DK162770B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alfa-ol-17-heteroaromatiske carboxylater - Google Patents

Description

DK 162770B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17a-ol-17-hete-roaromatiske carboxylater med den almene formel i

CH0G

5 ' 2 5 C=0 io z hvor X er hydrogen, fluor, chlor eller brom, ^ Y er oxygen, (Η,βΟΗ) eller, forudsat X er chlor eller brom, (H,3-halogen), hvor halogenet er fluor, chlor eller brom og er mindst lige så elektronegativt som X, Z er hydrogen, chlor eller fluor, 20 V er en acylgruppe, der er afledt af thiophencarboxyl- syre, pyrrolcarboxylsyre eller furancarboxylsyre eller af methyl- eller halogen-substituerede derivater deraf, W er (Η,Η), (H,lavere alkyl) eller =CH2, og G er fluor, chlor eller brom eller -QV~, hvor Q er et 25 ^ oxygen- eller svovlatom, og er hydrogen eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med op til 8 car-bonatomer, der eventuelt er substitueret med en alk-oxygruppe med op til 5 carbonatomer* idet sådanne for-bindeiser er anvendelige ved behandling af inflammatoriske tilstande.

Finsk patentskrift nr. 63947 angår specificerede 7a-halogenderivater af en bred klasse af anti-inflamma-toriske steroider omfattende 17a- og 21-estre.

( 2

DK 162770 B

US patentskrift nr. 4.221.787 angår specificerede 17a- og 21-ester-prolægemiddelformer af anti-inflammatoriske steroider, hvor de omtalte 17a-estre generelt omfatter heterocycliske estre, men ikke heteroaromatiske 5 estre.

Britisk patentskrift nr. 1.191.965 angår en enkelt 17a-ester af betamethason, nemlig betamethason-17a-ben-zoat.

Den foreliggende opfindelse angår en snæver gruppe 10 af hidtil ukendte 17a-heteroaromatiske estre, der sammenlignet med de mest aktive af de kendte 17a-estre, for eksempel betamethason-17-benzoat og betamethason-17a-va-lerat, udviser uventet stærkere anti-inflammatorisk aktivitet.

15 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at den angår'én eller flere af følgende processer A til D: A: indføring af den ønskede estergruppe ved 17a- og/eller 21-stillingen i et udgangsmateriale med den almene ^ formel I, hvori G er OH, og/eller hvori der forefindes en hydroxygruppe i stedet for gruppen -OV; B: hydrolyse af en estergruppe, der findes ved én eller flere af 11β- og 21-stillingerne, eller af en 17a,21-orthoestergruppe, i et udgangsmateriale med den almene 25 formel I, hvori der henholdsvis er en gruppe (H,30Acyl) i stedet for gruppen Y, henholdsvis en orthoester-gruppe i stedet for grupperne G og OV i fællesskab; C: halogenering ved én eller flere af 9a- og Πβ-stil-lingerne af en 9(11)-en med den almene formel I, hvori 30 en 9,11-dobbeltbinding erstatter grupperne X og Y til opnåelse af en 9a,11β-dihalogenforbindelse med formel I; og/eller ved 9a,11β-epoxid med den almene formel I, hvori en 9a,11β-epoxidgruppe erstatter gruppene X og Y, til opnåelse af en 9a-halogen-11β-hydroxyforbin-55 delse med formel I; og/eller ved 21-stillingen af et 21-reaktivt acylat med den almene formel I, hvori 3

DK 162770 B

en 21-reaktiv estergruppe har erstattet gruppen G, til opnåelse af en 21-halogenforbindelse med formel I; og D: reduktion af 11-ketogruppen i et 11 -on-udgangsmateria-5 le med den ålmene formel I, hvori Y er 0, til opnåelse af en tilsvarende 11β-hydroxyforbindelse med den almene formel I.

Angivelsen "lavere alkyl" skal her betyde sådanne grupper med op til seks C-atomer og omfatter ligekædede TO og forgrenede grupper. Eksempler omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, n-hexyl og 2,3-dimethylbutyl.

Acylgrupperne af de aromatiske, heterocycliske carboxylsyrer specificeret i definitionen af V i formlen T5 I er dem, der er afledt af 2-furancarboxylsyre, 3-furan-carboxylsyre, 2-thiophencarboxylsyre, 3-thiophencarboxyl-syre, 2-pyrrolcarboxylsyre, 3-pyrrolcarboxylsyre og de methyl- og halogen-substituerede derivater deraf, såsom 5-methyl-2-thiophencarboxylsyre, N-methyl-2-pyrrolcarbo-20 xylsyre og 5-brom-2-furancarboxylsyre. Foretrukne 17-estre er 17-furoyl- og 17-thenoyl-estrene.

Acylgrupperne specificeret i definitionen af i formlen I er dem, der er afledt af carboxylsyrer med op til 8 C-atomer, hvilke syrer kan være ligekædede eller 25 forgrenede, og kan være substitueret med alkoxy med 1-5 C-atomer. Som eksempler på sådanne acylgrupper kan nævnes dem, der er afledt af alkansyrer, såsom myre-, eddike-, propion-, trimethyleddike-, smør-, isosmør-, valeriane-, isovaleriane-, capron-, tert.-butyleddike-, 30 ønant- og caprylsyre, og substituerede alkansyrer, såsom methoxyeddikesyre.

Foretrukne 21-O-esterfunktioner er 21-acetatet og 21-methoxyacetatet, og foretrukne 21-thiol-21-estre er 21-thiol-(lavere alkanoater) og -(lavere alkoxyalkanoa-35 ter), navnlig 21-thiol-21-pivalatet.

DK 162770 B

4 3,20-Dioxo-l, 4-pregnadien-17a-ol-17- (aromatiske, heterocycliske)carboxylater med formlen I er sædvanligvis hvide til grålighvide faste stoffer, der er uopløselige i vand (med undtagelse af alkalimetalsalte af estre, 5 såsom hemisuccinat- og phosphat-estrene deraf) og opløselige i de fleste organiske opløsningsmidler, navnlig i acetone, dioxan, dimethylformamid og dimethylsulfoxid, omend af begrænset opløselighed i ikke-polære opløsningsmidler, såsom dialkylethere og alkylcarbonhydrider.

10 I almindelighed udviser 3,20-dioxo-l,4-pregnadien- 17a-ol-17- (aromatiske,heterocycliske) carboxylater med formlen I, navnlig dem hvor G er C^, hvor er hydrogen eller en acylgruppe som ovenfor defineret, corticosteroid aktivitet. De, der har halogener ved både C-9 og C-ll el-15 ler en oxygen- eller 3-hydroxy-gruppe ved C-ll og et halogen eller hydrogen ved C-9, har glucocorticoid aktivitet og er særligt værdifulde som anti-inflammatoriske midler.

Særligt anvendelige topiske anti-inflammatoriske 20 midler er 17-furoyl- og 17-thenoyl-estrene med formlen I, navnlig de forbindelser, der er substitueret ved C-16 med en lavere alkylgruppe (navnlig en 16-methylgrup-pe, f.eks. 16a-methyl), der i almindelighed udviser en topisk anti-inflammatorisk aktivitet, der er bedre end 25 den topiske anti-inflammatoriske aktivitet af 17-(ikke-heterocyclisk)carboxylat-derivaterne svarende til formlen I.

Foretrukne forbindelser omfatter 17-(2'-furoat)-, 17-(31-furoat)-, 17-(21-thenoat)- og 17-(31-thenoat)-30 esterderivaterne af følgende: 9a,113,21-trichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion, 9a,113-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat, 35 9a-chlor-(og det tilsvarende 9a-fluor-)16a-methyl- 1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, 9a-chlor-(og den tilsvarende 9a-fluor-)21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion, 5

DK 162770 B

såvel som de følgende 21-analoge af de foregående: 21-fluor, 21-methoxyacetat og 21-thio-21-pivalat. 6a-Fluor-derivaterne af de foregående repræsenterer også et foretrukket område af forbindelserne med den almene formel I, 5 blandt hvilke kan nævnes: 6a-fluor-9a,113-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat og 6a-fluor-9a,113,21-trichlor-16a-methyl-l,4-pregna-dien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat).

^ Andre forbindelser, der kan nævnes specielt, er de 16- usubstituerede analoge af de foregående forbindelser samt de 163-methyl-epimere deraf.

Blandt de foregående er 9a,113/21-trichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat) og 15 9a,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol- 3,20-dion-17-(2'-furoat) særligt værdifulde, hvilke forbindelser har høj topisk og lokal anti-inflammatorisk aktivitet.

Yderligere forbindelser med formlen I, der kan 20 nævnes, er: 1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetat, 16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat, 25 16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion- 17- (2'-furoat)-21-acetat, 7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat og

30 Almen Proces A

17α-(aromatiske, heterocycliske)carboxylater med formlen I kan hensigtsmæssigt fremstilles ved en fremgangsmåde ifølge den ovennævnte almene proces A, hvilken fremgangsmåde omfatter esterificering af et tilsvarende 35 17a-ol-udgangsmateriale, i hvis molekyle der foreligger

DK 162770 B

6 de andre ønskede substituenter. Denne fremgangsmåde er særligt anvendelig til fremstilling af de foretrukne forbindelser med formlen I, hvor X og Y begge er chlor, eller hvor X er fluor, og Y er β-hydroxy, og G er en a-5 cylgruppe som angivet i definitionen af -QV2, dvs. til fremstilling af specificerede 17a,21-diestre med den almene formel I.

Reaktionen gennemføres typisk ved at esterificere et 17a-hydroxy-21-acylat-udgangsmateriale med den ønske-10 de aromatiske,heterocycliske carboxylsyre, sædvanligvis i form af et reaktivt derivat af syren, såsom et syre-halogenid (f.eks. syrechlorid eller syreanhydrid), i nærværelse af en basisk katalysator, fortrinsvis en 4-di-alkylaminopyridin, såsom 4-dimethylaminopyridin.

15 17a-Esterificeringen gennemføres fortrinsvis under betingelser, der til et minimum begrænser uønskede bireaktioner, såsom hydrolyse af andre i molekylet tilstedeværende esterfunktioner. Anvendelse af vandige eller alkoholiske medier skal således i almindelighed undgås, 20 hvorhos reaktionen fortrinsvis gennemføres i et ikke-re-aktivt organisk opløsningsmiddel under vandfri betingelser. Eksempler på egnede ikke-reaktive organiske opløsningsmidler er acetonitril, tetrahydrofuran, pyridin, dimethylformamid og, som et foretrukket opløsningsmiddel, 25 methylenchlorid. Selvom esterificering kan gennemføres ved enhver egnet temperatur, foretrækkes det at anvende stuetemperatur, dvs. ca. 20°C. Reaktionen er sædvanligvis fuldendt i løbet af 24 til 120 timer alt efter reaktanternes natur og de anvendte reaktionsbetingelser.

30 Forud for esterificering af 17a-hydroxygruppen er enhver fri Ιΐβ-hydroxy-funktion, der er til stede i udgangsmaterialets molekyle, fortrinsvis beskyttet på kendt måde med en egnet beskyttelsesgruppe, der efter esteri-ficering ved C-17 igen fjernes.

35 17a,21-Diestre med formlen I

kan alternativt fremstilles ved 21-acylering af et tilsvarende 21-hydroxy-17a-ester-udgangsmateriale med

DK 162770 B

7 en passende syre, sædvanligvis i form af et reaktivt derivat, såsom syreanhydridet eller syrechloridet, og fortrinsvis i nærværelse af en tertiær base, såsom pyridin. Enhver fri hydroxygruppe ved C-ll kan passende beskyttes 5 som ovenfor omtalt.

Esterificering ved C-17 er også en hensigtsmæssig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor X er hydrogen, Y er et oxygenatom, og G er en acylgruppe som angivet i definitionen af -QV^. Efter 10 esterificering ved C-17 kan 11-oxo-gruppen, om ønsket, reduceres til yderligere fremstilling af et 11β,17α,21-triol-17,21-diacylat med formlen I.

Almen Proces B

15 17a-acyloxy-21-hydroxy-forbindelser med formlen I

kan fremstilles ved en fremgangsmåde ifølge ovennævnte almene proces B, hvilken fremgangsmåde omfatter 21-dea-cylering af en tilsvarende 17a,21-ester. Hydrolysetrinnet gennemføres typisk under sure betingelser ved anvendelse 20 af en stærk mineralsyre, fortrinsvis 70% perchlorsyre i methanol. Når det ønskes at deacylere en 11 (3-esterfunk-tion, der foreligger i udgangsmaterialets molekyle, kan dette ske tilsvarende ved at anvende de rette på området kendte hydrolysebetingelser.

25 17a-acyloxy-21-hydroxy-forbindelser med formlen I

kan også fremstilles ved at hydrolysere en tilsvarende 17a,21-orthoester. Hydrolysen kan gennemføres under mildt sure betingelser, f.eks. i nærværelse af en lavere al-kansyre, (f.eks. eddikesyre eller propionsyre) eller 30 en stærk mineralsyre (f.eks. saltsyre eller svovlsyre).

DK 162770B

8

Orthoester-udgangsmaterialerne kan fremstilles på kendt måde *ved at omsætte den tilsvarende 17a,21-diol med en heterocyclisk trialkyl-orthoester, såsom 2-trime-thyl-orthothenoat, 2-trimethyl-orthofuroat eller 2-tri-5 methyl-orthopyrroloat, i et egnet organisk opløsningsmiddel (f.eks. en dioxanbenzen-blanding) i nærværelse af en katalysator (f.eks. pyridinium-p-toluensulfonat).

Den almene proces B omfatter også hydrolyse, som et sidste trin, af en beskyttet Ιΐβ-hydro-10 xygruppe under anvendelse af egnede, på området kendte hydrolysebetingelser til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen I. Fremgangsmåden kan passende anvendes til fremstilling af 17a,21-diestre med den almene formel I.

15

Almen Proces C

Endnu en almen proces til fremstilling af forbindelser med formlen I, betegnet proces C, omfatter halogener ing ved én eller flere af stillingerne 9a, 113 og 20 21. Denne fremgangsmåde er særligt anvendelig til fremstilling af de foretrukne forbindelser med den almene formel I, hvor G er halogen, navnlig chlor eller fluor, eller en acylgruppe som angivet i definitionen af "QV2' og X og Y begge er chlor, eller X er chlor eller fluor, 25 og Y er 3-hydroxy.

Hvor således en 9a,113“dichlorforbindelse med den almene formel I er ønsket, kan et 9(11)-dehydro-udgangs-materiale bærende alle de andre ønskede strukturelle varianter, behandles med chlor i et halogeneret opløsnings-30 middel (f.eks. carbontetrachlorid) i nærværelse af en tertiær amin, såsom pyridin.

Til fremstilling af 21-halogen-forbindelse med formlen I kan et tilsvarende 21-sulfonat, såsom et 21-mesy-

DK 162770B

9 lat eller 21-tosylat, eller en tilsvarende ester, behandles med et egnet kilde for den ønskede halogenion, for eksempel med et tetraalkylammoniumhalogenid (f.eks. chlo-rid eller fluorid) eller alkalimetalhalogenid, fortrins-5 vis med lithiumchlorid, hvor der ønskes en 21-chlor-for-bindelse. Reaktionen kan typisk gennemføres ved at opvarme reaktanterne i et egnet opløsningsmiddel/ f.eks. dimethylformamid. Denne fremgangsmåde er primært anvendelig til de forbindelser med formlen I, hvor X er fluor, 10 og Y er β-hydroxy, eller hvor X og Y begge er chlor.

9a,113,21-trihalogen-forbindelser med formlen I fremstilles fortrinsvis ved 21-halogenering efterfulgt af 9a,Ιΐβ-halogenering.

9a-halogen-11 β-hydroxy-forbindelser med formlen I, 15 navnlig 9a-chlor-113-hydroxy-forbindelser, kan fremstilles ud fra et tilsvarende 9(11) -dehydro-udgangsmateriale ved omsætning med et egnet halogeneringsmiddel, såsom et N-chlor-amid, fortrinsvis 1,3-dichlor-5,5-dimethylhydan-toin, og en stærk mineralsyre, fortrinsvis perchlorsyre, 20 i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom fugtig dioxan eller tetrahydrofuran.

Alternativt kan 9a-halogen-113~hydroxy-forbindel-serne med den almene formel I fremstilles ved at behandle en tilsvarende 93,113-oxid-udgangsforbindelse med hydro-25 genchlorid eller hydrogenfluorid i et egnet indifferent opløsningsmiddel. Således kan for eksempel 9a-chlor-113-hydroxy-forbindelserne med den almene formel I (der repræsenterer en foretrukken forbindelsesgruppe) fremstilles ved at behandle en tilsvarende 93,113-oxid-forbindel-30 se, fortrinsvis ved stuetemperatur, med vandfrit hydro-genchlorid i et egnet indifferent medium, såsom iseddike.

21-Halogenering under samtidig indføring af den ønskede 17-(aromatiske,heterocycliske)ester-gruppe kan opnås ved at behandle en 17a,21-(aromatisk,heterocyc-35 lisk)orthoester med et triarylsilylhalogenid (såsom et tritolylsilyl- eller triphenylsilyl-halogenid) eller et

DK 162770B

10 tri(lavere alkyl)silyl-halogenid (såsom trimethylhaloge-nid) på kendt måde, for eksempel som beskrevet i US-pa-tentskrift nr. 3.992.422.

5 Almen Proces D

Endnu en almen proces til fremstilling af Πβ-hydro-xy-17a-(aromatiske,hetérocycliske)carboxylater med formlen I omfatter reduktion ved 11-stil-lingen af en tilsvarende 11-oxo-17a-ester. Denne fremgangsmåde er særligt anvendelig 10 til fremstilling af 11β-hydroxy-l7a-(aromatisk,hetero-cyclisk)carboxylat-21-acylater med formlen I. Reduktion kan ske på kendt måde, typisk ved at behandle et 11-oxo-17a,21-diester-udgangsmateriale med et egnet reduktionsmiddel omfattende natrium-, kalium- eller lithium-15 borhydrid, tetra-n-butylammoniumborhydrid eller lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis natriumborhydrid i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid. Sædvanligvis vil reduktion foregå ved noget reduceret 20 temperatur ved eller omkring 0°C.

De ovennævnte processer A til D er illustreret i de følgende eksempler, primært under henvisning til fremstilling af omhandlede 3,20-dioxo-l,4-pregnadiener. Ved at anvende de egnede udgangsmaterialer kan i øvrigt til-25 svarende, men ikke omhandlede, 3,20-dioxo-4-pregnener og 3,20-dioxo-1,4,6-pregnatriener fremstilles på tilsvarende måde. Ved fremstilling, under anvendelse af processerne A til D, af de forbindelser med formlen I, der bærer en substituent ved én eller flere af stillingerne 6 og 3Q 16, kan denne substituent hensigtsmæssigt foreligge i udgangsmaterialet, der anvendes til nævnte processer.

DK 162770 B

11

Eksempel 1 9a,118-Dichlor-16-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-17-(heterocyclisk)carboxylat-21-alkanoater.

5 A) 9a, ll|3-Dichlor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-17a, 21-diol- 3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat.

4-Dimethylaminopyridin (12 g), 9a,ll&-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat 10 (4,8 g) og 2-furoylchlorid (2 ml) blev opløst i methylen- chlorid (62 ml), og der blev omrørt ved stuetemperatur, indtil tyndtlagschromatografi af en portion af blandingen viste, at der ikke dannedes mere af det ønskede produkt. Reaktionsblandingen blev inddampet, og der blev til 15 inddampningsresten sat overskud af fortyndet saltsyre og omrørt i 30 minutter, hvorefter det uopløselige materiale blev indsamlet. Der blev tilsat overskud af fortyndet natriumcarbonat, omrørt i 30 minutter, de faste stoffer blev indsamlet, vasket med vand og tørret ved 60°C, hvor-20 ved vandtes 9a,113-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetat.

Råproduktet blev renset ved omkrystallisation af methylenchlorid (75 ml)/ether (300 ml). Der blev renset yderligere ved at klare en methylenchloridopløsning af 2 5 dette omkrystalliserede produkt ved gravitationsfiltrering gennem trækul (Darco G-60) og igen omkrystallisere produktet ved at tilsætte ether (200 ml) til methylen-chloridopløsningen (indstillet til 45 ml efter Darco-be-handling) og koncentrere til 200 ml. Der blev tilsat 30 yderligere 50 ml ether, krystallerne blev frafiltreret og tørret ved 45°C i vakuum, hvorved vandtes det rensede produkt, [a]^ + 65,7° (dioxan), Amax. 245 nm (ε 23.060), beregnet (%) : C: 61,8, H: 5,72, fundet: C: 61,84, H: 5,57.

DK 162770 B

12 B) 9a,llf3-Dichlor-163-methyl-l, 4-pregnadien-17a, 21-diol-3 ,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetat.

9a,llfJ-Dichlor-16fS-methyl-l,4-pregnadien-17 a,21-5 diol-3,20-dion-21-acetat blev behandlet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1A, 1.afsnit, hvorved vandtes titelforbindelsen.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlags-chromatografi på silicagel under anvendelse af chloro-10 form:ethylacetat (19:1) som fremkaldende opløsningsmiddel. Det ønskede bånd blev gjort synligt med ultraviolet lys, fjernet og elueret med ethylacetat. Opløsningsmidlet blev fordampet, og der blev omkrystalliseret af me-thylenchlorid:ether, hvorved vandtes renset 9a,113-di-15 chlor-16&-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat: Xmax. 245 nm (ε 23.340), 252 nm (ε 22.990), massespektrum (ingen stamion): 491, 490, 489, 379, 351, 349, 279, 277, 95, 43.

20 C) 9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-17-(heterocyclisk)carboxylat-21-acetater.

Ved at anvende 3-furoyl-chlorid, 2-thenoyl-chlorid og 5-brom-2-furoyl-chlorid i stedet for det i Eksempel 1A, 1.afsnit, anvendte 2-furoyl-chlorid, vandtes: 25 9a,113-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-17-(3'-furoat)-21-acetat: Xmax. 237 nm (ε 17.600), massespektrum (ingen stam-563ion): (491, 489), 279, 121, 75, 43, 9a,113-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-30 3,20-dion-17-(2'-thenoat)-21-acetat: Xmax. 241 nm (ε 22.900), infleksion 270 nm, massespektrum (ingen stamion): 507, 506, 505, 380, 349, 279, 111, 43, og

DK 162770 B

13 9α,llf3-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-17-[ 2' - (5'-bromfuroat)]-21-acetat: massespektrum: (ingen stamion) 569, 567, 469, 467, 452, 451, 450, 434, 351, 350, 349, 173, 43.

5 Hvert produkt var renset ved metoden med præparativ tyndtlagschromatografi beskrevet i Eksempel IB, 2.afsnit, efterfulgt af omkrystallisation af de resulterende rester af henholdsvis ethylacetat:hexan, methylenchlorid:hexan og ethylacetat:hexan.

10 D) 9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-17-(21-furoat)-21-propionat.

9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-propionat blev behandlet med 2-furoyl-15 chlorid på den i Eksempel 1A, 1.afsnit, beskrevne måde, hvorved vandtes titelforbindelsen.

Det resulterende råprodukt blev renset som i Eksempel IB, 2.afsnit, hvorved vandtes renset 9a,118-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2' -20 furoat)-21-propionat: Amax. 244 nm (244-258 nm bred) (ε 23.000), massespektrum (ingen stamion) 491, 489, 371, 353, 351, 311, 315, 313, 279, 277, 95, 57.

Eksempel 2 25 9α,11β,21-Trichlor-16-methyl-l,4-pregnadien-17 a-ol-3,20-dion-17-(heterocycliske)carboxylater.

A) 16-Methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(heterocyclisk)carboxylat-21-acetater.

30 1) 16a-Methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20- dion-21-acetat (9,96 g, 25 mmol), 2-furoylchlorid (4,95 ml, 50 mmol) og 4-dimethylaminopyridin (30,35 g, 250,0 mmol) blev opløst i methylenchlorid (150 ml), og der blev omrørt ved stuetemperatur, indtil tyndtlagschromatografi 35 af en prøve af reaktionsblandingen viste, at der ikke dannedes mere produkt. Reaktionsblandingen blev inddampet, og inddampningsresten blev behandlet med fortyndet saltsyre og derefter med natriumcarbonat som i Eksempel

DK 162770 B

14 1A. Det indsamlede uopløselige materiale blev opløst i acetone (300 ml) og sat til en mættet natriumchloridopløsning for at udfælde 16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatri-en-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat.

5 Der blev renset ved chromatografi på silicagel, idet der blev elueret med chloroformrethylacetat (9:1). Ensartede fraktioner, bestemt ved tyndtlagschromatografi, blev samlet og inddampet, hvorved vandtes det rensede produkt.

10 2) 16(3-Methyl-1,4,9 (11) -pregnatrien-17a,21-diol-3,20- dion-21-acetat blev behandlet på samme måde som i Eksempel 2A(1) , hvorved vandtes 16j3-itiethyl-l,4,9 (11) -pregna-trien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetat.

3) Ved at anvende 3-furoylchlorid og 2-thenoylchlorid 15 i stedet for 2-furoylchlorid i Eksempel 2A(1) vandtes henholdsvis 16 a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol- 3,20-dion-17-(3'-furoat)-21-acetat og 16a-methyl-1,4,9 (11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-thenoat)-21-acetat.

20 B) 16-Methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(heterocycliske)carboxylater.

1) Til en suspension af forbindelsen fremstillet i Eksempel 2A(1) (4,46 g) i methanol (125 ml) blev der ved 25 stuetemperatur dråbevis sat 70% perchlorsyre (4,9 ml).

Der blev henstillet natten over. Uopløseligt materiale blev frafiltreret, og filtratet blev sat til en mættet natriumchloridopløsning, og de faste stoffer blev indsamlet og tørret ved 45°C, hvorved vandtes 16a-methyl-30 1,4,9 (11) -pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17- (2'-furoat).

2) Hvert af 17-(heterocyclisk)carboxylat-21-acetaterne fra Eksempel 2a(2) og (3) blev hydrolyseret på lignende måde, hvorved vandtes de tilsvarende 17-(heterocyclisk) carboxylat-21-hydroxy-forbindelser.

35 C) 16-Methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20- · dion-17-(heterocyclisk)carboxylat-21-mesylater.

DK 162770 B

15 1) Til en opløsning af forbindelsen fremstillet i

Eksempel 2B(1) (3 g) i pyridin (43 ml) afkølet til 0-2°C

blev der dråbevis sat mesylchlorid (5,1 ml) og henstillet 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt i isvand, og det 5 resulterende bundfald blev indsamlet og tørret, hvorved vandtes 16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-17a,21-diol- 3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-mesylat.

2) Til en opløsning af 16|3-methyl-forbindelsen fremstillet i Eksempel 2B(2) (0,361 g) i pyridin (4 ml) af- 10 kølet til 0-5°C blev der dråbevis sat mesylchlorid (0,62 ml) og henstillet 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt i en mættet natriumchloridopløsning, og det resulterende bundfald blev indsamlet og tørret ved 60°C, hvorved vandtes 163-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17 α,21-diol-3,20-15 dion-17-(2'-furoat)-21-mesylat.

3) Hver af 17-(3'-furoat)- og 17-(2'-thenoat)-forbindelserne fremstillet i Eksempel 2B(2) blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 2C(1), hvorved vandtes de tilsvarende 17-(heterocyclisk)carboxylat-21- 20 mesylater.

D) 21-Chlor-16-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion-17-(heterocycliske)carboxylater.

1) Produktet fra Eksempel 2C(1) (3,4 g) og lithium- 25 chlorid (3,4 g) i dimethylformamid (51 ml) blev omrørt ved 80°C i 9 timer. Reaktionsblandingen blev sat til en mættet natriumchloridopløsning, og det resulterende bundfald blev indsamlet og tørret ved 50°C, hvorved vandtes 21-chlor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a-ol-3,20-30 dion-17-(2'-furoat).

2) Produktet fra Eksempel 2C(2) blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 2D(1), hvorved vandtes 21-chlor-16P-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien~17a-ol- 3,20-dion-17-(2'-furoat). Dette produkt blev renset ved 35 præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform:ethylacetat (19:1) som fremkaldende opløsningsmiddel. Det ønskede bånd blev gjort synligt med pltraviolet lys, båndet blev fjernet og elueret med

DK 162770 B

16 ethylacetat. Opløsningsmidlet blev fordampet, hvorved vandtes det rensede produkt.

3) Hver af forbindelserne fremstillet i Eksempel 2C(3) blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 5 2D(1) .

Det resulterende rå 21-chlor-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-^a-ol-S^O-dion-^-iS'-furoat) blev renset ved omkrystallisation af methylenchlorid:hexan efterfulgt af præparativ tyndtlagschromatografi under anvendelse af 10 chloroform:ethylacetat (8:1) som fremkaldende opløsningsmiddel .

Det rå 21-chlor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-thenoat) blev renset som i Eksempel 2D(2), 2.afsnit.

15 E) 9a,113i21-Trichlor-16-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol- 3,20-dion-17-(heterocycliske)carboxylater.

1) Til en opløsning af produktet fra Eksempel 2D(1) (2,3 g, 4,0 mmol) og pyridinhydrochlorid (1,42 g) i me-20 thylenchlorid (37 ml) blev der ved fra -35°C til -40°C sat carbontetrachlorid indeholdende chlor (3,26 ml, 128 mg CI2 pr.ml), og der blev omrørt i 20 minutter. Opløsningsmidlet blev fordampet, der blev sat vand til den resulterende inddampningsrest, og det uopløselige mate-25 rialt blev indsamlet, hvorved vandtes 9a,113,21-trichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17- (2 '-furoat).

Produktet blev renset ved omkrystallisation af me-thylenchlorid:ether efterfulgt af præparativ tyndtlags-chromatografi på silicagel under anvendelse af chloro-30 form:ethylacetat (9:1) som fremkaldende opløsningsmiddel.

Det ønskede bånd blev gjort synligt med ultraviolet lys, båndet blev fjernet og elueret med ethylacetat. Opløsningsmidlet blev fordampet, hvorved vandtes det rensede produkt: Max. 245,5 nm (ε 24.300), skulder 253 nm, be-35 regnet (%) : C: 60,08, H: 5,41, Cl: 19,71, fundet: C: 60,37, H: 5,49, Cl: 19,59.

DK 162770 B

17 2) På lignende måde som beskrevet i Eksempel 2E(1) blev hvert af produkterne fra Eksempel 2D(2), (3) og (4) behandlet med chlor i carbontetrachlorid, hvorved vandtes de tilsvarende 9α,113,21-trichlor~17-(heterocycliske)car-5 boxylater, dvs. 9a,113r21-trichlor-163-methyl-l,4-pregna-dien-17a-ol-3,20-dion-17-(21-furoat), 9a,113,21-trichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion7l7-(3'-furoat):

Xmax. 236 nm (ε 16.300), beregnet (%): C: 60,06, H: 5,41, fundet: C: 59,77, H: 5,29, og 9a,113,21-trichlor-16a-me-10 thyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-thenoat):

Xmax. 240 nm (ε 22.390), beregnet (%): C: 58,33, H: 5,26,

Cl: 19,13, fundet: C: 57,90, H: 5,10, Cl: 19,34.

Eksempel 3 15 9a-Fluor-16-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20 dion-17-(heterocycliske)carboxylater.

A) 9a-Fluor-16-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-(heterocyclisk)carboxylat-21-acetater.

20 1) Til en opløsning af 4-dimethylaminopyridin (8,4 g, 70 mmol) i methylenehlorid (42 ml) blev der dråbevis under omrøring sat 2-furoylchlorid (1,8 ml, 18,2 mmol). Der blev tilsat 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat (3 g, 6,9 mmol) og omrørt 25 ved stuetemperatur, indtil tyndtlagschromatografi af en portion af reaktionsblandingen viste, at der ikke dannedes mere produkt. Reaktionsblandingen blev inddampet, og inddampningsresten blev behandlet ved successiv triture-ring med fortyndet saltsyre og med fortyndet natriumcar-30 bonat, det uopløselige materiale blev indsamlet, vasket med vand og tørret i vakuum ved 40°C, hvorved vandtes 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-(21-furoat)-21-acetat.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlags-35 chromatografi på silieagel, idet pladerne blev fremkaldt to gange i chloroform:ethylacetat (40:1), det ønskede bånd blev gjort synligt med ultraviolet lys, og båndet blev fjernet og elueret med ethylacetat. Eluatet blev

DK 162770 B

18 inddampet til en rest, hvorved vandtes renset 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-(2'-furoat)-21-acetat. ' 2) Ved fremgangsmåden fra Eksempel 3A(1) blev 2-furo-ylchlorid erstattet med ækvivalente mængder af 3-furoyl-chlorid og 2-thenoylchlorid, hvorved vandtes henholdsvis 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-(3'-furoat)-21-acetat og 9a-fluor-16a-methyl- 1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-(21-thenoat)-21-acetat.

3) 9a-Fluor-16f3-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,11,20-trion-21-acetat blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 3A(1), 1.afsnit, men idet dime-thylformamid:methylenchlorid (1:1) anvendtes i stedet for methylenchlorid.

Det rå 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-(2'-furoat)-21-acetat blev renset som i Eksempel 3A(1), 2.afsnit, efterfulgt af en anden rensning ved præparativ tyndtlagschromatografi under anvendelse af hexan:ethylacetat (2:1) som fremkaldende opløsningsmiddel .

B) 9a-Fluor-16-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol- 3,20-dion-17-(heterocyclisk)carboxylat-21-acetater.

1) Til en opløsning af forbindelsen fremstillet i Eksempel 3A(1) (0,986 g, 1,866 mmol) i dimethylformamid (26 ml), methanol (30 ml) og vand (3 ml), afkølet til 0-2°C, blev der under en atmosfære af nitrogen sat fast natriumborhydrid (0,212 g, 5,56 mmol). Efter 20 minutter blev der tilsat IN saltsyre (6 ml) og afventet 1 minut, hvorefter reaktionsblandingen blev hældt i en mættet na-triumchloridopløsning (600 ml). Bundfaldet blev indsamlet og tørret ved 60°C.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform: ethylacetat (9:1) til fremkaldelse af pladerne. Det ønskede bånd blev gjort synligt med ultraviolet lys, og båndet blev fjernet og elueret med ethylacetat. Opløs-

DK 162770 B

19 ningsmidlet blev fordampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af methylenchlorid: ether, hvorved vandtes 9a-fluor-l6a-methyl-l, 4-pregnadien-ll(3,17a, 21-triol- 3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat: Amax. 247 nm (ε 5 25.890), beregnet (%): C: 65,89, H: 6,29, F: 3,59, fun det: C: 65,92, H: 6,23, F: 3,58.

2) Ved fremgangsmåden fra Eksempel 3B(1), 1.afsnit, blev produkterne fra Eksempel 3A(2) anvendt i stedet for 17-(2'-furoatet), argon blev anvendt i stedet for nitro- 10 gen, og der blev opereret ved 0-5°C, hvorved vandtes henholdsvis 9a-f luor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-ll|3,17a, 21-triol-3,20-dion-17-(3'-furoat)-21-acetat og 9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,2 0-dion-17-(2 * — thenoat)-21-acetat.

15 Det rå 17-(3*-furoat) og 17-(2'-thenoat) blev ren set ved præparativ tyndtlagschromatografi som i Eksempel 3B(1), 2.afsnit, idet der som fremkaldende opløsningsmidler anvendtes chloroform:ethylacetat med forhold på henholdsvis (19:1) og (13:1), hvorved vandtes det rensede 20 17-(3'-furoat): Amax. 237 nm (ε 16.700), [α]^6 + 9,0° (dioxan), massespektrum (ingen stamion): 508, 456, 455, 397, 396, 395, 279, 278, 215, 187, 112, 95, 43, og det rensede 17-(2*-thenoat): Amax. 242 nm (ε 22.310), 270 nm (infleksion) (ε 11.373), massespektrum (ingen stamion): 25 524, 431, 315, 295, 277, 128, 111, 73, 43.

3) Til en opløsning af forbindelsen fremstillet i Eksempel 3A(3) (26 mg, 0,0494 mmol) i methanol (2,5 ml) og vand (0,3 ml), afkølet til 0-5°C, blev der under en nitrogenatmosfære sat natriumborhydrid (7 mg, 0,148 imol).

30 Efter 20 minutter blev der sat til fortyndet saltsyre og ekstraheret med ethylacetat, hvorved vandtes 9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetat.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlags-35 chromatografi som i Eksempel 3B(1), 2.afsnit, idet der som fremkaldende opløsningsmiddel anvendtes chloroform: ethylacetat (19:1), hvorved vandtes det rensede produkt:

Amax. 248 nm (ε 25.500), massespektrum (ingen stamion):

DK 162770 B

20 508, 455, 396, 315, 295, 277, 112, 95, 43.

C) 9a-Fluor-16-methyl-l, 4-pregnadien-llf3,17a, 21-triol- 3.20- dion-17-(heterocycliske)carboxylater.

5 1) Til en suspension af forbindelsen fremstillet i

Eksempel 3B(1) (334 mg, 0,634 mmol) i methanol (9 ml) blev der under en atmosfære af nitrogen under omrøring sat 70% perchlorsyre (0,34 ml) . Efter 18 timer blev det uopløselige materiale fraskilt, og den klare reaktions-10 blanding blev sat til en mættet vandig natriumchloridopløsning (150 ml), bundfaldet blev indsamlet og tørret ved 60°C, hvorved vandtes 9a-fluor-16a-methyl-l,4-preg-nadien-ΙΙβ,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat).

2) Forbindelsen fremstillet i Eksempel 3B(3) blev be-15 handlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 3C(1), hvorved vandtes 9a-fluor-16(3-methyl-l, 4-pregnadien-113.

17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat).

Råproduktet blev renset ved omkrystallisation af ethylacetat:hexan og derefter ved præparativ tyndtlags-20 chromatografi på sædvanlig måde under anvendelse af chloroform: ethylacetat (4:1) som fremkaldende opløsningsmiddel.

3) Ved fremgangsmåden fra Eksempel 3C(1) blev der i stedet for 17-(2'-furoatet) anvendt ækvivalente mængder 25 af 17-(3'-furoat) og 17-(2'-thenoat), hvorved vandtes det tilsvarende 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113, 17a,21-triol-3,20-dion-17-(3'-furoat) og 9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-llf3,17a, 21-triol-3,2 0-dion-17 - (2' -thenoat).

30 D) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll|3,17a,21-triol- 3.20- dion-17-(2'-furoat)-21-propionat.

1) Til en opløsning af forbindelsen fra Eksempel 3C(1) (0,1 g, 0,021 mmol) i pyridin (3 ml), afkølet til 0-2°C, 35 blev der sat propionylchlorid (0,3 ml, 0,035 mmol). Efter 17 timer blev der sat til fortyndet saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten blev inddampet, hvorved vandtes en inddampningsrest omfattende 9a

DK 162770 B

21 fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113, 17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-propionat.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlags-chromatografi under anvendelse af chloroform:ethylacetat 5 (8:1) som fremkaldende opløsningsmiddel efterfulgt af om krystallisation af methylenchlorid:hexan: Xmax. 246 nm (ε 26.300), massespektrum (ingen stamion): 522, 457, 456, 455, 427, 374, 315, 295, 277, 95, 57.

2) Ved fremgangsmåden ifølge 3D(1) blev produkterne 10 fra Eksemplerne 3C(2) og (3) behandlet med propionylchlo-rid, hvorved vandtes de tilsvarende 17-(heterocyclisk) carboxylat-21-propionater.

Eksempel 4 15 9a-Fluor-21-chlor-16-methyl-l,4-pregnadien-llB,17a-diol- 3.20- dion-17-(heterocycliske)carboxylater.

A) 9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol- 3.20- dion-17-(heterocyclisk)carboxylat-21-mesylater.

20 1) Forbindelsen fra Eksempel 3C(1) (269 mg, 0,553 mmol) blev opløst i en blanding af mesylchlorid (0,43 ml, 5,53 mmol) og pyridin (2,75 ml) holdt ved 0-2°C. Efter 1 time blev reaktionsblandingen sat til en mættet natri-umchloridopløsning. Det uopløselige materiale blev ind-25 samlet og tørret ved 40°C. hvorved vandtes 9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2 * — furoat)-21-mesylat.

2) På lignende måde som i Eksempel 4A(1) blev forbindelserne fremstillet i Eksemplerne 3C(2) og (3) behand-30 let, hvorved vandtes de tilsvarende 17-(heterocyclisk) carboxylat-21-mesylater.

B) 9a-Fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll|3,17a-diol-3,20-dion-17-(heterocycliske)carboxylater.

35 1) Forbindelsen fra Eksempel 4A(1) (279 mg, 0,494 mmol) og lithiumchlorid (350 mg) blev opløst i dimethyl-formamid (4 ml), og temperaturen holdtes ved 80°C i 21 timer. Reaktionsblandingen blev sat til en mættet natri-

DK 162770B

22 umchloridopløsning, det uopløselige materiale blev indsamlet og tørret ved 50°C, hvorved vandtes 9a-fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll£,17 a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat).

5 Produktet blev renset ved præparativ tyndtlags- chromatografi under anvendelse af chloroform:ethylacetat (8:1) som fremkaldende opløsningsmiddel. Den resulterende chromatografiske ekstrakt blev omkrystalliseret af methylenchlorid:hexan, hvorved vandtes den rensede titel-10 forbindelse: Amax. 247 nm (ε 26.210), beregnet (%): C: 64,22, H: 5,99, fundet: C: 64,13, H: 5,66.

2) Forbindelserne fremstillet i Eksempel 4A(2) blev behandlet på lignende måde som i Eksempel 4B(1), hvorved vandtes det tilsvarende 21-chlor-17-(heterocyclisk)carbo-15 xylat, dvs. 9a-fluor-21-chlor-163~methyl-l,4-pregnadien-11β,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat): Amax. 248 nm (ε 24.800), massespektrum (ingen stamion): 486, 485, 484, 374, 373, 372, 317, 316, 315, 297, 296, 295, 95, 43, 9a-f luor-21-chlor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-ll|3,17 a-diol-20 3,20-dion-17-(31-furoat): Amax. 238 nm (ε 18.400), masse spektrum (ingen stamion): 484, 372, 295, 277, 95, og 9a-fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a-diol- 3,20-dion-17-(2'-thenoat): Amax. 243 nm (ε 24.460), in-fleksion ved 260 og 272 nm, beregnet (%): C: 62,24, H: 25 5,80, S: 61,5, F: 3,65, fundet: C: 62,07, H: 5,73, S: 6,59, F: 3,53.

Eksempel 5 1,4-Pregnadien-ll(3,17a, 21-triol-3,20-dion-17-(2' -furoat)-30 21-acetat og dets 9a-fluor-derivativ.

A) 1,4-Pregnadien-17 α,21-diol-3,11,20-trion-17-(21-furoat) -21-acetat.

1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat 35 blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 1A, 1.afsnit, hvorved vandtes titelforbindelsen.

Produktet blev renset ved successive præparative tyndtlagschromatografibehandlinger, hvoraf den første

DK 162770 B

23 anvendte chloroform:ethylacetat (9:1) som fremkaldende opløsningsmiddel, og den anden anvendte hexan:ethylacetat (2:1) .

5 B) 1,4-Pregnadien-ll£,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat) -21-acetat.

Til en opløsning af forbindelsen fra. Eksempel 5A (148 mg) i methanol (15 ml), dimethylformamid (10 ml) og vand (1,5 ml), afkølet til 0-2°C, blev der under en ni-10 trogenatmosfære sat natriumborhydrid (34,1 mg). Efter 20 minutter blev der sat til fortyndet saltsyre (250 ml), og det uopløselige materiale blev indsamlet. Den vandige opløsning blev ekstraheret med ethylacetat, den organiske fase blev inddampet, og inddampningsresten og det uoplø-15 selige materiale blev samlet, hvorved vandtes 1,4-pregna-dien-ΙΙβ,17a,21-triol-3,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetat.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlags-chromatografi på sædvanlig måde under anvendelse af chloroform: ethylacetat (4:1) som fremkaldende opløsningsmid-20 del efterfulgt af omkrystallisation af methylenchlorid: hexan, hvorved vandtes det rensede produkt: Xmax. 249 nm (e 26.510), massespektrum (ingen stamion): 496, 384, 283, 265, 250, 237, 223, 95, 43.

25 C) 9a-Fluor-l,4-pregnadien-ll|3,17a,21-triol-3,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetat.

9a-Fluor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat blev behandlet med 2-furoylchlorid, og produktet blev renset som beskrevet i Eksempel 5A. Det herved 30 vundne 17-(21-furoat) blev reduceret med natriumborhydrid og renset som beskrevet i Eksempel 5B, hvorved vandtes titelforbindelsen.

35

DK 162770 B

24

Eksempel 6 16- Methyl-l,4-pregnadien-113/17a,21—triol-3,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetater.

Hver af 16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11« 5 20-trion-21-acetat og 163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat blev behandlet på lignende måde som i Eksemplerne 5A og 5B, hvorved vandtes det tilsvarende 16a-methyl-l, 4-pregnadien-ll(3,17a, 21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat og 163-methyl-l,4-pregnadi-10 en-ΙΙβ,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat.

Eksempel 7 9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-17-(5'-methyl-2 *-thenoat)-21-acetat.

15 4-Dimethylaminopyridin (3 g) , 9a ,ll£J-dichlor-16a- methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (1 g) og 5-methyl-2-then:oylchlorid (0,6 ml) blev opløst i methylenchlorid (10 ml), og der blev omrørt ved stuetemperatur, indtil tyndtlagschromatografi af en portion af 20 blandingen viste, at der ikke dannedes mere af det ønskede produkt. Den resulterende blanding blev fortyndet med methylenchlorid (200 ml), der blev tilsat fortyndet saltsyre og omrørt i 45 minutter. Methylenchloridfasen blev fraskilt, vasket med fortyndet natriumcarbonat og deref-25 ter med vand, og den organiske fase blev inddampet.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform: ethylac etat (40:1) som fremkaldende opløsningsmiddel. Det ønskede bånd blev gjort synligt med ultraviolet 30 lys, og båndet blev fjernet og elueret med ethylacetat.

Den præparative tyndtlagschromatografi blev gentaget, idet der blev fremkaldt med chloroform: ethylacetat (15:1).

Der blev elueret med ethylacetat, opløsningsmidlet blev fordampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af methylenchlorid:ether, hvorved vandtes rent 9α,11β-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion- 17- (5'-methyl-2'-thenoat)-21-acetat: Amax. 241 nm (ε

DK 162770 B

25 20.570), 277 nm (ε 14.100), massespektrum (ingen stam-ion): 519, 349, 279, 126, 125, 43.

Eksempel 8 5 9a-Fluor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-llf3,17a, 21-triol- 3,20-dion-17-(51-methyl-21-thenoat)-21-acetat.

9a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-tri-ol-3,20-dion-21-acetat blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 7, 1.afsnit, men med tilsætning 10 af 2,5 ml dimethylformamid, hvorved vandtes titelforbindelsen.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlags-chromatografi som sædvanligt, idet der blev fremkaldt med chloroform:ethylacetat (50:1). Der blev renset yder-15 ligere ved præparativ tyndtlagschromatografi under anvendelse af chloroform:ethylacetat (10:1) som fremkaldende opløsningsmiddel, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af methylenchlorid:hexan, hvorved vandtes et renset produkt: Amax. 244 nm (ε 21.770), 277 nm (ε 20 13.450), massespektrum (ingen stamion): 487, 485, 374, 343, 316, 315, 296, 125, 43.

Eksempel 9 9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-25 3,20-dion-17-(N-methyl-2'-pyrrolyl-carboxylat)-21-acetat.

9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (3 g) blev opløst i methylen-chlorid (30 ml), og der blev tilsat 4-dimethylaminopyri-din (8,4 g) og N-methylpyrrol-2-carbonylchlorid (2 ml).

30 Der blev omrørt ved stuetemperatur, indtil tyndtlagschromatografi af en portion af blandingen viste, at der ikke dannedes mere af det ønskede produkt. Reaktionsblait-dingen blev inddampet, der blev tilsat fortyndet natrium-carbonat og omrørt 1 time. Opløsningen blev ekstraheret 35 tre gange med 200 ml methylenchlorid, de organiske faser blev samlet, vasket med vand og inddampet til en rest, hvorved vandtes titelforbindelsen.

DK 162770 B

26

Den rå forbindelse blev renset ved silicagel-chro-matografi, idet der blev elueret med ethylacetat. Ensartede fraktioner, bestemt ved tyndtlagschromatografi, blev samlet, og opløsningsmidlet blev fordampet, hvorved vand-5 tes titelforbindelsen. Der blev renset yderligere ved præparativ tyndtlagschromatografi under anvendelse af chloroform:ethylacetat (20:1) som fremkaldende opløsningsmiddel. Prøvebåndet blev ekstraheret på sædvanlig måde med ethylacetat, og der blev inddampet, og inddamp-10 ningsresten blev omkrystalliseret af ether, hvorved vandtes den rene titelforbindelse: massespektrum (ingen stam> ion): 502, 279, 277, 271, 142, 108, 43.

Eksempel 10 15 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-l7a-ol-3,20-dion-17-(aromatiske,heterocycliske)carboxylater.

A) 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-llf3,17a,21-triol- 3,2 0-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat.

20 1) 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,11,20-trion-17-(21-furoat)-21-acetat.

4-Dimethylaminopyridin (9 g) og 2-furoylchlorid (2,1 ml) blev opløst i methylenchlorid (40 ml), der blev tilsat 6a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-25 3,11,20-trion-21-acetat (2,9 g) i methylenchlorid (20 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 96 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med methylenchlorid (300 ml) og derefter vasket med fortyndet saltsyre. Den organiske fase blev fraskilt, tørret over vandfrit natriumsulfat 30 og inddampet.

Inddampningsresten blev opløst i methylenchlorid (100 ml), og opløsningen blev filtreret gennem neutralt aluminiumoxid, hvorved vandtes den rensede titelforbindelse. Der blev renset yderligere ved præparativ tyndt-35 lagschromatografi under anvendelse af ethylacetat:hexan (1:1) til fremkaldelse af pladerne, og båndet blev ekstraheret på sædvanlig måde med ethylacetat, og ekstrakten blev inddampet, hvorved vandtes det rensede produkt.

DK 162770 B

27 2) 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll|3,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat.

Produktet fra Eksempel 10A(1) (0,360 g) blev opløst i dimethylformamid (10 ml) og methanol (10 ml). Opløsnin-5 gen blev afkølet til 0°C, og under en nitrogenatmosfære blev der tilsat natriumborhydrid (0,073 g). Der blev omrørt i 30 minutter ved 0°C. Der blev tilsat fortyndet saltsyre (18 ml) til reaktionsblandingen, og den resulterende opløsning blev hældt i isvand mættet med natrium-10 chlorid. De resulterende faste stoffer blev indsamlet og renset ved præparativ tyndtlagschromatografi under anvendelse af chloroform:ethylacetat (2:1) som fremkaldende opløsningsmiddel. Produktet blev ekstraheret som sædvanligt med ethylacetat, og der blev inddampet til en ind-15 dampningsrest, der blev omkrystalliseret af ethylacetat: hexan (3:1), hvorved vandtes den rensede titelforbindelse:

Amax. 247 nm (ε 27.800), massespektrum: 528, 455, 315, 112, 95, 43.

20 B) 6a-Fluor-9a,l^-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion-17- (2'-furoat) -21-acetat.

1) 6a-Fluor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21- diol-3,20-dion-21-acetat.

Under en nitrogenatmosfære blev en opløsning af 6a-25 fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (12,5 g) i dimethylformamid (25 ml) og collidin (25 ml) afkølet til 0°C. Der blev langsomt tilsat methansulfonylchlorid/S02-oplØsning (1,41 g CH3S02C1/ ml) og omrørt i 45 minutter ved 0°C og derefter omrørt i 30 30 minutter ved stuetemperatur. Den resulterende reakti onsblanding blev hældt i isvand (1,1 liter), det uopløselige materiale blev indsamlet og vasket med vand, hvorved vandtes den rå titelforbindelse. Denne blev opløst i me-thylenchlorid, og der blev filtreret gennem silicagel, og 35 opløsningsmidlet blev fordampet, hvorved vandtes det rensede produkt.

DK 162770 B

28 2) 6a-Fluor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17α, 21-diol-3,20-dion-17-(2’-furoat)-21-acetat.

Produktet fra Eksempel 10B(1) blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 2A(1), 1.afsnit, 5 hvorved vandtes titelforbindelsen. Råproduktet blev renset på sædvanlig måde ved præparativ tyndtlagschromato-grafi, idet der blev fremkaldt med hexan:ethylacetat (2:1).

3) 6ct-Fluor-19a, ll$-dichlor-16a-methyl-l, 4-pregnadien· 10 17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-acetat.

Produktet fra Eksempel 10B(2) blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 2E(1), idet der som opløsningsmiddel anvendtes hexan:ethylacetat (2:1), og der blev renset yderligere ved omkrystallisation af 15 methylenchlorid:hexan, hvorved vandtes titelforbindelsen:

Xmax. 243 nm (ε 23.300), massespektrum (ingen stamtion): 509, 507, 398, 397, 395, 289, 287, 269,. 267, 247, 229, 95, 43.

20 C) 6a-Fluor-9a,113,21-trichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(21-furoat).

1) 6a-Fluor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(21-furoat).

Produktet fra Eksempel 10B(2) blev behandlet på 25 lignende måde som beskrevet i Eksempel 2B(1), hvorved vandtes titelforbindelsen. Der blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi som sædvanligt under anvendelse af chloroform:ethylacetat (9:1) til fremkaldelse af pladerne og hexan:ethylacetat (2:1) til omkrystallisation 30 af den rensede titelforbindelse.

2) 6a-Fluor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-mesylat.

Produktet fra Eksempel 10C(1) (4,4 g) blev opløst i pyridin (30 ml) , og der blev tilsat mesylchlorid (5 ml), 35 der var afkølet til 0-2°C, og omrørt 1 time ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev hældt i fortyndet saltsyre (300 ml), og det uopløselige materiale blev indsamlet og tørret, hvorved vandtes

DK 162770B

29 titelforbindelsen.

3) 6a-Fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat).

Forbindelsen fremstillet i Eksempel 10C(2) blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 2D (1), hvorved vandtes titelforbindelsen.

4) 6a-Fluor-9a,113/21-trichlor-16a-methyl-l,4-pregna-dien-17a-ol-3,20-dion-17-(21-furoat) .

Forbindelsen fremstillet i Eksempel 10C(3) blev behandlet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 2E (1), 1.afsnit, men i stedet for at fordampe det organiske opløsningsmiddel blev reaktionsblandingen vasket med vand, den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og der blev inddampet.

Den resulterende inddampningsrest blev renset som sædvanligt ved præparativ tyndtlagschromatografi under anvendelse af chlorofori:ethylacetat (19:1) til fremkaldelse af pladerne og ethylacetat til at ekstrahere produktet. Der blev omkrystalliseret af methylenchlorid: hexan, hvorved vandtes den rensede titelforbindelse:

Xmax. 243 nm (ε 23.000), infleksion 255 nm, massespektrum 556, 521, 510, 509, 507, 481, 479, 317, 95.

D) 6a-Fluor-9a,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat).

Forbindelsen fremstillet i Eksempel 10C(3) (0,974 g) blev opløst i tetrahydrofuran (25 ml) og afkølet til 15°C. Der blev tilsat perchlorsyre (0,3 ml 70% perchlor-syre i 0,7 ml vand) og 1,3-dichlor-5,5-dimethylhydantoin (0,237 g) og omrørt under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev sat til en opløsning af natriumbisulfit i vand (2 g i 250 ml), og de faste stoffer blev indsamlet, hvorved vandtes titelforbindelsen. Råproduktet blev renset ved chromatogra-fi på silicagel G-60, de ønskede fraktioner, bestemt ved tyndtlagschromatografi, blev samlet og inddampet, hvorved vandtes det rensede produkt: Xmax. 245 nm (ε 23.000), massespektrum (ingen stamion): 489, 349, 313, 293, 112, 95, 77, 35.

DK 162770 B

30

Eksempel 11 9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3/20-(11011-17-(2'-thenoat) .

A) 9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3/20-dion-17a/21-(2-methylorthothenoat).

9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3/20-dion (2 g) blev opløst i en blanding af dioxan (20 ml) og benzen (60 ml), og der blev tilbagesvalet under anvendelse af en aftagelig Dean-Stark-opsamler. Efter afdestillation af 20 ml opløsningsmiddel blev der tilsat 2-trimethylorthothenoat opløst i benzen (1,82 g i 10 ml) og pyridinium-p-toluensulfonat (0,072 g). Der blev tilbagesvalet i 10 minutter med destillation og samtidig erstatning af benzen. Tilsætningen af orthoester og py-ridiniumtosylat og destillationstrinnet blev gentaget fire yderligere gange.

Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, der blev tilsat 3 dråber pyridin og inddampet i vakuum til en rest indeholdende titelforbindelsen.

B) 9a,113-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-17-(21-thenoat).

Inddampningsresten vundet i Eksempel 11A blev op-1 løst i eddikesyre (35 ml af en 90% opløsning i vand), og der blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen blev sat til vand (300 ml), og der blev ekstraheret med ethylacetat, hvorved vandtes titelforbindel-sen. Råmaterialet blev renset ved omkrystallisation af methylenchlorid:hexan og ved præparativ tyndtlagschroma-tografi som sædvanligt, idet der anvendtes chloroform: ethylacetat (9:1) som fremkaldende opløsningsmiddel, hvorved vandtes den rene titelforbindelse: Imax. 241 nm, (ε 22.310), infleksioner ved 251, 258 og 263 nm , massespektrum (ingen stamion): 507, 505, 317, 315, 279, 111, 91, 83.

DK 162770 B

31

Eksempel 12 9a-Fluor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-llfi ,17a, 21-triol- 3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-methoxyacetat.

En opløsning af 0,115 g 9a-fluor-16a-methyl-l,4-5 pregnadien-113,17a-21-triol-3,20-dion-17-(2'-furoat) [fremstillet i Eksempel 3C(1)] i 1 ml pyridin blev afkølet til 5°C, og derefter blev der tilsat 0,05 ml methoxy-acetylchlorid. Efter 5 minutter fik temperaturen lov at stige til stuetemperatur, og der blev derefter henstil-10 let 75 minutter. Reaktionsblandingen blev sat til vandig saltsyre, og det uopløselige materiale (100 mg) blev indsamlet. Der blev renset ved præparativ tyndtlagschro-matografi under anvendelse af en blanding af chloroform: ethylacetat (2,5:1) til fremkaldelse af pladerne, og bån-15 det blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev inddampet, hvorved vandtes titelforbindelsen (91 mg, udbytte 68% af det teoretiske). Yderligere omkrystallisation kunne foretages under anvendelse af en ethylacetat: hexan-blanding. Titelforbindelse: Massespektrum (ingen 20 stamion) 540, 539, 538, 426, 315, 295, 95, 45.

Den tilsvarende 21-methylthioacetat-analoge af titelforbindelsen blev fremstillet på tilsvarende måde under anvendelse af methylthioacetylchlorid i stedet for methoxyacetylchlorid.

25

Eksempel 13 9a,113-Dichlor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadi-en-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-methoxyacetat.

Til 5 ml pyridin ved 0-2°C blev der under omrøring 30 sat 0,15 ml methoxyacetylchlorid. Til den resulterende suspension blev der sat 522 mg 9a,113-dichlor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat). Efter 5 minutter fik temperaturen af reaktionsblandingen lov at stige til stuetemperatur, og denne 35 temperatur opretholdtes under omrøring i 3 timer. Produktblandingen blev sat til destilleret vand, og der blev mættet med natriumchlorid, og derefter blev det

DK 162770 B

32 hvide bundfald frafiltreret, vasket og derefter tørret i vakuum ved 50°C, hvorved vandtes 594 mg produkt (teoretisk udbytte). Råproduktet blev omkrystalliseret to gange af en methylenchlorid:ether-blanding ved tilbagesva-5 lingstemperatur.

Produktet blev renset yderligere ved præparativ tyndtlagschromatografi på 1000 mikron silicagelplader under anvendelse af chloroform:ethylacetat (9:1) som fremkaldende opløsningsmiddel. Det ønskede bånd blev 10 elueret med ethylacetat, eluanten blev filtreret, opløsningsmidlet blev fjernet ved fordampning ved stuetemperatur, og inddampningsresten blev derefter tørret i vakuum ved 50°C, hvorved vandtes 465 mg produkt (udbytte 78% af det teoretiske). Produktet blev omkrystalliseret 15 af en methylenchlorid:hexan-blanding ved tilbagesvalingstemperatur, hvorved vandtes hvide nåle af det rene titelprodukt (384 mg, udbytte 65% af det teoretiske):

Imax. 245 nm (ε 23.280), massespektrum: 522, 491, 489, 410, 379, 377, 351, 349, 315, 313, 279, 277,.121, 112, 20 95.

Eksempel 14 9a,21-Dichlor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadi-en-3,20-dion-17-(2’-furoat).

25 Under nitrogen blev der fremstillet en opløsning af 1,80 g 21-chlor-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-17-(2'-furoat) [vundet på lignende måde som beskrevet i Eksempel 10C(3)] i 39 ml tør tetra-hydrofuran.

30 Reaktionsblandingen holdtes fortsat under nitrogen og blev afkølet på isbad. Under omrøring blev der tilsat en opløsning af 1,15 ml 70% perchlorsyre i 2,53 ml destilleret vand og straks derefter 604 mg l,3-dichlor-5,5-dimethylhydantoin. Reaktionsblandingen blev omrørt i 20 35 minutter, hvorefter temperaturen blev hævet til stuetemperatur. Forbruget af udgangsmaterialet fulgtes ved tyndtlagschromatografi af prøver under anvendelse af chloroform:ethylacetat (9:1) og hexan:ethylacetat (1:1).

DK 162770B

33

Det fandtes, at en prøve udtaget 2 timer efter tilsætningen af hydantoinreaktanten viste totalt forbrug af udgangsmateriale. 2,5 Timer efter hydantointilsætningen blev reaktionsblandingen hældt i 500 ml destilleret vand 5 indeholdende 7 g natriumbisulfit. Natriumchlorid blev tilsat, indtil opløsningen var mættet. Det udfældede faste stof blev frafiltreret, vasket gentagne gange og derefter tørret ved 50°C i vakuum.

Det resulterende råprodukt blev renset ved præpa-10 rativ tyndtlagschromatografi på 1000 mikron silicagel-plader under anvendelse af chloroformjethylacetat (19:1).

Det ønskede bånd blev elueret med ethylacetat, eluatet blev filtreret og derefter inddampet ved stuetemperatur, hvorved vandtes 1,3 g produkt (udbytte 65% af det teore-15 tiske). Produktet blev omkrystalliseret ved at opløse i tilbagesvalende methylenchlorid, filtrere og derefter ved tilbagesvaling erstatte methylenchloridet med methanol og derefter methanol med destilleret vand. Selvpodning indtrådte. Suspensionen blev afkølet til stuetempe-20 ratur, filtreret og derefter tørret i vakuum ved 50°C, hvorved vandtes det rene titelprodukt: Xmax. 247 nm (ε 24.940), massespektrum (ingen stamion) 486, 484, 374, 372, 331, 313, 295, 277, 121, 95.

25 Eksempel 15 9a-Chlor-21-fluor-118,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17i 21-furoat).

A) 21-Fluor-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatri-30 en-3,20-dion-17-(21-furoat).

En blanding af 1,411 g 21-fluor-17a-hydroxy-16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion [fremstillet ved fremgangsmåden ifølge Herz et al., JACS, 78, 4812 (1956)], 1,623 g furonsyreanhydrid og 1,923 g 4-dimethylamino-py-35 ridin i 16 ml methylenchlorid blev omrørt ved stuetemperatur i 5 dage, indtil tyndtlagschromatografi viste 80-85% reaktion. Methylenchloridet blev luftfordampet, ind-dampningsresten blev tritureret med vand, og det faste

DK 162770 B

34 stof blev derefter frafiltreret. Produktet blev tørret ved 50°C i vakuum (udbytte 1,79 g). Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi på 1000 mikron silicagelplader under anvendelse af en chloroform: 5 ethylacetat-blanding (først 9:1 og derefter 19:1) som fremkaldende opløsningsmiddel. Det ønskede bånd blev elu-eret med ethylacetat, eluatet blev filtreret og inddampet ved stuetemperatur, hvorved vandtes en inddampnings-rest på 1,35 g (udbytte 75,8% af det teoretiske). Pro-10 duktet blev omkrystalliseret to gange af methylenchlorid, hvorved vandtes hvide nåle af 21-fluor-17a-hydroxy-16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-17-(2'-furoat) (764 mg, udbytte 43% af det teoretiske): Xmax. 246,5 nm (ε 25.430), massespektrum: 452, 437, 340, 325, 307, 279, 15 224, 171, 95.

B) 9a-Chlor-21-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(21-furoat).

Til en afkølet opløsning (0-2°C), holdt under ni-20 trogen, af 538,5 mg af produktet vundet i Trin A i 12 ml tetrahydrofuran blev der under omrøring sat en opløsning af 0,36 ml 70% perchlorsyre i 0,8 ml destilleret vand og straks derefter 187,5 g 1,3-dichlor-5,5'-dimethyl-hydan-toin. Efter 5 minutter blev reaktionsblandingen fjernet 25 fra isbadet, nitrogenstrømmen blev afbrudt, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 150 minutter, indtil udgangsmaterialet var i det væsentlige fuldstændigt forbrugt, som påvist ved tyndtlagschromatografi af prøver under anvendelse af hexan:ethylacetat (2:1).

30 Produktblandingen blev hældt i 700 ml destilleret vand indeholdende 2 g natriumbisulfit. Der blev tilsat natri-umchlorid, indtil opløsningen var mættet.

Bundfaldet blev frafiltreret, vasket gentagne gange med vand og derefter tørret ved 60°C i vakuum, hvor-35 ved vandtes 597 mg råprodukt (udbytte 96% af det teoretiske) .

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlagschroma tograf i på 1000 mikron silicagelplader under an-

DK 162770 B

35 vendelse af chloroform:ethylacetat (9:1) . Det ønskede bånd blev elueret med ethylacetat, eluatet blev filtreret, opløsningsmidlet blev fordampet, og inddampningsre-sten blev derefter tritureret med ether, idet den over-5 liggende væske blev bortkastet. Produktet blev tørret ved stuetemperatur (udbytte 440 mg). Der blev omkrystalliseret af en methylenchlorid:hexan-blanding ved tilbagesvalingstemperatur, hvorved vandtes 375 mg af den rene titelforbindelse: Amax. 246 nm (methanol) (ε 25.730), 10 massespektrum: 505, 504, 469, 468, 356, 331, 313, 295, 277, 121, 95.

Eksempel 16 9a-Chlor-110,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-thiol-l,4-15 pregnadien-3,20-dion-17 —(2'-furoat)-21-pivalat.

A) 90,110-Epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-21-thiol-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-pivalat.

Der blev fremstillet en blanding af 236,3 mg 90, 20 110-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-21-thiol-l,4-pregnadi-en-3,20-dion-21-pivalat (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge britisk patentskrift nr. 2.037.290A), 206 mg fu-ronsyreanhydrid og 244,4 mg 4-dimethylaminopyridin i 2 ml methylenchlorid. Blandingen blev rystet i en tilprop-25 pet ca. 7 g's medicinflaske i 160 minutter, på hvilket tidspunkt reaktionen var i det væsentlige fuldendt, som påvist ved tyndtlagschromatografi af en prøve på silica-gelplader under anvendelse af chloroform:ethylacetat (19:1) og derefter hexan:ethylacetat (2:1) som eluerings-30 middel. Produktblandingen blev inddampet ved stuetemperatur, og inddampningsresten blev tritureret med destilleret vand. Det uopløselige materiale blev frafiltreret og tørret ved 60°C i vakuum.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlags-35 chromatografi på 1000 mikron silicagelplader under anvendelse af chloroform:ethylacetat som elueringsmiddel.

Det ønskede bånd blev ekstraheret med ethylacetat, og de resulterende ekstrakter blev inddampet ved stuetemperatur.

DK 162770 B

36

Der blev omkrystalliseret af en methylenchlorid:diethyl-ether:hexan-blanding, hvorved vandtes 229 mg (udbytte 81% af det teoretiske) af 9|3,113-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-21-thiol-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat)-5 21-pivalat: Xmax. 250 nm (methanol) (ε 30.320), massespektrum: 566, 538, 454, 435, 323, 295, 121, 112, 95, 85, 57.

B) 9a-Chlor-llf3,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-thiol-l, 4-10 pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat)-21-pivalat.

Der blev fremstillet en suspension af 185 mg af produktet fra Trin A i 1,5 ml iseddike. Suspensionen blev anbragt i en ca. 7 g's medicinflaske, og der blev afkølet til 10°C, og derefter blev der under omrøring 15 tilsat 0,3 ml af en iseddikeopløsning af hydrogenchlorid (indeholdende 10,9 mg HC1 pr.ml iseddike). Indholdet i den tilproppede medicinflaske fik lov at genantage stuetemperatur og blev 45 minutter senere hældt i destilleret vand. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand, 20 fortyndet natriumcarbonatopløsning og igen med vand. Der blev tørret natten over med luftsugning, hvorved vandtes 185 mg råprodukt.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlags-chromatografi på 1000 mikron silicagelplader under an-25 vendelse af chloroformrethylacetat (19:1) som eluerings-middel. Det ønskede bånd blev ekstraheret med ethylace-tat, opløsningsmidlet blev afdestilleret, og inddamp-ningsresten blev derefter ekstraheret med en methylen-chlorid:diethylether:hexan-blanding. Opløsningsmidlet 30 blev fjernet ved luftfordampning ved stuetemperatur, og der blev derefter tørret i vakuum ved 50°C, hvorved vandtes 142 mg produkt (udbytte 72% af det teoretiske).

Der blev omkrystalliseret af en methylenchlorid:hexan-blanding ved tilbagesvalingstemperatur, hvorved vandtes 35 hvide nåle. Der blev tørret i vakuum ved 50°C, hvorved vandtes 101 mg (udbytte 52% af det teoretiske) af titelforbindelsen: Xmax. 245 nm (methanol) (ε 26.330). Massespektret var overensstemmende med strukturen af titel-

DK 162770 B

37 forbindelsen (molvægt 603,155)/ som påvist ved spids-overensstemmelse: fundet: m+ 566 (svarende til tab af HC1: 36), m+ 471 (svarende til tab af i^C.S.CO.t-Bu:131).

5 Eksempel 17 9a-Chlor-ll(3,17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-l, 4-pregnadien- 3,20-dion-17- (2' -furoat) -21-methoxyacetat

Der blev fremstillet en opløsning af 480 mg 17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-17-10 (2'-furoat)-21-methoxyacetat i 9 ml tetrahydrofuran. Der blev afkølet til 0-2°C, og under nitrogen blev der under omrøring tilsat en opløsning af 0,17 ml 70% perchlorsyre i 0,42 ml destilleret vand efterfulgt straks af 127 mg l,3-dichlor-5,5-dimethyl-hydantoin. Der blev omrørt i 5 15 minutter, hvorefter isbadet blev fjernet, nitrogenstrømmen blev afbrudt, og temperaturen fik lov at stige til stuetemperatur. Der blev henstillet i 2 timer, hvorefter reaktionsblandingen blev hældt i vandig natriumbisulfit-opløsning (1,4 g NaHS03 i 400 ml destilleret vand). Na-20 triumchlorid blev tilsat indtil mætning. Det faste produkt blev frafiltreret, vasket med destilleret vand, lufttørret partielt og derefter fuldstændigt tørret ved 60°C i vakuum.

Råproduktet blev renset ved præparativ tyndtlags-25 chromatografi på 1000 mikron silicagelplader under anvendelse af chloroform:ethylacetat (4:1) som eluerings-middel. Det ønskede bånd blev ekstraheret med ethylacetat, ekstrakten blev filtreret, opløsningsmidlet blev fordampet, og inddampningsresten blev tørret ved 60°C i 30 vakuum, hvorved vandtes 240 mg produkt.

Der blev omkrystalliseret af vandig acetone ved tilbagesvalingstemperatur, hvorved vandtes fine nåle af det rene titelprodukt (udbytte 207 mg): Xmax. 247 nm (ε 25.680), massespektrum (ingen 576, 574) 538, 473, 471, 35 443, 435, 426, 407, 389, 363, 345, 333, 331, 315, 313, 295, 277, 121, 95.

S 4. s&si'ife/*.**'’'!?· ·*···**· ·“ - *A<A-· :V-·' .·.-·<“%-··>-·**··«

DK 162770 B

38

Eksempel 18 9a-Chlor-ll£,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien- 3.20- dion-17-(2-furoat)-21-acetat.

615,6 mg 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-l,4,9(11)-5 pregnatrien-3,20-dion-17-(2’-furoat)-21-acetat blev behandlet på lignende måd£ som beskrevet i Eksempel 17, hvorved der efter rensning vandtes 256 mg (udbytte 37,6% af det teoretiske) af den rene titelforbindelse: Xmax.

247 nm (ε 26.820), massespektrum: 545, 544, 473, 471, 10 333, 331, 315, 313, 295, 279, 277, 95, 43.

Alternativt kunne titelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 16.

Eksempel 19 15 9a-Fluor-16a-methyl-113,17a,21-triol-l,4-pregnadien- 3.20- dion-17-(2'furoat)-21-acetat.

A) 9a-Fluor-16a-methyl-ll(3,17a,21-triol-l,4-pregnadien- 3,20-dion-ll|3-trifluoracetat-21-acetat.

Der blev fremstillet en opløsning af 1,36 g tri-20 fluoreddikesyreanhydrid i 10 ml pyridin. Af dette reagens, afkølet til 0-2°C, blev 5 ml sat til en afkølet opløsning af 434,5 mg dexamethasonacetat i pyridin. Der blev omrørt 15 minutter, og derefter blev den resulterenr de mørkegrønne opløsning hældt i 200 ml 3,6N svovlsyre-25 opløsning.

Det grønne faste stof blev frafiltreret, vasket med vand, gensuspenderet i vand, omrørt, igen frafiltreret, vasket og derefter tørret i vakuum ved stuetemperatur. Råproduktet blev renset ved præparativ chromatogra-30 fi på 1000 mikron silicagelplader under anvendelse af chloroform:ethylacetat (9:1). Det ønskede område blev ekstraheret med ethylacetat, ekstrakten blev filtreret og derefter inddampet ved stuetemperatur. Råproduktet blev størknet med diethylether og hexan og derefter tør-35 ret ved 50°C i vakuum, hvorved vandtes titelforbindelsen (198 mg, udbytte 37% af det teoretiske).

DK 162770 B

39 B) 9a-Fluor-16a-methyl-113,11a,21-trihydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion-113-tiifluoracetat-17-(2' -furoat) -21-acetat.

På lignende måde som beskrevet i Eksempel 2A blev, 5 i methylenchlorid, 150 mg af produktet fra Trin A behancl· let med en reaktionsblanding af 2-furoyl-chlorid og 4-dimethylaminopyridin, idet reaktionsblandingen blev omrørt i 66 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med methylenchlorid, vasket med vand og derefter med IN HC1 10 efterfulgt af fortyndet natriumcarbonatopløsning og derefter vand indstillet til pH 5-6. Methylenchloridopløs-ningen blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og derefter luftfordampet, hvorved vandtes en rest på 162 mg. Den blev renset ved chromatografi på 1000 mikron si-15 licagelplader under anvendelse af chloroform:ethylacetat som elueringsmiddel som beskrevet i Eksempel 2A. Produktet blev opløst på diethyletherfilter og derefter inddampet. Der blev tørret ved 50°C i vakuum, hvorved vandtes 50 mg produkt.

20 C) 9a-Fluor-16a-methyl-113,17α,21-trihydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetat.

Af produktet fra Trin B .blev 21 mg behandlet med 72 mg natriumbenzoat i 2 ml methanol i 3 timer under om-25 røring. Reaktionsblandingen blev hældt i mættet vandig natriumchloridopløsning. Det hvide bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret ved stuetemperatur.

Der blev renset ved behandling med diethylether: hexan, hvorved vandtes 25 mg af titelproduktet, der var 30 identisk med produktet vundet i Eksempel 3B(1) ved reduktion af en tilsvarende 11-keton.

35

DK 162770 B

40

Eksempel 20 9a,21-Dichlor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregna-dien-3,20-dion-17-(21-furoat).

5 A) 21-Chlor-93,H3-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

Der blev fremstillet en opløsning af 5,0 g 9β,11β-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion i 20 ml tør pyridin. Der blev afkølet på isbad, og 10 til den omrørte opløsning blev der under nitrogen dråbevis sat 1,1 ml mesylchlorid. Isbadet blev fjernet, og omrøring blev fortsat ved stuetemperatur i 30 minutter.

Der blev tilsat 2,0 g lithiumchlorid, og omrøring blev fortsat i yderligere 150 minutter. Der blev: sat til én blart-15 ding af 150 ml ethylacetat og 100 ml destilleret vand i en skilletragt. Den organiske fase blev vasket med fortyndet 3% vandig saltsyre, derefter med mættet vandig natriumchloridopløsning og til slut med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase blev tør-20 ret over magnesiumsulfat, filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet. Der blev omkrystalliseret af methylenchlo-rididiethylether, hvorved der fra de samlede portioner vandtes 4,62 g af titelforbindelsen.

25 B) 21-Chlor-98,l^-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat).

Under argon blev der fremstillet en opløsning af 8 g 4-dimethylamino-pyridin i 250 ml tørt methylenchlo-rid. Der blev afkølet på isbad, og til den omrørte opløs-30 ning blev der sat 6,0 ml 2-furoylchlorid. Reaktionsblandingen blev fjernet fra isbadet, og temperaturen fik lov at stige til stuetemperatur, og derefter blev der tilsat 11,5 g af produktet fra Trin A. Efter 24 timer blev der under hurtig omrøring tilsat 500 ml ethylacetat mættet 35 med vand. Bundfaldet blev frafiltreret, og opløsningsmidlet blev fordampet fra filtratet, hvorved vandtes det rå titelprodukt, der anvendtes uden yderligere rensning i Trin C.

41

DK 162770B

C) 9α,21-Dichlor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-preg-nadien-3,20-dion-17-(2'-furoat).

Til produktet fra Trin B blev der sat 50 ml iseddike. Til den omrørte opløsning blev der derefter under 5 argon sat en opløsning af 3,5 g vandfrit hydrogenchlorid i 125 ml iseddike. Der blev omrørt i 15 minutter, og derefter blev reaktionen undertrykt med 50Θ ml destilleret vand. De faste stoffer blev frafiltreret, omkrystalliseret af methanol:vand og tørret i 24 timer i vakuum, 10 hvorved vandtes 12,6 g af titelforbindelsen (udbytte 83% af det teoretiske), i det væsentlige identisk med produktet vundet i Eksempel 14.

Ved anvendelse af fremgangsmåderne beskrevet i de foregående eksempler blev der fremstillet følgende for-15 bindeiser med den almene formel I: a) 9a,113-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3.20- dion-17-(2'-furoat)-21-butyrat: Xmax. 245 nm (ε 23.600) 245-258 nm (bred), massespektrum (ingen stam-ion): 491, 489, 373, 371, 351, 349, 331, 279, 95, 91, 20 43.

b) 9a-fluor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-llf3,17a, 21-triol- 3.20- dion-17-(2'-furoat)-21-butyrat: Xmax. 247 nm (ε 26.390), massespektrum (ingen stamion): 536, 456, 455, 315, 295, 95, 71.

25 c) 9a,llf3-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3.20- dion-17-(2*-furoat): Xmax. 243 nm (ε 20.910) (in-fleksioner ved 247, 251 og 256 nm), massespektrum (ingen stamion): 491, 489, 351, 349, 315, 279, 95.

d) 9a,113-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 30 3,20-dion-17-(31-furoat): Xmax. 236 nm (ε 17.400) (in- fleksioner ved 255, 262 og 268 nm), massespektrum (ingen stamion): 491, 489, 410, 408, 389, 379, 377, 351, 349, 338, 306, 279, 95.

e) 9α,11β,21-trichlor-16P-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol- 35 3,20-dion-17-(2'-furoat): Xmax. 245 nm (ε 23.420), 254 nm (ε 22.590), massespektrum (ingen stamion): 491, 489, 351, 349, 315, 313, 279, 277, 95.

DK 162770 B

42 f) 9a,113-dichlor-21-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat): Amax. 245 nm (ε 22.760), massespektrum (ingen stamion): 488, 486, 451, 390, 376, 374, 351, 349, 340, 325, 315, 313, 5 279, 277, 95.

g) 9a-fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-lip,17a-21-triol- 3.20- dion-17-(2'-furoat)-21-acetat: Amax. 245 nm (ε 25.270), massespektrum: 526, 506, 415, 313, 112, 95.

h) 9a,21-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a-diol- 10 3,20-dion-17-(2'-thenoat): Amax. 243 nm (ε 23.500) (infleksioner ved 262 og 272), massespektrum (ingen stamion): 502, 500, 451, 423, 295, 111, 91.

i) 9a-chlor-16-methylen-l, 4-pregnadien-llf3,17a,21-triol- 3.20- dion-17-(21-furoat)-21-acetat: Amax. 246 nm (ε 15 24.370), massespektrum: 542, 506, 469, 431, 295, 293, 111, 95, og j) 9a-fluor-21-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol- 3.11.20- trion-17-(3'-furoat): Amax. 237 nm (ε 18.570), massespektrum: 504, 502, 453, 423, 405, 281, 96, 95.

20 Som ovenfor omtalt, udviser forbindelserne med den almene formel I nyttig corticosteroid aktivitet, navnlig nyttig anti-inflammatorisk aktivitet. Repræsentative 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17α-ο1-17-heteroaromatiske carboxylater med den almfene formel I har vist sig at ud-25 vise uventet forstærket anti-inflammatorisk aktivitet sammenlignet med kendte stærkt virksomme steroidestre.

Ved tests på mus ved en modifikation af de velkendte 5-dages crotonolie-øreødem-tests (B.N. Lutsky et al., Arzneim.-Forsch. 29, 992, 1979) udviste således 9a,118,-30 21-trichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat) topisk styrke på 8,2 gange styrken af det kendte topiske anti-inflammatoriske middel betamethason-17-valerat, og 9a,21-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-118,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat) viste en styrke på 35 7,7 gange styrken af betamethason-17-valerat. Til sammen ligning kan anføres, at det kendte betamethason-17-ben-zoat ved denne test udviste en styrke på 2,1 gange styrken af betamethason-17-valerat.

DK 162770 B

43

Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes i farmaceutiske kompositioner egnede navnlig til behandling af inflammatoriske tilstande hos dyr og mennesker og indeholdende en forbindelse med den 5 almene formel I sammen med en egnet farmaceutisk bærer.

I almindelighed kan forbindelserne med formlen X forarbejdes på lignende måde som de tilsvarende kendte 17-alkanoater.

Til topisk eller lokal anvendelse kan forbindelser-10 ne med formlen I foreligge i form af cremer, lotioner, aerosoler, salver eller pulvere til behandling af alle corticosteroid-modtagelige dermatoser, såsom kontakt-dermatitis og allergisk dermatitis, eksemer og psoriasis, eller de kan foreligge i form af ophthalmiske suspensio-15 ner eller næsespray.

Salver og cremer kan oparbejdes på sædvanlig måde med en vandig basis eller oliebasis med tilsætning af egnede fortyknings- og/eller geleringsmidler.

Lotioner kan tilsvarende oparbejdes med en vandig 20 basis eller oliebasis og kan på sædvanlig måde indeholde stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, dispergerings-midler, suspensionsmidler, fortykningsmidler, farvningsmidler, parfumer og lignende.

Pulvere kan oparbejdes under anvendelse af en hvil-25 ken som helst egnet pulverbasis, f.eks. talkum, lactose, stivelse, osv. Dråber kan oparbejdes med en vandig eller ikke-vandig basis, der også indeholder ét eller flere dispergeringsmidler, suspensionsmidler, opløseligheds-fremmende midler osv.

30 De farmaceutiske kompositioner kan indeholde ét eller flere præserveringsmidler eller bakteriostatiske midler.

Kompositionerne kan også indeholde andre aktive bestanddele, såsom antimikrobielle midler, navnlig anti-35 biotica.

Mængden af aktivt steroid i sådanne kompositioner afhænqer af den specielle kompositionstype, der skal rremstilies, men vil i almindelighed ligge inden for området fra 0,0001 til 5 vægt%. Til de fleste kompositi- DK 162770 Β ~· ·ιι«*ί=ι·«> * '* ·**'· · ......... ·· '-· ............ - ................

44 onstyper ligger mængden imidlertid med fordel inden for området fra 0,001 til 0,5% og fortrinsvis fra 0,01 til 0. 25%.

Den daglige dosis af den farmaceutiske komposition 5 vil, ligesom for kompositioner indeholdende de tilsvarene de 17-alkanoater, blive bestemt af lægen og vil afhænge af sådanne faktorer som arten og graden af inflammationen, der behandles, patientens alder og størrelse og den specifikke styrke af den forbindelse med formlen I, der 10 anvendes.

De følgende eksempler illustrerer topiske kompositioner indeholdende en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen. I disse er den foretrukne aktive bestanddel: 9α,11β,21—trichlor—16a—methyl—1,4—pregnadien—17a— 15 ol-3,20-dion-17-(2,-furoat), men denne forbindelse kan erstattes med ækvivalente mængder af andre forbindelser med formlen I, såsom: 9a,ll|3-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat) -21-acetat, 20 9a-fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a,21-tri- ol-3,20-dion-17-(21-furoat)-21-acetat og 9a-f luor-21-chlor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-llf3, 17a-diol-3,20-dion-17-(21-furoat).

25 Kompositionseksempler 1. Glycol-salve mg/g

Aktiv bestanddel 0,1-5,0

Hexylenglycol 100,0

Propylenglycol-monostearat 20,0 30 Hvid voks 60,0

Hvid vaseline til 1,00 g

Propylenglycol-monostearat, hvid voks og hvid vaseline blev sammensmeltet og opvarmet til 60-65°C. Hexylenglycol blev opvarmet til 40°C, og den aktive bestanddel 35 blev opløst deri. Under omrøring blev opløsningen af hexylenglycol sat til den ovennævnte oliefase (afkølet til 55°C). Der blev afkølet under omrøring, indtil temperaturen nåede 30°C.

DK 162770 B

45 2. Lotion mg/g

Aktiv bestanddel 0,1-5,0

Ethanol 400,0

Polyethylenglycol 400 300,0 5 Hydroxypropylcellulose 5,0

Propylenglycol til 1,0 g

Den aktive bestanddel blev opløst i blandingen af ethanol, polyethylenglycol og propylenglycol. Der blev langsomt tilsat hydroxypropylcellulosen, og omrøring 10 blev fortsat, indtil hydroxypropylcellulosen var fuldstændigt dispergeret og befugtet, og der var dannet en klar lotion.

3. Creme mg/g 15 Aktiv bestanddel 0,1-5,0

Isopropylpalmitat 100,0

Glycerylstearat 80,0

Promulgen-Type D (Robinson, Wagner Co.) 50,0

Hvid voks 50,0 20 Propylenglycol 100,0

Renset vand til 1,00 g

Hvid voks, glycerylstearat, Promulgen-Type D og en del af isopropylpalmitatet blev sammensmeltet og opvarmet til 75°C, og temperaturen opretholdtes. Den aktive be-25 standdel blev dispergeret i den resterende del af isopropylpalmitatet, og dispersionen blev formalet. Under omrøring blev dispersionen sat til den ovennævnte oliefase.

Vand og propylenglycol blev sammen opvarmet til 75°C. Opløsningen blev sat til ovennævnte oliefase under omrø-30 ring. Der blev afkølet under omrøring, indtil temperaturen nåede 30°C.

4. Topisk aerosol mg/beholder

Aktiv bestanddel 6,4 35 Mineralolie 1.250,0

Neobee M-5 (Capryl-/Caprin-glycerid) 3.743,6 (PVO International, Inc.)

Dichlordifluormethan 17.200,0

Trichlormonofluormethan 68.800,0 91.000,0.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,20- 15 dioxo-1,4-pregnadien-17a-ol-17-heteroaromatiske carboxy- later med den almene formel I CH-G I 2 C=0 'rys;' 20 ^ (I) i Z 25 hvor X er hydrogen, fluor, chlor eller brom, Y er oxygen, (Η,βΟΗ) eller, forudsat X er chlor eller brom, (H,β-halogen), hvor halogenet er fluor, chlor eller brom og er mindst lige så elektronegativt som 30 x, Z er hydrogen, chlor eller fluor, V er en acylgruppe, der er afledt af thiophencarboxyl-syre, pyrrolcarboxylsyre eller furancarboxylsyre eller af methyl- eller halogen-substituerede derivater der- 35 af, DK 162770 B 47 W er (Η,Η), (H,lavere alkyl) eller =CH2, og G er fluor, chlor eller brom eller -ζ^, ^vor Q er et oxygen- eller svovlatom, og V2 er hydrogen eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med op til 8 car-5 bonatomer, der eventuelt er substitueret med en alk- oxygruppe med op til 5 carbonatomer, kendetegnet ved, at den angår én eller flere af følgende processer A til D: A: indføring af den ønskede estergruppe ved 17a- og/eller 10 21-stillingen i et udgangsmateriale med den almene formel I, hvori G er OH, og/eller hvori der forefindes en hydroxygruppe i stedet for gruppen -OV; B: hydrolyse af en estergruppe, der findes ved én eller flere af 11$- og 21-stillingerne, eller af en 17a,21-15 orthoestergruppe, i et udgangsmateriale med den almene formel I, hvori der henholdsvis er en gruppe (H,30Acyl) i stedet for gruppen Y, henholdsvis en orthoestergruppe i stedet for grupperne G og OV i fællesskab; C: halogenering ved én eller flere af 9a- og 11$-stil-20 lingerne af en 9(11)—en med den almene formel I, hvori en 9,11-dobbeltbinding erstatter grupperne X og Y til opnåelse af en 9a,118-dihalogenforbindelse med formel I; og/eller ved 9a,1Ιβ-epoxid med den almene formel I, hvori en 9a,11β-epoxidgruppe erstatter gruppene X og 25 Y, til opnåelse af en 9a-halogen-11B-hydroxyforbin-delse med formel I; og/eller ved 21-stillingen af et 21-reaktivt acylat med den almene formel I, hvori en 21-reaktiv estergruppe har erstattet gruppen G, til opnåelse af en 21-halogenforbindelse med formel 30 I; og D: reduktion af 1Ί-ketogruppen i et 11-on-udgangsmateria-le med den almene formel I, hvori Y er O, til opnåelse af en tilsvarende 11Ø-hydroxyforbindelse med den almene formel I. 35 4 » » ** 48 DK 162770 B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 9a,118,21-trichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-(2'-furoat). 5

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den fremstillede forbindelse er 9a,21-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-173,17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoat). 10 15 20 25 30