium-hydrogencarbonat og is og tre gange med vand, tørres og inddampes. Remanensen opløses i acetone; der tilsættes toluen, og blandingen opvarmes,således at acetonet destillerer af. Ved afkøling får man 2,9α-di chlor-6a-fluor-11β,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat med smp. 251-255°C (under dekomp.).

U3708 15

Eksempel 3,

Analogt med eksempel 2, men med udgangspunkt i 2,9a~dichlor-6a-fluor-11β,17α,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat (som er tilgængeligt ifølge fremgangsmåderne til fremstilling af udgangsstofferne i eksempel 2, dog under anvendelse af orthovalerianesyretriethylester) fremstilles 2,9a,21--trichlor-6a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion~17-valerianat.

Eksempel 4.

En opløsning af 1,0 g råt 2-chlor-6a,9a-difluor-liP,17a,21-tri-hydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-diopfl7-'propionat-21-mesylat' (fremstillet som angivet i eksempel 1) i 10 ml dimethylformamid omrøres med 5,0 g lithiumbromid under nitrogenatmosfære i 12 timer ved 100°C og derefter i 5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på isvand, gøres let sur med 2 N saltsyre og omrøres i 30 minutter. Bundfaldet filtreres fra, vaskes med vand og optages i chloroform, hvorefter opløsningen tørres og inddampes i vakuum. Det opståede råprodukt udskilles ved præparativ tyndtlagskromatografi i systemet toluen/ethylacetat (65:35). Den hurtigst vandrende zone giver 21-brom-2-chlor-6a,9<x-dif luor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, som efter omkrystallisation fra methylenchlorid/ether smelter ved 236°C under dekomposition. Som biprodukt fås 2-chlor-6a,9a-difluor-lip,r7a,21-t;rihydroxy-rl6ii-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-propionat fra den langsomst vandrende zone.

Eksempel 5.

Til en opløsning af 6,0 g 6a,9a-difluor-lip,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat’.21-methansulfonat i 150 ml dimethylformamid sættes 16 g tørt lithiumchlorid, og der omrøres i 16 timer ved 100°C under en nitrogenatmosfære. Den afkølede blanding hældes på isvand; bundfaldet filtreres fra, vaskes grundigt med vand og opløses i chloroform. Den organiske opløsning inddampes efter tørring under vandstrålevakuum, og remanensen udskilles ved præparativ tyndtlagskromatografi på silicagel med en 50:50- 143708 16 blanding af toluen og ethylacetat som flydende fase.Ted udvaskning af hovedzonen med ethylacetat får man 21-chlor-6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, som efter omkrystallisation fra en blanding af chloroform, methanol og diethylether smelter ved 26$°C (dekomp.).

På analog måde, men med udgangspunkt i det tilsvarende 17-acetat-21-methansulfonat eller 17-valerianat-21-methansulfonat opnås 21-chlor-6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-l6a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat, smp. 269-271°C,og 21-chlor-6a,9oc-difluor-lip,17a-di-hydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat, smp.

244-245°C.

Det som udgangsstof anvendte 21-methansulfonat af 6a,9a-difluor-lip, 17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat, -17-propionat eller -17-valerianat opnås ved forestering af 21-hydroxylgruppen i den tilsvarende 6a,9a-difluor-llp,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-l,0-pregna-dien-3,20-dion-17-ester ved behandling med methansulfonsyrechlorid under tilstedeværelse af pyridin ved stuetemperatur.

Eksempel 6 i en formstofbeholder overhældes 1,5 g 2,21-dichlor-6a-fluor-9β,lip-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion 17-propionat med 30 ml af et reagens, som er fremstillet ved blanding af 20 g urinstof med 26,5 g vandfrit flydende hydrogenfluorid, og der røres i 3 timer under isafkøling. Reaktionsblandingen hældes i 115 ml iskold mættet ammoniakopløsning, hvorefter der gøres svagt sur med eddikesyre og ekstraheres to gange med chloroform. De organiske faser hældes sammens, vaskes med iskold fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørres og inddampes under vandstrålevakuum. Råproduktet kromatograferes på en 100 gange så stor vægtmængde kiselgel (trinsøjle). Fraktionerne, som elueres med en blanding af toluen og ethylacetat i forholdet 95:5, omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether, og der fås 2,21-dichlor-6a,9a-difluor-ll£,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat, smp. 242°C.

143708 \Ί

Eksempel 7

Til en opløsning af 1,3 g 2,21-dichlor-6a-fluor~9P, Ufi-epoxy-17 a-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,2ø-dion-propionat i 65 ml chloroform ledes hydrogenchloridgas i 30 minutter ved 0°C. Blandingen henstilles i yderligere 30 minutter ved 0°c, fortyndes med chloroform, vaskes med en iskold, mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes i vakuum. Det dannede råprodukt kromatograferes på en 100 gange så stor vægtmængde silicagel (trinsøjle). Det ønskede produkt elueres med en blanding af toluen og methanol i forholdet 99:1. Efter krystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ether fås 2,9a,21-trichlor-6a-fluor-ll|3, 17-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, smp, 260-261°C.

Eksempel 8

Under anvendelse af den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde omsættes 510 mg 21-ohlor-6a-fluor-9P,lip-©poxy-17a-hydroxy*-16a-methyl-pregna-l,4-'dien-3,20-dion-17-propionat med 10,3 ml af det i eksempel 6 beskrevne fluoreringsreagene, hvorefter blandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 6, Der fås 21-chlor-6a, 9a-difluor-ΙΙβ, 17 a-dihydroxy-16a*-methyl-pregna-l,4-dien- 3,20-dion-17-propionat, smp. 268°C (sønderdeling).

Eksempel 9

Under anvendelse af den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde omsættes 840 ml 21-chlor-6a-fluor-9p,HP~epoxy-17a-hydrQxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat med 16,9 ml af fluoreringsreagenset, hvorefter der oparbejdes som beskrevet i eksempel 6. På denne måde fremstilles 21-chlor-6a,9a-difluor-11β,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-14,-dien-3,20-dion-17-acetat, smp. 269-271°C.

Eksempel 10

Under anvendelse af den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde omsættes 270 mg 21-chlor-6a-fluor-9P,lip-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien~3,20-dion-17-valerianat med 5,4 ml af fluoreringsreagenset, hvorefter der oparbejdes som beskrevet i eksempel 6. På denne måde fremstilles 21-chlor-6a,9a-difluor-llP, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat, smp. 244-245°C.

18

U370B

Eksempel 11 I en opløsning af 230 mg 21-chlor-6a,9a-difluor-113,17a-dihydr-oxy-16a^methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat i 1,9 ml dioxan tilsættes 230 mg 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon (DDQ), hvorefter blandingen koges ved tilbagesvaling i 20 timer i en nitrogenatmosfære. Efter inddampning ved vandstrålevakuum kromatograferes den amorfe remanens på en 100 gange så stor vægtmængde kiselgel (trinsøjle). De fraktioner, som elueres med en blanding af' methylenchlorid og methanol i blandingsforholdet 99:1; giver ved oparbejdning 21-chlor-6a,9a-difluor-11β,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, smp. 268°C (sønderdeling).

Eksempel 12

Under anvendelse af den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde omsættes 640 mg 21-chlor-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat i 3,9 ml dioxan med 640 mg DDQ, og blandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 11. På denne måde fremstilles 21-chlor-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat, smp, 269-271°C.

Eksempel 13

Analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde omsættes 845 mg 21-chlor-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-valerianat i 5,2 ml dioxan med 845 mg DDQ. På denne måde fremstilles 21-chlor-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat, smp. 244-245°C.

Eksempel 14 I en omrørt suspension af 7,45 g 2,21-dichlor-6a-fluor-17a-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion-17-propionat i 150 ml t-butylalkohol tilsættes under en nitrogenatsmosfære 7,55 ml 101's perchlorsyreopløsning og derpå 2,15 ml t-butyl-hypoqhlorit. Efter omrøring i yderligere 2 timer er steoridet fuldstændigt opløst, og efter 5 timers forløb udskilles der atter et krystallinsk materiale. Der tilsættes 80 ml vand, omrøres i endnu nogen tid, hvorefter blandingen filtreres.

U3708 19

Filterkagen vaskes med 45 ml af en blanding af methanol og vand (1:1) og derpå omhyggeligt med vand, hvorefter den tørres i vakuum. Det tørrede produkt opløses derpå i acetone og behandles i varmen med aktivt kul. Den filtrerede opløsning tilsættes straks toluen, og acetonen fjernes i vakuum, de udskilte krystaller frafiltreres, eftervaskes med toluen og tørres i en vakuumindikator, hvorved fås 2,9a,21-trichlor-6a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16a-methyl-^pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, som smelter ved 260-261°C.

Eksempel 15

Under anvendelse af den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde omsættes en suspension af 2,95 g 21-chlor-6a-fluor-17a-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion-17-propionat i 60 ml t-butylalkohol med 2,95 ml 10%'s perchlorsyreopløsning og 0,85 ml t-butylhypochlorit, hvorefter blandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 14. På denne måde fremstilles 9α,21-dichlor-6a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16a-methyl~pregna-l,4-dien- 3,20-dion-17-propionat, smp. 267-268°C.

Eksempel 16 I en opløsning af 1,8 g 9a,21-dichlor-6a-fluor-118,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien~3,20-dion-17-propionat (eksempel 15) i 14,6 ml dioxan tilsættes 0,90 ml af en opløsning fremstillet ved tilførsel af 7,7 g chlorgas til 100 ml propionsyre. Reaktionsblandingen henstilles i 5 dage ved 3-4°C, hvorefter den fortyndes med chloroform, hvorpå den vaskes med en 10%'s kaliumiodidopløsning, derpå med en 10%'s natriumthiosulfatopløs-ning, med fortyndet natriumhydroxidopløsning og til sidst med vand, hvorefter den tørres og inddampes under vandstrålevakuum.

Det således fremstillede rå 1ξ,2ζ,9α,21-tetrachlor-6a-fluor-ΙΙβ, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn-4-en-3,20-dlon-17-propionat opløses i methylenchlorid med henblik på HCl-fraspaltning, og opløsningen filtreres gennem en søjle af 18 g basisk aluminiumoxid (aktivitet 2). Den eluerede opløsning inddampes og omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether, hvorved fås 2,9a,21-trchlor-6a-fluQr-118,17<x-dihydroxy-16a-

O

methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, smp. 260-261 C, som er identisk med den ifølge eksempel 2 fremstillede forbindelse.

20 Ϊ43708

Eksempel 17 I en opløsning af 2,95 g 21-chlor-6a,9a-difluor-l^,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat i 23,9 ml dioxan tilsættes 1,47 ml af en opløsning, som er fremstillet ved tilførsel af 7,7 g chlorgas til 100 ml propionsyre. Reaktionsblandingen henstilles i 5 dage 3-4°C, hvorefter den fortyndes med chloroform, vaskes med en 10%'s kaliumiodidopløsning, derpå med en 10%'s natriumthiosulfatopløsning, derefter med fortyndet natriumhydroxidopløsning og til sidst med vand, hvorefter den tørres og inddampes under vandstrålevakuum. Det således fremstillede rå l§,2§,21-trichlor-6a,9a-difluor-113,17a-di-hydroxy-16a-methyl-pregna-4-en-3,20-dion-17-propionat opløses i methylenchlorid med henblik på HCl-fraspaltning, og opløsningen filtreres gennem en søjle af 30 g basisk aluminiumoxid (aktivitet 2). Den eluerede opløsning inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether, hvorved fås 2,21-dichlor-6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, smp. 242°C.

Claims (2)

143708

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17a-acyloxy'-9a, 21·* dihalogen-113-hydroxy-6a-fluor-16a-methyl~pregna-l, 4-dien-3, ZQ^-dion-forbindelser med formlen CR,-X2 I

2 HO CH3 C*° ......Q-R2 r1 CM ΓΊ {I) - --.-,7:- 7 xMT ''ch3 er : F 1. t hvori X er chlor eller fluor, X brom eller ehlpr, r4- hydrogen eller 2 -chlor og R en alkanoylgruppe med højst 7 C-atomer, kendetegnet ved, at man a) behandler en forbindelse roed formlen CH--X2 -ν' I 2 CH^ CaO .......0-R2 R1 CH}J> XyN/VX/v, in) T 'CH3 0AA/ i F 12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med hydrogenchlorid eller hydrogenfluorid eller med et middel, der afgiver et af disse hydrogenhalogenider, eller b) i en forbindelse med den almene formel 163708 CH~-0-Ra I 2 HO CH3 C=0 x1 'gh3 /aV o ; F 12. a hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, og R er resten af en organisk sulfonsyre, erstatter sulfonyloxygruppen med brom eller chlor, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori χ·*- betyder chlor^ behandler en 9(11)-umættet forbindelse med formlen CH--X2 I 2 CHj C=0 y\—.....ο-r2 R1 0Ή3 I (VII) '*ch3 F 12 2 hvori R , R og X har den ovennævnte betydning, med chlorunder-syrling eller et chlorundersyrlingafgivende middel, eller d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R"*- er hydrogen, dehydrogenerer en forbindelse med formlen CH0-X2 I 2 H0 0=0 \/\......Q-R2 0¾ (VIII) X1· ''CH3 F