HU188769B - Process for preparing aromatic heterocyclic esters of 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alpha-ols - Google Patents

Description

Λ találmány tárgya eljárás szterofdok áj aromás heterociklusos észtereinek és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására, amelyek gyulladásos folyamatok kezelésére használhatók.

A találmány szerint előállított új 17-aromás-heterociklusos karboxilátok az I általános képlettel ábrázolható 3,20-dioxo-l,4-pregnadién-származékok — a képletben

X jelentése hidrogénatom vagy 100-nál kisebb atomsűlyú halogénatom;

Y jelentése oxigénatom vagy hidrogénatom és β-térállású hidroxilcsoport, vagy — azzal a fenntartással, hogy Xjelentése klóratom vagy brómatom - Y lehet hidrogénatom és β-térállású halogénatom is, és a β-térállású halogénatom 100nál kisebb atomsúlyú, és legalább annyira elcktroncgatív, mint az X szubsztituens,·

Z jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom;

V jelentése a tiofén-karbonsavból, pirrol-karbonsavból vagy furán-karbonsavból vagy metil- vagy halogén-szubsztituált származékukból levezethető acilcsoport;

W jelentése két hidrogénatom, vagy hidrogénatom és rövidszénláncú alkilcsoport vagy =CI l₂ csoport és

G jelentése 100-nál kisebb atomsúlyú halogénatom vagy olyan -QV₂ általános képletű csoport, amelyben Q jelentése oxigénatom vagy kénatom, és V₂ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos alifás acilcsoport

A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés a leírás során legfeljebb 6 szénatomos, egyenesláncú vagy elágazó láncú alkil csoportokat jelent. Erre példák: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, η-pentil-, izopentil-, n-hexil- és 2,3-diinetíl-butilcsoportok.

Az 1 általános képletben a V szubsztituens meghatározásánál említett aromás heterociklusos karbonsavak savgyökei a furán-2-karbonsavból, furán-3karbonsavból, tiofén-2-karbonsavból, tlofcn-3-karbonsavból, pirrol-2-karbonsavból, pirrol-3-karbonsavból és ezek metil- és halogén-szubsztituált származékaiból, például 5-metil-tiofén-2-karbonsavból, N-metil-pjrrol-2-karbonsavból és 5-bróm-furán-2-karbonsavból levezethető acilcsoportok. Előnyös 17-észterek a 17-furoil- és 17-tenoil-észterek.

Az I általános képlet magyarázatánál a V₂ szubsztituens meghatároza'sánál említett acilcsoport legfeljebb 8 szénatomos alifás karbonsavból levezethető acilcsoport, különösen ecetsavból, propionsavból, vaj savból, valeriánsavból, kaprilsavból, kapronsavból és terc-butil-ecetsavból levezethető acilcsoport.

Előnyös 21-0-észterek a 21-acctátok és a 21-/metoxi-acetát/-ok, és előnyös 2 l-tiot-21-észterek a 21tiol-21-/rövidszéuláncú alkanoát/-ok és -/rövidszénláncú alkoxi-alkanoát/-ok, különösen a 21-tiol-21pivalát.

Az I általános képletű 3,20-dioxo-l,4-pregnadién17a-ol-17-aromás heterociklusos karboxilátok rend2 szerint feliér vagy csaknem fehér krisátlyos szilárd anyagok, amelyek oldhatatlanok vízben és oldhatók a legtöbb szerves oldószerben, különösen acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban és dimetil-szulfoxidban, bár korlátozottan oldódnak nem poláros oldószerekben, például dialkil-éterckben és aJkán-szénhidrogénekben.

Általános az I általános képletű 3,20-dioxo-l,4pregnadién-17a-ol-17-aroniás heterociklusos karboxilátok, különösen azok, amelyek képletében

G jelentése olyan —QV₂ általános képletű csoport, amelyben V₂ jelentése hidrogénatom vagy valamely előbbiekben megadott acilcsoport, kortikoszteroid hatást fejtenek ki. Azok a vegyületek, amelyekben mind a 9- mind a 11-helyzetű szénatomhoz halogénatomok kapcsolódnak, vagy a 11-helyzetű szénatomhoz egy oxigénatom vagy β-létállúsít hidroxilcsoport, és a 9-helyzetű szénatomhoz halogénatom vagy hidrogénatom kapcsolódik, glukokortikoid hatást fejtenek ki, és különösen értékesek gyulladásgátló szerekként.

Különösen hasznos helyi gyulladásgátló szerek az I általános képletű 17-furoil- és 17-tenoil-észterek amelyek képletében

G jelentése halogénatom vagy -QV₂ általános képletű csoport.

Különösen azok a vegyületek, amelyek a 16-helyzetben valamilyen rövidszénláncú alkilcsoporttal (különösen metilcsoporttal, például α-térállású nietilcsoporttal) vannak szubsztituálva az I általános képletnek megfelelő 17-/nem heterociklusos/-karboxilátszármazékok helyi gyulladásgátló hatásához képest általában kiemelkedő helyi gyulladásgátló hatást fejtenek ki.

Az I általános képletű 17-aciloxi-21-dezoxi-származékok, bár gyuliadásgá(ló hatást fejlettek ki, általában menstruációt megelőző szerekként értékesebbek.

A 3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-17a-ol-17-aromás heterociklusos karboxilálok különösen hasznos gyulladásgátló hatást kifejtő egyik előnyös csoportja a II általános képlettel jellemezhető - amely képletben

X’ jelentése íluoratom vagy klóratom;

Y’ jelentése hidrogénatom és β-térállású hidroxilcsoport, vagy — azzal a fenntartással, hogy X’ jelentése klóratom - Y’ leltet hidrogénatom és 0-téráI!ású halogénatom is, ahol a j3-tcrál!ású halogénatom 100-nál kisebb atomsúlyú és legalább olyan eiektronegatív, mint X’;

Z” jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

W’ jelentése két hidrogénatom vagy hidrogénatom és metilcsoport;

V’ jelentése furáti-karbonil- vagy tioféii-kaibonilcsoport; és

G’ jelentése klóratom vagy fluoratom vagy -QV₂ általános képletű csoport, amelyben Q jelentése kénatom vagy előnyösen oxigénatom, és

188 769

Vj jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alifás karbonsav savgyöke.

Előnyös vegyületek a következők: 17-(2’-furoát)-, 17-(3’-furoát)-, 17-(2’-tenoát)-, és 17-(3’tenoát)-észterszármazékok, például a

9α, 1 1(3,2 l-triklór-16a-metil-i ,4-pregnadién-l 7a-ol3,20-dion;

9a, 11/3-díklór-l 6a-me til-1,4-pregnadién-l 7a,21 diol-3,20-dion-21 -ace tát;

9a-klór- (és a megfelelő 9a-fluor-) 16a-metil-l ,4pregnadién-l l/3,17a,21-tiol-3,20-dion-21-acetát;

9a-klór- (és a megfelelő 9a-fluor-) 21-klór-16ametil-1,4-pregnadién-l l(3,17a-diol-3,20-dion; valamint az előbbiek 6a-fluor-származékai az 1 általános képletű vegyületek előnyös csoportját képviselik, amelyek közül a következők említhetők;

6a-fluor-9a,l l(3-diklór-16a-me til-1,4-pregnadién17a,21 -diol-3,20-dion-17 -(2 ’-furoá t)-21 -acetát, és

6a-fluor-9a,l ]/3,21-triklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-17-(2Turoát).

Egyéb vegyületek, amelyek különösen említésre méltók, az előbbi vegyületek 16-szubsztituálatlan analógjai, valamint ezek 16(3-metil-epimeijei.

Az előbbiek közül különösen értékes a 9α,11/3,21triklór-16a-me til-1,4-pregnadién-l 7a-ol-3,20-dion-17 (2’-furoát), a 9a,2 l-diklór-16a-me til-1,4-pregnadién11(3,17a-diol-3,20-dion-17-(2’-furoát) -és a 9a-fluor16a-me til-1,4-pregnadién-l 1/3,17a,21 -triol-3,20-dion17-(2’-furoát), amelyeknek erős helyi és lokális gyulladásgátló hatása van.

További I általános képletű vegyületek, amelyek megcmlitendők:

1,4-pregnadién-l 1/3,17a,21 -triol-3,20-dion-l 7(2’-furoát)-21-acetát;

16a-me til-1,4-pregnadién-l 1/3,17a,21-triol-3,20dion-17-(2’-furoát)-21-acetát;

16a-me til-1,4-pregnadién-l 7a,21 -diol-3,20-dion17-(2’-furoát)-21-acetát;

9a-fluor-16-me tilén-1,4-pregnadién-l 1(3,17a,21 triol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-acetát.

A jelen találmány tárgya eljárás az I általános képletű 17a-aromás heterociklusos karboxilátok előállítására, amely eljárásra az jellemző, hogy egy megfelelő 3,20-dion-l ,4-pregnadién kiindulási anyagot az alábbi általános módszerek szerinti egy vagy több átalakításnak vetjük alá, nevezetesen:

a) a kívánt észtercsoportot bevisszük a 17a-és ezt követően kívánt esetben a 21-helyzetbe; vagy

b) a 11- és kívánt esetben a 21-helyzetben levő észtercsoportot hidrolizáljuk; vagy

c) egy heteroaromás karbonsavból levezethető 17a,21-ortoészter-csoportot hidrolizálunk; vagy

c) d) vagy e) a 9a,11(3- és 21-helyzetek közül egy vagy több helyre halogénatomot viszünk be; és kívánt esetben egy 11-oxocsoportot 11/3-hidroxil-csoporttá redukálhatunk, egy 2 l-acíl oxiesoportot hidrolizálhatunk, vagy egy 21ΌΗ vegyületet észterezhclünk.

a) általános módszer

A találmány szerinti 17a-aromás heterociklusos karboxilátok megfelelően előállíthatók az alábbi általános módszer szerint. A módszer abból áll, hogy a megfelelő 17a-ol kiindulási anyagot észterezzük, a molekulában már jelen van a többi kívánt szubsztituens. Ez a módszer különösen jól alkalmazható olyan előnyös I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

X és Y jelentése klóratom,: vagy

X jelentése klóratom, és

Y jelentése /3-térálIású hidroxilcsoport, és

G jelentése valamilyen olyan acilcsoport, amelyet az előbbiekben —QV₂ meghatározásánál már megadtunk, azaz az 1 általános képletű speciális 17a,21-diészterek előállítására.

Általánosságban a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy III általános képletű 17a-21-acilát kiindulási anyagot észterezünk a kívánt aromás heterociklusos karbonsavval, általában a sav valamilyen reakcióképes származékával, például valamilyen sav-halogeniddel (sav-kloriddal) vagy savanhidriddel, valamilyen bázikus katalizátor, előnyösen valamilyen 4-(dialkil-amino)-pirinridin-szánnazék, például 4-(dimetil-amino)pirimidin jelenlétében.

Λ 17α- észterezést előnyösen olyan körülmények között végezzük, amelyek a minimálisra csökkentik a nemkívánt mellékreakciókat, például a molekulában jelenlevő más észterkötések hidrolízisét. így vizes vagy alkoholos közeg általában kerülendő, a reakciót előnyösen valamilyen nem-reaktív szerves oldószerben végezzük vízmentes körülmények között. Alkalmas nem-reaktív szerves oldószerekre példaként az acetonitril, tetralűdrofurán, piridin, dimetil-formamid és előnyös oldószerként diklór-metán említhető. Jóllehet észterezés végrehajtható bármely alkalmas hőmérsékleten, előnyös szobahőmérsékleten, azaz körülbelül 20 °C hőmérsékleten dolgozni. A reakció általában 24-120 óra alatt megy végbe teljesen, a reakciópartnerek természetétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően.

A 17a-hidroxilcsoport észterezése előtt a kiindulási anyag molekulájában jelenlevő szabad 11(3hidroxil-csoportot ismert módon megfelelően védeni kell valamilyen alkalmas védőcsoportial, amelyet a 17-helyezetű szénatomon végzett észterezés után eltávolítunk.

A jelen találmány oltalmi körébe tartozó 17a,21diészterek hasonló módon előállíthatók valamely megfelelő 21-hidroxi-17a-észternek a főreakciót követően a megfelelő savval, általában valamilyen reakcióképcs származék, például n savnnliidiid vagy savklorid formájában, és előnyösen valamilyen tercier bázis, például piridin jelenlétében 21-helyzetben vég3

188 769 zett acilezésével is. A 11-helyzetben jelenlevő esetleges szabad hidroxilcsoport az előbb említett módon alkalmasan védendő.

A 17-helyzetű szénatomon végzett észteresítés kényelmes módszer a találmány szerinti olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom, és G jelentése a -QV₂ csoport meghatározásánál megadott valamely acilcsoporttal azonos. A 17-helyzetű szénatomnál végzett észlcrcsítést követően a 11-helyzett'í oxocsoport kívánt esetben redukálható, így a találmány szerinti valamilyen 11/3,17a,21-triol-17,21-diacilátot kapjuk.

b) általános módszer

A találmány szerinti 17a-aciloxi-2i-hidroxi-vegyilletek általában utólagos hidrolízissel állíthatók elő, amely eljárásra az jellemző, hogy valamely megfelelő I általános képletű 17a,21-diésztert a 21-helyzetben dezaciiezünk. A hidrolízis-lépést savas körülmények közölt végezzük,erős ásványi savat, előnyösen 70 %-os perklórsavat használva metanolban. Amikor akiindulási anyag molekulájában jelenlevő 11/3-helyzetű észtercsoportot kell acilezéssel eltávolítani, ez a b) módszerrel, a szakterületen ismert megfelelő hídrolíziskörülmények alkalmazásával végezhető.

A találmány szerinti 17a-ac!loxi-21-hidroxi-vegytiletek a c) eljárás értelmében szintén előállíthatók, valamely megfelelő V általános képletű 17a,21-ortoészter-származék hidrolízisével. A hidrolízist enyhén savas körülmények között végezzük, például valamilyen rövidszénláncú alkánsav (ecetsav vagy propionsav) vagy valamilyen erős ásványi sav (sósav vagy kénsav) jelenlétében.

Az ortoészter kiindulási anyagok ismert módon állíthatók elő a megfelelő diói, például a megfelelő 17a,21-diói, valamilyen trialkil-heterociklusos ortoészterrel, például trimetil-orto-2-tenoáttal, trimetilorlo-2-furoáttal vagy trimetil-orto-2-pirroíoáttal valamilyen alkalmas szerves oldószerben (például dioxán-benzol-elegyben) valamilyen katalizátor (például piridinium-p-toluolszulfonát) jelenlétében való reagáltatásával.

A b) általános módszer magába foglalja egy esetleges 11/3-védett hidroxilcsoportnak a szakterületen ismert módon, alkalmas hidrolíziskörülmények között végzett hidrolízisét is, amely a kívánt 1 általános képletű vegyületet eredményezi. A módszer megfelelően használható az I általános képletű 17a,21-diészterek előállítására.

c), d), e) általános módszer

A találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek előállítására alkalmas további általános módszer lényege, hogy a 9α, 11(3- és 21-helyzetek közül egyet vagy többet halogénezünk. Ez a módszer különösen olyan I általános képletű előnyös vegyületek előállítására alkalmas — amelyek képletében

G jelentése halogénatom, különösen klóratom vagy fluoratom, vagy a QV₂ általános képletű csoport meghatározásánál megadott valamilyen alkilcsoport;

és X és Y jelentése külön-külön klóratom, vagy X jelentése klóratom vagy fluoratom, és Y jelentése /3-térállású hidroxilcsoport.

így, ha egy 1 általános képletű 9a.l 1/3-diklór-vegyilletet kívánunk előállítani, akkor a d) eljárás értelmében valamilyen az. összes többi kívánt szerkezeti változatokat tartalmazó - VI általános képletű 9(1 l)-dehidro kiindulási anyagot klórral reagáltatunk valamilyen halogénezett oldószerben (például széntetrakloridban), valamilyen tercier amin, például piridin jelenlétében.

A találmány szerinti valamilyen 21-halogén-származék előállítása esetén a c) eljárás értelmében egy megfelelő V általános képletű 2í-szulfonátot, például

21-mezilátot vagy 21-tozilátot vagy hasonló észtert reagáltatunk a kívánt halogéniont szolgáltató valamilyen alkalmas reagenssel, például valamilyen tetraalkil-aininóniuni-halogcniddcl (például kloriddal vagy (Inoriddal), vagy alkálifém-halogciiiddel, előnyösen lítiuin-kloriddal, ha például valamilyen 21-klór-származék szükséges. A reakciót rendszerint a reakciópartnereknek valamilyen alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban való melegítésével hajtjuk végre. Ez a módszer elsődlegesen olyan I általános képletű vegyületek előállítása eseten alkalmazható, amelyek képletében

X jelentése fluoratom;

és Y jelentése (3-térállású hidroxilcsoport; vagy X és Y jelentése is klói atom.

A találmány szerinti 9α, 11/3,21-trihalogén-származékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy előbbi a 21helyzetben halogénezett, majd a 9α,11 (3-helyzetben.

A találmány szerinti 9a-haJogén-l J/3 hidroxi-vegyületek, különösen a 9a-klór-J 1/3-hidroxi-vegyületek a

d) eljárás értelmében a megfelelő VI általános képletű 9(1 l)-dehidro kiindulási anyag valamilyen alkalmas halogénezőszerrel, például valamilyen N-klóramiddal, előnyösen l,3-diklór-5,5-dimetil-hidantoinnal, és valamilyen erős ásványi savval, előnyösen perklórsavval valamilyen inért szerves oldószerben, például vizes dioxánban vagy tetrahidrofuránban végzett reagáltatásával állíthatók elő.

Az I általános képletű 9a-halogén-l Ιβ-hidroxivegyületek más módon, az e) eljárás szerint a megfelelő VII általános képletű 9/3,1 l/?-oxido kiindulási vegyület hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal valamilyen alkalmas inért oldószerben végzett reagáltatásával állíthatók elő. így például az I általános képletű 9a-klór-l 1/3-hidroxi-vegyületek (amelyek a vegyületek előnyös csoportját jelentik) valamely megfelelő 9(3,1 Ιβ-oxido-vegyület vízmentes hidrogénkloriddal valamilyen alkalmas inért közegben, például ecetsavban, előnyösen szobahőmérsékleten végzett reagáltatásával állíthatók elő.

21-helyze tű halogénezés a kívánt 17-aromás heterociklusos észtercsoport egyidejű bevitelével egyidejű-47

188 769 lég úgy is elvégezhető, hogy egy 17a,21-aromás heterociklusos ortoésztert valamilyen Marii-szilil-halogeniddel (például tritolil-szilil- vagy trifenil-szilil-halogeniddel) vagy valamilyen tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-halogeniddel (például triinctil-szilil-halogcniddel) reagáltatunk ismert módon, például a 3,992.442 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint.

Általános módszer utólagos redukcióra

A találmány szerinti 1 l/l-hidroxi-17a-aroinás heterociklusos karboxilátok előállítására szolgáló további általános módszer lényege egy megfelelő, az általános képlet körébe tartozó VIII általános képletű 11 -oxo-17a-észter 11-helyzetben végzett redukciója. Ez a módszer különösen a találmány szerinti 1 l/3-hidroxi-17a-(aroinás heterociklusos karboxilát)-21-acilátok előállítására alkalmazható. A redukciót ismert módon végezhetjük, rendszerint valamely 11-oxo-17a,21-diészter kiindulási anyag valamilyen alkalmas redukálószerrel, nátrium·, kálium- vagy lítium-borohidriddel, tetra(n-butil)-ammóniuni-borohidriddel vagy lítiuin-tri(terc-butoxi)-alumínhini-hidriddel valamilyen inért oldószerben, előnyösen nátrium-borohidriddel valamilyen inért szerves oldószerben, például dimetil-formamidban történő reagáltatásával. A redukciót általában szobahőfoknál alacsonyabb hőmérsékleten, 0 °C-on vagy 0 °C körüli hőmérsékleten hajijuk végre.

A kiindulási vegyületek ismertek és a 901 092 számú nagy-britanniai, valamint a 2 894 963,

837 464 és 3 780 177 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő.

Az előbbi módszereket a következő példákkal szemléltetjük, elsődlegesen a találmány szerinti

3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-származékok előállítására utalva. Az olyan I általános képletű vegyületeknek az előállításánál, amelyek molekulájában a 6- és 16-helyzetekben egy vagy több szubsztituens van, olyan kiindulási anyagot használunk, amelyben a szubsztituens jelen van.

1. példa

9α,110-Diklór-16-metil-l ,4-pregnadién-17a,21-diol3,20-dion-l 7-heterociklusos karboxilát-21-alkanoátok

A) 9a,110-Diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21diol-3,20-dion-17 -(2’-furoát )-21 -ace tát.

g 4-(dimctil-amino)-pirídin, 4,8 g 9a,l 10-diklór-16a -me til-1,4-pregnadién -17a,21 -diói-3,20-dion 21-acetatot és 2 ml 2-furoil-kloridot oldunk 62 ml diklór-metánban, és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegy mintájából készített vékonyréteg-kromatogram azt jelzi, hogy több kívánt termék már nem képződik. Ekkor a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz fölös mennyiségű híg sósavoldatot adunk, és 30 percig keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Híg nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá feleslegben, utána 30 percig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és 60 °C-on megszáritjuk. így 9α,1 J0-diklór16a - metil - 1,4-pregnadién - 17a,21-diol - 3,20-dion17-(2’-furoát)-21 -acetátot kapunk.

A nyersterméket 75 ml diklór-metán és 300 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. További tisztítás céljából ezt az átkristályosított anyagot diklór-metánban oldjuk, Darco G-60 aktívszénrétegen átszűrjük, majd a diklór-metános oldatot 45 tnl-re bepároljuk, és 200 ml dietii-étért adunk hozzá. A kristályokat kiszűijük, és vákuumban 45 °C-on szárítjuk. így tisztított terméket kapunk. Kitermelés 61 %.

[αβ^Λ = +65,7° (dioxán);

X_max = 245 nm (e = 23,060).

Az elemanalízis eredményei:

számított: C% 61,8; 11% 5,72;

mért: C% 61,84; H%5,57.

3) 9α,110-Diklór-16j3-metil-l,4-pregnadién-17a,21di 01-3,20-dion-l 7 -(2’-furoát)-21 -ace+át.

9α, 110-diklór - 160 - metil· 1,4-prcgnadién-I7a,2ltiioi-3,20-dion-21 -acetátót az 1A) példa első bekezdésében leírtakhoz hasonló módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A nyersterméket szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk klorofonn: etil-acetát (19:1) elegyet használva kifejlesztő oldószerként. Az ultraibolya fényben látható, kívánt anyagot tartalmazó sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószert eldesztilláljuk, és diklór-metán : dietil-éter elegyből végzett átkristályosítással tisztított 9a,110í le til - 1,4 -pregnadién - 17a,2 l-diol-3,20-dion-17-(2’furoát)-21-acetátot kapunk. Kitermelés 18 %.

X_max = 245 nm (e = 23,340); 252 nm (e= 22,990).

A tömegspektrum adatai (nincs megfelelő ion): 491,490, 489, 379,351,349, 279, 277,95, 43.

C) 9a,ll0-Diklór-16a-metil-l,4-preagnadién-17a, l-diol-3,20-dion-l7-heterociklusos karboxilát21-ace tatok.

Hasonlóképpen az 1A) példa első bekezdésében leírt reakcióban a 2-furoil-kloridot 3-furoil-kloriddal, 2 tenoil-kloriddal és 5-bróm-2-furoil-kloriddal helyettesítve kapjuk: a 9a,l 10-di klór-lóa-nie til-1,4-prcgnadién - 17a,21 - diói - 3,20 - dión - 17 - (2’-furoát)acetátot,

X_max = 23,7 nm (e = 17,600); tömegspektrum (nincs 563-as ion) : (491, 489), 279, 121, 75, 43

Kitermelés 22 %;

188 769 a 9α,110-diklói-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21diol-3,20-dion-17-(2’-tenoát)-21-acetátot,

Xjnax ⁼ 241 nm (e = 22,900), inflexió : 270 nm; tömcgspektnim (nincs megfelelő ion): 507, 506, 505,380, 349, 279, 111, 43. Kitermelés 40 %;

és a 9a,l l/l-diklór-lóa-metil-l/l-pregnadién-l/a^ldjol-S^O-dion-l 7-[2’-(5’-bró/n-furoát)]-21 -acetátot, tömegspektrum (nincs megfelelő ion) : 569, 567, 469, 467, 452, 451, 450, 434, 351, 350, 349, 173, 43. Kitermelés< 10%.

Minden egyes terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítottunk az IB) példa második bekezdésében leírtak szerint; utána a kapott anyagokat ctil-acctrít : hexán, diklór-metán : hexán, illetve clil-acetát : hexán elcgyckből átkristályosítjuk.

D) 9a,l l/3-Diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,2T diol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-propionát.

9α, 1 1/3-dikIór-16a-me til-1,4-p regn adién-17a,21 diol-3,20-dion-21-propionátot reagáltatunk 2-furoilkloriddal az I.A) példa első bekezdésében leírt módon, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

A kapott nyersterméket az I.B) példa második bekezdésében leírtakhoz hasonlóan tisztítva kapjuk a tisztított 9α,1 J/?-diklór-16a-nretil-l,4-pregtiadién17a,21 -diol-3,20-dion-l 7-(2’furoát)-21 -propionátot. Kitermelés 42 %.

X_max = 244 nm (244-258 nm sáv) (e = 23,000).

Tömegspektrum (nincs megfelelő ion) : 491, 489, 371,353,351,311,315, 313, 279, 277,95, 57.

2. példa

9α, 11(3,21-Triklór-16-me til-1,4-pregnadién-l 7a-ol3,20-dion-l 7-heterociklusos karboxilátok.

A) 16-Metil-l,4,9(l l)-pregnatrién-17a,21-diol3,20-dion-17-heterociklusos karboxilát-21-acetátok.

1.9,96 g (0,025 mól) 16a-metil-l,4,9(l l)-pregnatrién-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetátot, 4,95 ml (0,05 mól) 2-furoil-kloridot és 30,35 g (0,025 mól)

4-(dimetil-amino)-piridint oldunk 150 ml diklórmetánban, és szobahőmérsékleten addig kevertetjük, amíg a reakcióelegy aliquot részéből készített vékonyrétegkromatograin azt jelzi, hogy több termék nem keletkezik. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot az I.A) példában leírtak szerint híg sósavoldattal és utána nátrium-karbonát-oldattal kezeljük. A kiszűrt oldatlan anyagot 300 ml acetonban oldjuk, és telített nátrium-klorid-oldathoz adva kicsapjuk a 16a-metil-l,4,9(ll)-pnegratrién-17a,21diol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21-acetátot.

Szilikagélen kromatografálva tisztítjuk kloroform: etil-acetát (9:1) eleggyel eluálva. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint hasonló frakciókat egyesítjük, és bepárolva a tisztított terméket kapjuk.

2. 16/3-Metil- 1,4,9(11)- pregnatrién-17a,21-diol3.20- dion-2,-acetátot a 2A) példa 1. bekezdése szerinti módon reagáltatva 16p-inetil-l>4,9(li)-pregnatríén17a,21-diol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-acetátot kapunk.

3. Λ 2. A) példa 1. bekezdése szerinti reakcióban a

2-furoil-kloridot 3 -furoil-kloriddal, illetve 2-tenoilkloriddal helyettesítve 16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-17a,21 -diol-3,20-dion-l 7 -(3’-furoá t)-21 -acetátot, illetve 16a-metil-l,4,9(il)-pregnatrién-17a-21-dlol3.20- dion-17-(2'-tcnoát)-21-acctátot kapunk.

B) 16-Metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-17a,21-diol3.20- dion-17-heterociklusos karboxilátok.

1. 4,46 g 2. A) példa 1.pontjában előállított vegyület 125 ml metanollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten cseppenként 4,9 ml 70 %-os perklórsavat adunk. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. A kevés oldatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet telített nátrium-klorid-oldathoz adjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és 45 °C-on megszorítva 16ainetil-1,4,9(1 l)-pregnatrién-17a,2 l-diol-3,20-dion-17(2’-furoál)-ot kapunk.

2. Hasonló módon hidrolizáljuk a 2. A) példa 2. és

3. pontjában előállított 17-(heterociklusos karboxilát)-21-acetátokat, így a megfelelő 1/-(heterociklusos karboxilát)-21-hidroxi-származékokat kapjuk.

C) 16-Metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-17a,21-diol3.20- dion-17-(heterociklusos karboxilát)-21mezilátok.

1. 3 g 2. B) példa 1. pontjában előállított vegyület 43 ml piridinnel készített és 0 2 °C-ra hűtött oldatához cseppenként 5,1 ml mezil-kloridot adunk, és egy⁷ órán át állni hagyjuk a reakcióelegyet. Utána jeges vízbe öntjük, és a kapott csapadékot kiszűrjük, majd megszáritjuk. így 16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién17a,2Tdiol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-2Tmezilátot kapunk.

2. 0,361 g 2.B) példa 2. pontjában előállított 16/3-metil-származék 4 ml piridinnel készített és 0—5 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként 0,62 ml mezil-kloridot adunk, és egy órán át állni hagyjuk. Λ reakcióelegyet telített nátriuni-kloiid-oklatba öntjük, a kapott csapadékot kiszűrjük, és 60 C-on megszárítjuk. így 16/3-metil-l,4,9(ll)-pregnatríén-17a,21diol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-mezilátot kapunk.

3. A 2. B) példa 2. pontjában előállított mindegyik 17-(3’-furoát)- és 17-(2’-tenoát)-származékot a 2C)

-611

188 769

Í'élda 1. pontjában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk. gy a megfelelni 17-(helerociklusos karboxilátj-21· mezilátokat kapjuk.

D) 21 -Klór-16-me til-1,4,9( 11 )-pregnatrién -17a-ol3,20-dion-l 7-heterociklusos karboxilátok.

1. 3,4 g 2. C) példa I. pontja szerinti terméket és

3,4 g lítiuni-kloridot 51 ml dimetil-fomiainidban 80 °C-on 9 órán kevertetünk. A reakcióelegyet telített nátrium-klorid-oldatba öntjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, és 50 °C-on megszárítjuk. így 21 - klór - 16a-nictil-1,4,9(11 )-prcgnatríén - 17« - ol 3,20-dion-17-(2’-fiiroát)-ot kapunk.

2. A 2.C) példa 2. pontja szerinti terméket a 2.D) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk, így 21-klór-160-nietíl-l,4,9(l l)-pregnatrién17tt-ol-3,20-17-(2’-furoát)-ot kapunk. Ezt a terméket szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etilacetát (19:1) oldószerelegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot ultraibolya fény alatt láthatóvá téve eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószer eltávolításával tiszított terméket kapunk.

3. A 2. C) példa 3. pontjában előállított vegyületek mindegyikét a 2. D) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk.

A kapott nyers 21-klór-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-l7a-ol-3,20-dion-17-(3’-furoát)-ot diklór-metán : hexán elegyből történő átkristályosítással, majd ezt követően prcparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (8:1) elegyet használva.

A nyers 21-klór-16a-metil-l ,4,9(1 l)-pregnatrién17a-ol-3,20-dion-17-(2’-tenoát)-ot a 2. D) példa 2. pontjában leírt módon tisztítjuk.

Ε) 9α,110,21-Triklór-16-metil-l,4-pregnadíén-17aol-3,20-dion-17-heterociklusos karboxilátok,

1. 2,3 g (0,004 mól) 2.D) példa 1. pontja szerinti termék és 1,42 g piridinium-klorid 37 ml diklórmetánnal készített oldatához —35 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten 3,26 ml szén-tetrakloridos klóroldatot adunk, amely milliliterenként 0,128 g klórt tartalmaz, és az oldatot 20 percig keverjük. Az oldószert el desztilláljuk, a kapott maradékhoz vizet adunk, és az oldatlan anyagot kiszűrve 9a,l 10,21triklór - 16a - metil - 1,4 - pregnadién - 17a - o! - 3,20dion-17-(2’-füroát)-ot kapunk.

A terméket diklór-metán : dietil-éter elegyből végzett átkristályosítással, majd ezt követően szilikagélen végzett prcparatív vékonyrétegkromatográGás módszerrel tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (9:1) elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot ultraibolya fény alatt láthatóvá téve eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószer eldesztillálásával kapjuk a tisztított terméket. Kitermelés 73 %.

X_mnx — 245,5 nm (e = 24,300), váll 253 mn.

Az elemanalízis eredményei:

számított: C % 60,08; H % 5,41; Cl % 19,71; mért: C % 60,37; H % 5,49; Cl % 19,59.

2. A 2. E) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk a 2.1)) példa 2. és 3. pontja szerinti termékek mindegyikét klórral szén-tetrakloridban. így a megfelelő 9α, 110,21-triklór-l 7-heterociklusos karboxilátokat kapjuk, az 9a,110,21-trikór-160-metil1,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-ot; 9a, 11 /3,21 - triklór - 16a - metil - 1,4 - pregnadién - 17a ol - 3,20 - dión - 17 - (3’-furoát)-ot: kitermelés 59%,

X_max = 236 nm (e = 16,300); elemanalízis eredmények:

elméleti: C % 60,06; H % 5,41; mért: C % 59,77; II % 5,29;

és 9α, 11β,21 -triklór-16a-metil-1,4-pregnadién-l7a-ol3,20-dion-17-(2’-tenoát)-ot: kitermelés 83 %,

X_max = 240 nm (e = 22,390), elemanalízis eredmények:

elméleti: C % 58,33; H% 5,26; Cl % 19,13; ^fmért: C % 57,90; H % 5,10; Cl % 19,34.

3. példa

9a-Fluo r-16-metil-1,4-pregnadién-110,17α,21 -triol3,20-dion-l 7-heterociklusos karboxilátok.

Λ) 9a-Fhior-16-inctil-1,4-prcguadién-17a-21 -diol3,1 l,20-trion-17-(heterocikíusos karboxilát)-21acetátok.

1. 8,4 g (0,07 mól) 4-(dimetil-ainino)-pridin 32 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben cseppenként 1,8 ml (0,0182 mól) 2-furoil-kloridot adunk. Az elegyhez 3 g (0,0069 mól) 9a-fluor-16amctil - 1,4-pregnadién - 17a,21 - diol-3,1 l,20-trion-21acetátot adunk, és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegyből kivett minta vékonyrétegkromatogramja azt jelzi, hogy több termék már nem keletkezik. A reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott maradékot híg sósavoldattal, majd utána híg nátrium-karbonát-oldattal alaposan eldörzsöljük,· az oldatlan anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 40 °C-on megszáritjuk. így 9a-fluor-16a-metil1,4 - pregnadién - 17a,21-diol - 3,11,20 - trión - 17(2’furoát)-21 -acctátot kapunk.

A nyersterméket szilikagélen prcparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk: a lemezeket kétszer kloroform : etil-acetát (40:1) eleggyel fejlesztjük ki, a kívánt sávot ultraibolya fényben láthatóvá tesszük, a sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az

-713 eluátumot bepároljuk, így maradékként tisztított 9a-fluor- löa-mctil-1,4-pregnadién-l7a,21-dio)-3,l 1, 20-1 non -17 -(2 ’-fu roá t)-21 -ace tá tót kap unk.

2. A 3A) példa 1. pontjában leírt eljárásban a

2-furoil-kloridot ekvivalens mennyiségű 3-furoílkloriddal, illetve 2-tenoil-kloriddal helyettesítve 9afluor - l6a-mctil - 1,4 - pregnadién - I7a,21-diol-3,11,

20- 1 rion - 17 - (3’-furoát) - 21-ace Iá tót, illetve 9aÍIuor-I6a-inctil-l,4-prcgnadíéu-l7a,21 - diói - 3,11,20triort-17 -(2 ’-tenoá t)-21 -ace tatot kapunk.

3. 9a-fl uo r-16/3-nre til -, 1,4 -p regnadién -17a,21 - di ol 3,1 l,20-trion-21-acetátot a 3.A)példa 1. pontjának első bekezdésében leírtakhoz hasonló módon reagáltatunk, de a diklór-metánt dimetil-formamid : diklórmetán (1:1) eleggyel helyettesítjük.

A nyers 9a-fluor-16/3-metil-l,4-pregnadién-17a,21diol-3,1 l,20-trion-17-(2’-furoát)-21-acetátot a 3.A) példa 1. pontjának második bekezdésében leírtakhoz hasonló módon tisztítjuk, majd egy második preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, kifejlesztő oldószerként hexán : etil-acetát (2: i) oldószerelegyet használva.

B) 9a-Fluor-16-metil-l,4-pregnadién-ll/3,17a,21triol-3,20-dion-17-(hetcrociklusos karboxikí t)21-acctátok.

1. 0,986 g (0,001866 mól) 3.A) példa 1. pontja szerint előállított vegyület 26 ml dimetil-formamid, 30 ml. metanol és 3 ml víz eiegyével készített, és 0-2 °C-ra lehűtött oldatához nitrogénatmoszférában 0,212 g (0,00556 mól) szilárd nátrium-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 20 perc keverés után 6 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük, majd 1 percet várunk, és a reakcióelegyet 600 ml telített nátriumklorid-oldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és 60 C-ra megszárítjuk.

A nyersterméket szilikagélen preparatív vékonyrétegkroniatogfáíiásan tisztítjuk, kifejlesztő' oldószerként kloroform : etil-acetát (9:1) elegyet használva. A kívánt sávot ultraibolya fény alatt láthatóvá téve eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószert eldesztilláljuk, és a kapott maradékot diklórmetán : dietil-éter elegyből átkristályosítva 9a-fluor16a-metil-1,4-pregnadién-l1/3,17a,21 -triol-3,20-dion17-(2’-furoát)-21-acetátot kapunk. Kitermelés 81 %.

X_max = 247 nm (e = 25,890),

Az elemanalízis eredményei :

számított: C % 65,89; 11 % 6,29; F % 3,59; mért: C % 65,92; H % 6,23; F % 3,58.

2. A 3.B) példa 1. pontjának első bekezdésében leírt eljárásban a 3.A) példa 2. pontja szerinti termékkel helyettesítjük a 17-(2’-furoát)-ot, nitrogéngáz helyett argongázt használunk, és a reakciót 0-5 °C-on végezzük, így 9a-fluor-16a-metil-J ,4-prcgnadién-l 1/3,17a,

21- triol-3,20-dion-17-(3’-furoát)-21-acetátot, illetve 9a- fluor - 16a - metil - 1,4 -pregnadién - I l/3,17a,21triol-3,20-dion-17-(2’-tenoát)-21-acetatot kapunk.

A nyers 17-(3’-furoát)-ot és 17-(2’-ter.oát)-ot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk a3,B) példa 1. pontjának második bekezdésében leírtak szerint, de kifejlesztő oldószerelegyként kloroform . etilacetát (19:1), illetve (13:1) elegyet használva. Így a tisztított 17-(3’-furoát)-ot — = 237 nm (e = 16,700); [a|²,⁶ =+ 9,0° (dioxán); tömegspektrum (nincs megfelelő ion):

508, 456,455,397,396,395, 279, 278,215, J87,

112,95,43 és a tisztított 17-(2 ’-tenoát)-ot

A_max = 242 nm (c = 22,310), 270 nm (inflexió) (e = 11,373); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 524, 431, 315, 295, 277,128,111, 73, 43 kapjuk. Kitermelés 76, illetve 62 %.

3. 0,026 g (0,0000494 mól) 3.A)példa3. pontja szerint előállított termék 2,5 ml metanollal és0,3 ml vízzel készített oldatát 0 5 °C-rn hűtjiik, és nitrogéngázatmoszférában 0,007 g (0,000148 mól) nátriumborohidridet adunk hozzá.

A reakcióelegyet 20 perc múlva híg sósavoldatba öntjük, és ctil-acclá(tat extraháljuk. így 9a-lluor16/3 - metil - 1,4 - pregnadién - 11/3,17a,21 triói -3,20dion-17-(2’-fuiOát)-21-acetatot kapunk.

A nyersterméket a 3.B) példa 1. pontjának második bekezdésében leírtak szerint preparatív vékonyrétegkromatográfiásán tisztítjuk, az ott megadott kifejlesztő oldószert kloroform : etil-acetát (19:1) eleggyel helyettesítve, így kapjuk a tisztított terméket. Kitermelés 80 %.

X_max ~ 248 nm (e = 25,500); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 508, 455, 396, 315, 295,

277,112,95,43.

C) 9a-Fluor-16-metil-l,4-pregnadién-l 1/3,17a,21triol-3,20-dion-17-heterociklusos karboxilá tok.

1. 0,334 g (0,000634 mól) 3.B)példa 1. pontjában előállított vegyület 9 ml metanollal készített szuszpenziójához nitrogénatinoszférában keverés közben 0,34 ml 70 %-os pcrklórsavat adunk. Az oldatlan anyagot 18 óra keverés után kiszűrjük, és a tiszta reakcióelegyet 150 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük; a csapadékot kiszűrjük, és 60 °C-on megszárítjuk. így 9a-fluor-16a-metil-i ,4-pregnadién-l 1/3. 17a,21-triol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-ot kapunk.

2. A 3.B) példa 3. pontjában előállított vegyületet a 3.C) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatva 9a-fluor-16/3-nietil-l ,4-pregnadién-l 1(3, 17a,21-triol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-ot kapunk.

A nyersterméket etil-acetát : hexán elegyből végzett átkristályosítással, majd a szokásos módon preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (4:1) elegyet használva.

-816

3. A 3.C)példa 1. pontja szerinti eljárásban a 17(2’-furoát)-ot ekvivalens mennyiségű 17-(3’-furoát)tal, illetve 17-(2’-tenoát)-tal helyettesítve a megfelelő 9a-fluor - 16a-metil-l,4-pregnadién-ll/3.17a,21-triol3,20-dion-17-(3'-fiiroát)-ot, illetve 9a-fluor-16a-metil1,4 - prcgnadién -1 l)3,l7a,21-triol-3,20-dion-17-(2'-tcnoát)-ot kapjuk.

D) 9a-Fluor-J6a-nietil-1,4-pregnadién-l 1/3,17a,21triol-3,20-dion-l 7-(2 ’-furoá t)-21 -propioná t.

1.0,1 g (0,000021 mól) 3.C) példa 1. pontja szerinti vegyület 3 ml piridinnel készített és 0-2 °C-ra hűtött oldatához 0,3 nil (0,000035 mól) propionilkloridot adunk. A reakcióelegyet 17 óra múlva híg sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot bcpárolva 9a-fluor-16a-inctil - 1,4-pregnadién-l 1/3,17a,21 -triol-3,20-dion-l 7-(2’furoát)-21-propionátot kapunk maradékként.

A nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfíásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (8:1) elegyet használva, majd diklórmetán : hexán elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 68%.

X_max = 246 nm (e = 26,300); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 522, 457, 456, 455, 427,

374,315,295,277,95,57.

2. A 3.D) példa 1. pontja szerinti eljárássaJ a 3C) példa 2. pontja és 3. pontja szerinti termékeket propionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő 17-(heterociklusos karboxilát)-21-propionátokat kapjuk.

4. példa

9a-F |uor-21 -klór-16-me til-1,4 -pregnadién -11/3,17adiol-3,20-dion-l 7-heterociklusos karboxilátok.

A) 9a-Fluor-16a-metil-l ,4-pregnadién-l l/3,17a,21triol-3,20-dion-l 7-lieterociklusos karboxilát21-mezilátok.

1. 0,269 g (0,000553 mól) 3-C) péida 1. pontja szerinti terméket 0—2 °C-on feloldunk 0,43 ml (0,00553 mól) mezil-klorid és 2,75 ml piridin elegyében. A reakcióelegyet 1 óra múlva telített nátriumklorid-oldatba öntjük, így 9a-fluor-16a-metil-l,4pregnadién-1 l/3,17a,21-triol-3,20-dion-17-(2’-furoát)21-mezilátot kapunk.

2. A 4.A)példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk a 3.C)példa 2. és 3. pontjában előállított vegyületeket, így a megfelelő 17-(hctcrociklusos karboxilát)-21-mezilátokat kapjuk.

B) 9a-Fluor-21-klór-16a-metil-í,4-pregnadién-l 1/3, 17a-diol-3,20-dion-l 7-heterociklusos karboxilátok.

1. 0,279 g (0,000494 mól) 4. A)példa 1. pontja szerinti vegyületet és 0,350 g lítium-kloridot oldunk 4 ml dimetil-formamidban, és 21 órán át 80 °C-on melegítjük az elegyet. A reakcióelegyet telített nátrinm-klorid-oldatba öntjük, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és 50 °C-on megszárítjuk. így 9a-fluor-21klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1/3,17a-diol-3,20-dion17-(2’-furoát)-ot kapunk.

A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (8:1) elegyet használunk. A kapott kromatográfiás extraktumot diklór-metán : hexán elegyből átkristályosítjuk, Így kapjuk a tisztított cím szerinti vegyületet. Kitermelés 71 %.

A_max = 247 nm (e = 26,210).

Az elemanalizis eredményei:

számított: C % 64,22; II % 5,99;

mért; C % 64,13; H % 5,66.

2. A 4. A) példa 2. pontjában előállított vegyületeket a 4.11) példa 1. pontja szerinti módszerrel rcagáltatva a megfelelő 21-klór-J 7-heterociklusos karboxilátot kapjuk, azaz 9a-fluor-21-klór-16/3-metil-l ,4pregnadién-11/3,17a-diol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-ot:

itermelés 56 %,

X_max = 248 nm (e = 24,800); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 486, 485, 484, 374, 373,

372,317,316,315,297,296,295,95,43;

9a-íluor-21-klór-16a-metil-l ,4-pregnadién-l 1/3,17ad:ol-3,20-dion-17-(3’-furoát)-ot, kitermelés 69 %.

X_max = 238 nm (e = 18,400); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 484, 372, 295, 277, 95;

és 9a-fluor-21-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-ll/3,17adiol-3,20-dion-17-(2’-tenoát)-ot: kitermelés 73 %;

X_max ~ ^{243 nm} (^{e =} 24,460), inflexió 260 és

272 nm-nél;

elemanalizis eredmények:

számított: C % 62,24; H %5,80 ;S%6,15;F%3,65; mért; C % 62,07; H % 5,73;S%6,59;F% 3,53.

5. példa

1.4- Pregnadíén-17a,21-diol-3,l l,20-trion-17-(2’furoát)-21-acetát.

1.4- Pregnadién-l 7a,21 -diol-3,11,20-trion-21 -acetátot az I.A)példa első bekezdésében leírtakhoz hasonló módon reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

A tenuéket alapos preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárásokkal tisztítjuk, először kloroform : etil acetát (9:1) elegyet használva kifejlesztő oldószerként, másodszor hexán : etil-acetát (2:1) elegyet használva.

-913

188 769.

6. pclda

1,4-Pregnadién-11/3,17α ,21 -triói -3,20-dlon-17-(2’furoát)-21-acetát.

0,148 g 5. példa szerinti vegyidet 15 ml metanollal, 10 ml dinié tíl-formaniiddal és 1,5 ml vízzel készített és 0—2 °C-ra hűtött oldatához nitrogéngáz-atmoszférában 0,0341 g nátrium-borohidrídet adunk. A reakcióelegyet 20 perc múlva 250 ml híg sósavoldatba öntjük, és az oldatlan anyagot kiszűrjük. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist bepároijuk, és a maradékot és a kiszűrt oldatlan anyagot egyesítjük, így 1,4-pregnadién-l 1/3,17a,21-triol3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-acetátot kapunk.

A nyersterméket a szokásos módon preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform : etil-acetát (4:1) elegyet használva kifejlesztő oldöszctkénl, majd diklór-metán : hexán elegyből végzett átkristályosítással kapjuk a tisztított terméket: kitermelés 57 %, \nax ~ 249 nm (e = 26,510); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 496, 384, 283, 265, 250,

237,223,95,43.

7. példa

9α-110-Diklór-16a-me til -1,4 -p regn adién -17 α,21 diol-3,20-dion-17-(5’-metil-2’-tenoát)-21-acetát, g 4-(dimetil-aniino)-piridint, 1 g 9a,l 1/3-diklór16a - metil - 1,4-pregnadién-l 7a,2 l-diol-3,20-dion-2lacetátot és 0,6 ml 5-metil-2-tenoíl-ldoridot oldunk 10 ml diklór-metánban, és az elegyet szobahőmérsékleten addig kevertetjük, amíg a reakcióelegyből készített vékonyrétegkromatogram azt jelzi, hogy több kívánt termék már nem keletkezik. A kapott reakcióelegyet 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, híg sósavoldatot adunk hozzá, és 45 percig keverjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk, híg nátriumkarbonát-oldattal és utána vízzel mossuk, és a szerves fázist bepároljuk.

A nyersterméket szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (40:1) elegyet használva. A kívánt sáv ultraibolya fénnyel való láthatóvá tétele után a sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. A preparatív vékony rétegkromatografálást megismételjük, kifejlesztő oldószerként kloroform : etilacetát (15:1) elegyet használva. Etil-acetáttal eluálunk, az oldószert bepároijuk, és a kapott maradékot diklór-metán : dietil-éter elegyből átkristályosítva tiszta 9α,Ι I/J-diklór-!óa-nictil-1,4-prcguadién-l 7a,2 Idiol-3,20-dion-17-(5’-me tit-2’-tenoát)-21-acetá tót kapunk. Kitermelés 53 %.

A_max = 241 nm (e = 20,570),

277 nm (e = 14,100); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 519,349, 279, 126, 125,43.

8. példa

9a-F luor-16a-me til-1,4-pregna dién-116,17a,21 triol-3,20-dion-17-(5 ’-me til-2 ten oá t)- 21 -ace tá t.

9α-Γ luor-l6a-me(il-J,4-pregnadién-l 1/3,17α,21trioi-3,20-dion-21-acetatot a 7. példa első bekezdésében leírtakhoz hasonló módon reagáltatunk, de

2,5 ml dimetil-formamid hozzáadásával, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A nyersterméket a szokásos módon preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (50:1) elegyet használva. Az anyagot továbbtisztítjuk preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan kloroform : etil-acetát (10:1) eleggyel végezve a kifejlesztést, majd a kapott maradékot diklór-metán : hexán elegyből átkristályosítva tisztított terméket kapunk. Kitermelés 117?’.

\nax = 244 nm (e = 21,770),

277 nm (e — 13,450); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 487, 485, 374, 343, 316, 315,

296,125,43.

9. példa

9α, 11 /3-Diklór-16a-me til-1,4-pregnadién-l 7a,21 -diol3,20-dion-l 7-(N-metil-2’-pirrolil-karboxilát)-21acetát.

g 9α,1 l/3-diklór-16a-metil-l,4-pregnadiéu-17a, 21-diol-3,20-dion-21-acetátot oldunk 30 ml diklórmetánban, és 8,4 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 2 ml N-nietil-pirrol-2-karbonil-kloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegyből kivett minta vékonyrétegkromatogramja azt nem mutatja, hogy több kívánt termék már nem keletkezik. A reakcióelegyet bepároljuk, híg nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és 1 órát keverjük. Az oldatot 3X200 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, és bepárolva maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A nyersterméket szilikagélen etil-aceíáttal eluálva kromatografáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés szerint hasonló frakciókat egyesítjük, és az oldószer eldesztillálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Továbbtisztítjuk preparatív vékonyrétegkromatográfiásan, kifejlesztő oldószerként kloroform: etil-acetát (20:1) elegyet használva. Az anyagot tartalmazó sávot a szokásos módon etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a kapott maradékot dietiléterből átkristályositjuk, így a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 502, 279, 277,271, 142, 108, 43. Ki!crmclés< 10%.

70. példa

6a-Fluor-16a-metil-l ,4-pregnadién-l 7a-ol-3,20dion-l 7-aromás heterociklusos karboxilátok.

-1015

188 769

A) 6a-Fluor-16a-meti!-,J4-pregnadién-l ίβ,17α,

-lriol-3,20-dion-l 7-(2’-furoá t)-21 -ace tát.

1. 6a-Fluor-16a-metil-i ,+ pregnadién-170,21-diol3.11.20- trion-l 7-(2’-furoát)-21 -acetát.

g 4-(dimetil-amino)-piridint és 2,1 ml 2-furoilkloridot oldunk 40 ml diklór-metánban, hozzáadunk

2,9 g 6a-ni!or-16a-iiieti!-) 4-pregnadién-17o:,21diol3.11.20- trion-21-acetátot 20 ml diklór-metánban oldva, és szobahőmérsékleten 96 órát keveijük. A reakcióelegyet 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd híg sósavoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

A kapott maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot semleges aluinínium-oxidon átszűrjük, így kapjuk a tisztított cím szerinti vegyületet. Ezt továbbtisztítjuk preparatív vékonyrétegkromatográfiásan, a lemezek kifejlesztésére etil-acetát:hexán (1:1) elegyet használva. Az anyagot tartalmazó sávot szokásos módon etil-acetáttal eluáljuk, és az extraktum bepárlásával kapott maradék a tisztított termék.

2. 6a-Fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1β,17α,21triol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21-acetát.

0,360 g 10.A) példa 1. pontjában nyert terméket oldunk 10 ml dimetil-formamid és 10 ml metanol elegyében. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és nitrogéngázatmoszféra alatt hozzáadunk 0,073 g nátrium-borohidridet. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. Hozzáadunk 18 ml híg sósavoldatot, és a keletkezett oldatot nátrium-kloriddal telített jeges vízbe öntjük. A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, és preparatív vékony réteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform: etil-acetát (2:1) elegyet használva. A terméket szokásos módon etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a maradékot etil-acetát : hexán (2:1) elegyből átkristályosítjuk, így kapjuk a tisztított, cím szerinti vegyületet.

X_max = 247 nm (e - 27,800); tömegspektrum:

528, 455, 315, 112, 95, 43. Kitermelés 41 %.

B) 6a-Fluor-9a,l 10-diklór-lő«-metii-l ,4-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21acetát.

1. 6a-Fluor-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnadién-17a,

21,diol-3,20-dion-21-ace tát.

12,5 g 6a-fiuor-16a-metil-l,4-pregnad{én-ll/3,17a, l-triol-3,20-dion-21-acetát 25 ml dime til-formamidda! és 25 ml kollidinnel készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 0 °C-ra hűtjük. Lassan hozzáadjuk metánszulfonil-klorid kén-dioxiddal készített oldatát (1,41 g nietánszulfonil-kiorid/ml), és 45 percig 0 °C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverletjiik. A kapott elegyet 1,1 liter jeges vízbe öntjük, az oldatlan anyagokat kiszűrjük, és vízzel mossuk, így a nyers cím szerinti vegyülethez jutunk. Ezt feloldjuk diklór-metánban, szilikagélen átszűrjük, és az oldószer eldesz tillálásával a tisztított termékhez 'utunk. i

Γ i

2. 6a-Fluor-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnadién-17a,

-diol-3,20-dion-l 7-(2’-furoá t)-21 -ace tát.

A 10.B) példa 1. pontja szerinti terméket a 2. A) példa 1. pontjának első bekezdésében leírtak szerint rcagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyersterméket szokásos módon preparatív vékouyrétegkromatográfiával tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként hexán: etil-acetát (2:1) elegyet használva.

3. 6a-Fluor-9a,l 1 /5-diklór-16a-mctil-1,4-prcgnadién-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-acctát.

A 10.B) példa 2. pontja szerinti terméket a 2.E) példa 1. pontjában leírtak szerint rcagáltatva, de oldószerként hexán: etil-acetát (2:1) elegyet használva, és diklór-metán : hexán elegyből végzett átkristályosítással továbbtisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 70 %.

Á_max = 243 nm (e = 23,300); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 509, 507, 398, 397, 395,

289,287,269,267,247, 229, 95,43.

C) 6a-Fluor-9a,l l)3,21-triklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-17 -(2’-furoát).

1. 6a-l^?luor l6ö-metil-l,4,9(ll)-pregnadién-17a,

-diol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát).

A 10.11) példa 2. pontja szerinti termeket a 2. B) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ezt a szokásos módon preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, a lemezek kifejlesztésére kloroform :etil-acetát (9:1) elegyet és a tisztítón, cím szciinli vegyület álkristályosítására hexán:etil-acetát (2:1) elegyet használva.

2. 6a-Fluor-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-17a,

-diol-3,2-dion-l 7-(2 ’-furoát)-21 -mezilát.

4,4 g 10C) példa 1. pontja szerinti terméket oldunk 30 ml piridinben, és 0 2 °C-ra hűtve hozzáadunk 5 ml mezil-kloridot, majd 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, nitrogéngázatmoszféra alatt. A reakcióelegyet 300 ml híg sósavoldatba öntjük, és a kivált anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk. Így a cím szerinti vegyülethez jutunk.

3. 6a-Fluor-21-klór-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-17a-ol-3,20-dion-l 7 -(2’-furoát).

A 10.C) példa 2. pontjában előállított vegyületet a 2.D) példa 1. pontjában leírtakhoz, hasonló módon reagálhatva a cím szerinti veRyiilctet kapjuk.

4. 6a-Fluor-9a,113,21-triklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-17-(2’-furoát).

-1117

188 769

A 10.C) példa 3. pontjában előállított vegyületet a

2.F) példa 1. pontjának első bekezdésében leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk, de a szerves oldószer etdesztillálása előtt a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.

A kapott maradékot szokásos módon preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, a lemezek kifejlesztésére kloroform :etil-acetát (19:1) elegyet használva, és a lerméket etil-aee(á((al cxtraliálva. Diklór-metán:hexán elegyből végzett átkristályosítással kapjuk a tisztított, cím szerinti vegyületet. Kitermelés 35 %.

A_max = 243 nm (c = 23,000), inflexió 255 nm; tömegspektrum: 556, 521, 510, 509, 507, 481,

479,317,95.

D) 6a-Fluor-9a,21-diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-110,17a-diol-3,20-dion-17-(2’-furoát).

0,974 g ÍOC) példa 3. pontjában előállílolt vegyületet oldunk 25 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot lehűtjük 15 °C-ra. Hozzáadjuk 0,3 ml 70 %-os perklórsavoldat és 0,7 ml víz elegyét és 0,237 g 1,3-diklór-5,5-diinetil-hidantoínt, majd nitrogéngázatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A reakcióelegyet 2 g nátrium-hidrogcn-szulfit 250 ml vízzel készített oldatáhozadjuk, és a keletkezett szilárd anyagot kiszűrve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A nyersterméket szilikagél G-60-οη kromatografálva tisztítjuk, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Igy a tisztított termékhez jutunk. Kitermelés 32 %.

A_max = 245 nm (e = 23,000); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 489, 349, 313, 293, 112,

95,77,35.

II. példa

9α, 110-DÍklór-16a-me til-1,4 -pregnadién-17a,21 diol-3,20-dion-17-(2’-tenoát).

A) 9α,1 l/3-Díklór-16a-metiI-l,4-pregnadién-17a, ,diol-3,20-dion-17,21 (me til-or to-2-tenoá t).

g 9a,llí?-dÍklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a, 21-diói-3,20-diont oldunk 20 ml dioxán és 60 ml benzol elegyében, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy Dean-Stark vízleválasztó feltét közbeiktatásával. Az oldószerből 20 ml-t ledesztiUálunk, utána hozzáadunk 1,82 g trimetil-orto-2-tenoátot 10 ml benzolban oldva és 0,072 g piridinium-p-toluolszulfonátot. A reakcióelegyet 10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt a benzol állandó pótlásával. Az orloésztcr és piridinium-tozilát hozzáadását, és a desztillációs műveletet még négyszer megismételjük.

A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 3 csepp pridint, és vákuumban bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Β) 9α, 1 Ιβ-Diklór- 16a-metil-l,4-pregnadién-17a,

-dió 1-3,20-dion-l 7 -(2 ’-tenoá t).

Λ 11.A)példában kapott maradékot 35 ml 90%-os vizes ccctsavoldatban öleljük, és szobahőmérséklclcn 24 órát keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízhez öntjük, és etil-acetáttal extrahálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A nyersterméket diklór-metán-.hexán elegyből történő átkristályosítással és szokásos módon preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként klorofornretil-acetát (9:1) elegyet használva. Így a tiszta cím szerinti vegyülethez jutunk. Kitermelés 70 %.

A_max = 241 nm (e = 22,310), inflexiók 251,258 és 263 nm-nél. Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 507, 505, 317, 315, 279, 111, 91, 83.

12. példa

9a-Fluor-16a-metil-l ,4-pregnadién-l 10,17a,2l-triol3,20-dton-17-(2'-furoát)-21-(mctoxi-acetát).

0,115 g9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadicn-l 1(3,17a, 21-triol-3,20-dion-17-(2’-furoát) [amelyet a 3C) példa 1. pontjában állítottunk elő] 1 ml piridinnel készített oldatát 5 °C-ra hűtjük, és utána hozzáadunk 0,05 ml metoxi-acetil-kloridot. A reakcióelegy hőmérsékletét 5 perc elteltével hagyjuk szobahőfokra emelkedni, és itt 75 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyet vizes sósavoldatba öntjük, és kiszűrjük az oldatlan anyagot. A 0,100 g anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, a lemezek kifejlesztésére kloroform .etil-acetát (2,5:1) elegyet használva. A terméket tartalmazó sávot etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktum bepárlásával 0,091 g (az elméleti 68 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk. További átkristályosítás etil-acetát:hexán elegyből történhet.

A cím szerinti vegyület tömegspektrum adatai (nincs megfelelő ion): 540, 539, 538, 426, 315, 295, 95,45.

A cím szerinti vegyület megfelelő 2 l-(mctiltiQ-acctát)-analógja hasonlóképpen állítható elő metoxiacetil-klorid helyett metiltio-acetil-klorid alkalmazásával.

13. példa

9α, 110-Diklór-17a,21-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-(metoxi-acetát).

ml piridinhez 0 2 °C-on keverés közben 0.15 ml mctoxi-acelil-kloridot adunk. Λ keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,522 g 9α,1 10-diklór-17a,21dihidroxi-lóa-metil-l ,4-pregnadién-3,20-dion-17 -(2 ’-1219 furoát)-ot. A reakcióelegy hőmérsékletét 5 perc múlva hagyjuk szobahőfokig emelkedni, és keverés közben 3 órán át itt tartjuk. A reakcióelegyet desztillált vízhez adjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és utána a fehér csapadékot kiszűrjük, mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Így 0,594 g terméket kapunk (elméleti kitermelés). A nyersterméket a forrás hőmérsékletén kétszer átkristályosítjuk diklór-metán:dietiléter elegyből.

A terméket preparatív vékony réteg-kromatográfiásan továbbtisztítjuk 1000 mikronos szilikagél lemezeken, kifejlesztő oldószerként klorofornretil-acetát (9:1) elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal extraháljuk, az eluátumot megszűrjük, az oldószert szobahőmérsékleten eldesztilláljuk, és utána a maradékot vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így 0,465 mg terméket kapunk (az elméleti 78 %-a). A terméket diklór-metán :hexán elegyből a forrás hőmérsékletén atkristályosítva fehér tűkként kapjuk meg a tiszta, cím szerinti vegyűletet (0,384 g; az elméleti 65 %-a).

X_max = 245 nm (e = 23,280).

Tömegspektrum: 522, 491, 489, 410, 377, 351,

349,315,313,279,277,121,112,95.

14. példa

9a,21-Dikiór-1 l(3,17a-dihidroxi-16a-metil-l ,4pregnadién-3,20-dion-17 -(2 ’-furoá t).

Nitrogéngáz alatt feloldunk 1,80 g 21 -klór- 17ahidroxi - 16a - metil-1,4,9(1 l)-pregnatrién-3,20-dion17-(2’-furoát)-ot [amelyet a 10C) példa 3. pontjában leírtakhoz hasonló módszerrel állítottunk elő] 39 ml vízmentes tetrahidrofuránban.

Az oldatot nitrogéngáz alatt tartva jeges fürdőben lehűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 1,15 ml 70 %-os perklórsavoldat és 2,53 ml desztillált víz elegyét és közvetlenül utána 0,604 g l,3-diklór-5,5-dimetil-hidantoint. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, és utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kiindulási anyag elreagálását a reakcióelegyből vett minta kloroform:etil-acetát (9:1) és hexán:etil-acetát (1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramján követjük nyomon. Azt észleltük, hogy a hídantoin hozzáadását követően 2 órával kivett minta vékonyréteg-kromatogramja a kiindulási anyag teljes elreagálását jelzi. A hidantoin hozzáadása után 2,5 órával a reakcióelegyet 500 ml desztillált vízbe öntjük, amely 7 g nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmaz oldva. Az oldathoz telítődésig adunk nátrium-kloridot. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, alaposan mossuk, és utána vákuumban 50 °C-on megszárítjuk.

A kapott nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lapokon preparatív kromatográfiásan tisztítjuk kloroform :etil-acetát (9:1) oldószerelegy alkalmazásával. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal eluáljuk, az eluátumot szűrjük, és utána szobahőmérsékleten bepárolva 1,3 g terméket kapunk (az elméleti 65 %-a). A terméket forrásban levő diklór-metánban feloldjuk, szűrjük, és utána a diklór-metánt visszaforralás közben metanollal helyettesítjük, és utána a metanolt desztillált vízzel. A termék önmagától bekristályosodik. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és utána vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így n cím szerinti termékhez jutunk.

X_max ⁼ 247 nm (e = 24,940); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 486, 484, 374, 372, 331,

313,295,277,121,95.

75. példa

9a-Klór-21-fluor-11(3,17a-dihidroxi-16a-metil-l,4pregnadién-3,20-dion-l 7-(2’-furoá t).

A) 21 -Fluor-17a-hidroxi-16«-mctil-l ,4,9(11)prcgnatrién-3,20-dion-17-(2 ’-Iüroát).

1,411 g 21-fluor-17a-hidroxi-16a-metil-l,4,9(ll)pregnatrién-3,20-dion [amelyet Herz és társai, J. A. C. S., 78, 4812 (1956) eljárása szerint készítettünk], 1,623 g furán-2-karbonsav-anhidrid és 1,923 g 4-(dimetil-amino)-piridin 16 mi diklór-metánnal készített elegyét szobahőmérsékleten 5 napig keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfia azt jelzi, hogy a reakció 80—85 %-ra végbement. A diklór-metánt légárammal eldesztilláljuk, a maradékot vízzel dörzsöljük, és utána a szilárd terméket kiszűrjük. A terméket 50 °C-ra szárítjuk vákuumban. A kapott 1,753 g nyersterméket 1000 mikronon szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform:etil-acetát (9:1) és (19:1) arányú elegyet használva kifejlesztő oldószerként. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal eluáljuk, az eluátumot szűrjük, és szobahőmérsékleten bepárolva

1,35 g (az elméleti kitermelés 75,8 %-a) maradékot kapunk. A terméket kétszer átkristályosítjuk diklór-metánból, így fehér tűkként 0,764 g (az elméleti kitermelés 43 %-a) 21-fluor-17a-hidroxi-16a-metil1,4,9(1 l)-piegnatrién-3,20-dion-17-(2’-furoát)-ot kapunk.

X_max - 246,5 nm (e = 25,430).

Tómegspektrum: 452, 437, 340, 325, 307, 279,

224,171,95.

B) 9a-Klór-21 -fluor-11(3,17a-dihidroxi-16a-me til1,4-pre gn adién-3,20-dion -17 -(2 ’-fu roá t).

0,5385 g A) pontban kapott termék 12 ml tetrahidrofuránnal készített, 0-2 °C-ra hűtött és nitrogéngáz alatt tartott oldatához keverés közben hozzáadjuk 0,36 ml 70 %-os perklórsav oldat 0,8 mi desztillált vízzel készített elegyét, és közvetlenül utána 0,1875 g l,3-diklór-4,4’-dimetil-hidantoint. A reakcióelegyet 5 perc múlva kivesszük a jeges fürdőből, megszakítjuk a nitrogéngáz-áramot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 150 percig keverjük, amíg a reakcióelegy aliquot részének hexán:etil-acetát (2:1) elcgygyel készített vékonyréteg-kromatogramja azt jelzi,

-1321

188 769 hogy a kiindulási anyag lényegében teljesen elreagált. A reakcióelegyet 700 ml desztillált vízbe öntjük, amely 2 g nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmaz. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük.

A csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és utána vákuumban 60 °C-on megszárítva 0,597 g (az elméleti kitennelés96%-a) nyersterméket kapunk.

A nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatoráfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform:etil-acetát (9:1) elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal eluáljuk, az eluátumot megszűrjük, az oldószert eldesztilláljuk, és utána a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a felíihiszó folyadékot eldobjuk. A terméket szobahőmérsékleten megszárítjuk. (Kitermelés: 0,440 mg). A nyersterméket diklórmetán :hexán elegyből a forrás hőmérsékletén átkrislályosítva 0,375 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.

A_max ~ 246 nm (metanol) (e = 25,730).

Tömegspektrum: 505, 504, 469, 468, 356, 331,

313,295,277,121,95.

16. példa

9a-Klór-l 10,17a-dihidroxi-16a-metil-21-tiol-l ,4pregnadién-3,20-dion-l 7-(3 ’-furoát)-21 -pivalát.

A) 90,110-Epoxi-17a-hidroxi-16a-metil-21-tiol1,4-pregnadién-3,20-dion -17<2 ’-f uroát)-21 pivalát.

0,2363 g 90,110-epoxi-17a-hidroxi-16a-metil21 - merkapto - 1,4-pregnadiéii-3,20-dion-21-pivalátot (amelyet a 2,037.290 A sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás eljárása szerint állítottunk elő), a 0,206 g furán-2-karbonsav-anhidridet és 0,2444 g 4-(dimetilamino)-piridint oldunk 2 ml diklór-metánban. A reakcióalegyet ledugaszolt fiolában 160 percig kevertetjük, amely idő alatt a reakció lényegében teljesen végbemegy, ahogy' a reakcióelegy kis mintájából szilikagél lemezeken kloroform :etil-acctát (19:1) és utána hexán:etil-acetát (2:1) elegyekkel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogram jelzi. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot desztillált vízzel eldörzsöljük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és 60 °C-on vákuumban megszárítjuk.

A nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform:eti!-acetát elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etilacetáttal extraháljuk, és a kapott extraktumot szobahőmérsékleten bepároljuk. Diklór-metán:dietil-éter: hexán elegyből végzett átkristályosítás után 0,229 g (az elméleti kitermelés 81 %-a) 90,1 l0-cpoxi-17ahidroxi - 16a-inetil-2l-tiol-l,4-pregnadién-3,20-dion17-(2’-furoát)-21-pivalátot kapunk.

X_max ~ 25 nm (metanol) (e = 30,320).

Tömegspektrum: 566, 538, 454, 435, 323, 295,

121,112,95,85,57.

B) 9a-Klór-l 10,170-diliidroxi-16a-ine. lil-21 -tiol1,4-pregnadién-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21pivalát.

₅ 0,185 g A) pontban előállított terméket 1,5 ml ecetsavban szuszpendálunk. Egy 2-nyílású fiolába töltjük, lehűtjük 10 °C-ra, és utána keverés közben 0,3 ml ecetsavas hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, amely milliliterenként 10,9 mg hidrogén-kloridot tar10 talmaz. A lezárt fiola tartalmát hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és utána 45 perc múlva desztillált vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel, híg nátrium-karbonát-oldaltal és utána újból vízzel mossuk. Éjszakán át levegő szívatással szárítjuk, így

0,185 g nyersterméket kapunk.

A nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform:etil-acetát (19:1) elegye! használva. Λ kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal extraháljuk, az oldószert eldesztilláljuk, és utána a maradékot diklór-metán:dietil-éter:hexán eleggyel extraháljuk. Az oldószert szobahőmérsékleten levegőztetéssel eltávolítjuk, és a maradékot utána vákuumban 50 °C-on szárítjuk, így 0,142 g (az elmé25 Jeti kitermelés 72 %-a) terméket kapunk. Diklórmetán diexán elegyből a forrás hőmérsékletén átkristályosítva fehér tűket kapunk. Vákuumban 50 °C-on szárítva 0,101 g (az elméleti kitermelés 52 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk.

X_max = 245 nm (metanol) (e = 26,330).

A tömegspektrum összhangban van a cím szerinti vegyület szerkezetével (molekulasúly: 603,155), ahogy a csúcsokból látható: m⁺ 566 (megfelel a sósav elvesztésének, 36), m⁺ 471 (megfelel —HjC S CO—tBu elvesztésének, —131).

17. példa

9a-K lór-110,17a ,21 -trihidroxi-16a-me til -1,4pregn adié n -3,20-d ion -17-(2 ’-fu roá t)-21 -(me toxi45 acctát).

0,480 g 17a,21-dihidroxi-16a-metil-l,4,9(1 l)-pregnatrién -3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21 -(me toxi-acetát)-ot oldunk 9 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot 0—2°Cra hűtjük, és nitrogéngáz alatt keverés közben hozzáadjuk 0,17 ml 70 %-os perklórsav oldat és 0,42 ml desztillált víz elegyét, majd közvetlenül ezután 0,127 g l,3-diklór-5,5-dimetil-hidantoint. Az ele55 gyet 5 percig keveqük, majd eltávolítjuk a jeges fürdőt, megszakítjuk a nitrogéngázbevezetést, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 2 óra állás után 1,4 g nátrium-biszulfit 400 ml desztillált vízzel készített oldatába öntjük. Telítésig θ₀ nátrium-kloridot adunk hozzá. A sziláid terméket kiszűqük, desztillált vízzel mossuk, levegővel részben megszárítjuk, és utána vákuumban 60 °C-on tökéletesen megszárítjuk.

A nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lemeze65 ken preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztít14

-1423

188 769 juk, eluálószerként kloroform:ctil-acetiít (4:1) elegyet használva. Λ kívánt anyagot tartalmazó sávot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szűrjük, az oldószert el desztilláljuk, és utána a maradékot vákuumban 60 °C-on megszárítva 0,240 g terméket kapunk.

Ezt a terméket a forrás hőmérsékletén átkristályosítva a tiszta, cím szerinti tennék finom tűit kapjuk. (Kitermelés: 0,207 g).

X_max ~ 247 nm (e = 25,680).

Tömegspektrum (nincs 576, 574): 538, 473, 471,

443, 435,426,407,389,363,345,333,331,315,

313,295,277, 121,95.

18. példa

9a-Kló r-11 (3,17a,21 -trihidroxi-16a-nie til-1,4pregnadién-3,20-dion-17-(2-furoát)-21-acetát.

0,6156 g 17a,21-dibidroxi-16a-iiictil-l,4,9(11)pregiiatrién-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-acetátot a 17. példában leírtakhoz hasonló módon reagáltatva, tisztítás után 0,256 g (az elméleti kitermelés 37,6 %-a) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

X_max — 247 nm (e = 26,820).

Tömegspektrum: 545, 544, 473, 471, 333, 331,

315,295,279,277,95,43.

Előállíthatjuk a cím szerinti vegyületet a 16. példában leírt eljárás alkalmazásával is.

B) 9a-Fluor-l 6a-nietil-1 Ιβ, 17α,21 -trihidroxi-1,4prcgnadién-3,20-dion-l l/J-(triNuoi-acctát)-17(2’-fu roá t)-21 -acetát.

A 2.A) példában leírtakhoz hasonló módon reagáltatunk diklór-metánban 0,150g A) pontban előállított terméket 2-furoil-kloríd és 4-(dimetil-amino)-piridin elegyével. A reakcióelegyet 66 órát keverjük. Utána diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, majd 1 n sósavoldattal, ezt követően híg nálrium-kaibondt-oklattal, majd ismét vízzel. A diklór-nretános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és utána légárammal bepárolva 0,162 g maradékot kapunk. Ezt 1000 mikronos szilikagél lapokon klorofom:etil-acet;it eluálószcrrcl kiomalogralálva tisztítjuk a 2.A) példában leírtak szerint. A terméket dietil-éterben oldjuk, szűrjük, és utána bepároljuk. Vákuumban 50 °C-on szárítva 0,050 g terméket kapunk.

C) 9a-Fluor-16«-metil-l Ιβ,Ι7α,21 -trihidroxi-1,4prcgn adién-3,20-d ion-t7-{2’-(ü roá t)-21 -acélát.

0,021 g B) pont szerinti terméket 2 ml metanolban keverés közben 3 órán át reagáltatunk 0,072 g nátrium-benzoáttal. A reakcióelegyet telített vizes nátiium-klorid-okbtba öntjük. Λ fehér csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szobahőmérsékleten megszárítjuk.

Dietil-éter:hexán eleggyel kezelve tisztítjuk, így 0,025 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos a 3.B) példa 1. pontjában a megfelelő 11-oxo-vegyület redukciójával kapott termékkel.

19. példa

9a-Fluor-16a-metil-l 10,17a,21-triol-l,4-pregnadién3,20-d ion -17-(2 1'uroá t)-21 -nee tá l.

A) 9a-Fluor-16a-metil-l 1/3,17a,21 -triol-1,4-pregnadién-3,20-dion-l 10-(trifluor-acetát)-2i-acetát.

136 g trifluor-ecetsavanhidridet elegyítünk 10 ml piridinnel. Ebből a reagensből, 0-2 °C-ra hűtve, 5 ιηΐ-t hozzáadunk 0,4345 g dexamethason-acetát piridinnel készített és lehűtött oldatához. Az elegyet 15 percig keveijük, és utána a kapott sötétzöld oldatot 200 ml 3,6 n kénsavoldatba öntjük.

A zöld szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, újra szuszpendáljuk vízben, felkeverjük, újból szűrjük, mossuk, és utána vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk. A nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lapokon preparatív kromatográfiásan tisztítjuk kloroform:etil-acetát (9:1) elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó területet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot megszűrjük, és utána szobahőmérsékleten bepároijuk. A nyersterméket dietil-éterrel és hexánnal megszilárdítjuk, majd 50 °C-on vákuumban szárítjuk. így 0,198 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti kitermelés 37 %-a).

20. példa

9a,21-l)iklóv-l Ij3,17a-dihidioxi-l6a-metil-l,4pregnad’én-3,20-díon-17-(2’-furoát).

A) 21 -Klór-9/3,1 Ιβ-epoxi-l 7a-hidroxi-16a-metil1,4-pregnadién-3,20-dion.

5,0 g 9/3,1 Ιβ-epoxi-17a,21 -dihidroxi-16a-metil-1,4pregnadién-3,20-diont oldunk 20 ml vízmentes piridinben. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és keverés közben nitrogéngáz alatt cseppenként hozzáadunk

1,1 ml mezil-klorídot. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és szobahőmérsékleten 30. percig folytatjuk a keverést, hozzáadunk 2,0glítium-kloridot,és további 150 percig keverjük a reakcióelegyet. A reakcióelegyet egy választótölcsérben 150 ml etil-acetát és 100 ml desztillált víz elegyéhez öntjük. Az elválasztás után a szerves fázist 3 %-os vizes sósavoldattal, utána telített vizes nátrium-klorid-oldattal és végül telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. Uiklór-inetán:dietil-éler elegyből átkristályosítva az egyesített frakciókból 4,62 g cím szerinti vegyületet kapunk.

-1525

188 769

Β) 21 -Klór-9(3, 11 (3-epoxl-17a-hidroxi-l 6o-nie til1,4-pregnadién-3,20-dion-l 7<2’-f'uroát).

Argongáz alatt oldunk 8 g 4-(ditnetil-amino)-piridint 250 ml vízmentes diklór-metánban. Jeges fürdőben lehűtjük, és keverés közben hozzáadunk az oldathoz 6,0 ml 2-furoil-kloridot. Eltávolítjuk a jeges fürdőt, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyhez 24 óra keverés után élénk keverés közben hozzáadunk 500 ml vízzel telített etil-acetátot. A csapadékot kiszűrjük, és utána a szűrletből eldesztilláljuk az oldószert. A nyers cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a C) ponthoz.

C) 9a,21-Diklór-l 10,17a-dihidroxi-16a-metil-l ,4pregnadién-3,20-dion-17-(2’-furoát).

A B) pont termékéhez 50 ml ecetsavat adunk. Az oldathoz keverés közben argongáz alatt hozzáadunk 125 ml ecetsavban clnyeletett 3,5 g vízmentes hidrogén-kloridot. Az elegyet 15 percig keverjük, és utána 500 ml desztillált vízzel hígítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, metanohvíz elegyből átkristályosítjuk, és vákuumban 24 órát szárítva 12,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti kitermelés 83 %-a), amely lényegében azonos a 14. példában kapott termékkel.

Az előbbi példákban leírt eljárások alkalmazásával a következő I általános képletű termékek állíthatók elő:

a) 9a,l 10-Diklór-16a-metil-1,4-pregnadién-l7a,21diol-3,20-dion-l 7-(2 ’furoát)-21 -bu ti rá t.

\nax ⁼ 245 nm (e = 23,600), 245-258 nm (sáv).

Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 491, 489,

373,371,351,349,331,279,95,91,43.

b) 9a-Fhior-16a-jnetil-l ,4-pregnadién-l l(3,17a,21triol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21-butirát.

Xmax ⁼ 247 nm (e = 26,390).

Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 536, 456,

455,315,295,95,71.

c) 9α,1 l(3-Dik1ór-16a-metil-1,4-pregnadién-17«,2)diol-3,2-dion-17-(2’Turoál).

X_max ⁼ 243 nm (e — 20,910) (inflexiós pontok

247,251 és 256 nm-nél).

Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 491, 489,

351,349,315,279,95.

d) 9a, ll(3-Diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 7a,21diol-3,20-dion -17-(3’-fu roá t).

X_max ⁼ 236 nm (e = 17,400) (inflexiós pontok 255,262 és 268 nm-nél).

Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 491, 489, 410, 408,389,379,377,351, 349,349,338,306,

279,95.

e) 9α,110,21 -Triklór-160-nietil-1,4-pregnadién 17a-ol-3,20-dion-,7-(2’-furoát).

Xmax = 245 nm (e = 23,420), 254 nm(e = 22,950). Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 491, 489,

351,349,315,313,279,277,95.

}') 9α,l l(3-10iklör-21 -fluor-16a-metil-1,4-pregnadién-l 7a-ol-3,20-dion-l7-(2’-luroál).

X_max = 245 nm (e = 22,760).

Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 488, 486, 451, 390,376,374,351,340,325,315,313,279,

277,95.

g} 9a-FIuor-16-metilén-l,4-pregnadién-l 1(3,17a, 21 -triol-3,20-dion-l 7-(2 ’-furoá t)-21 -ace tá t.

Xmax = 245 nm (e = 25,270).

Tömegspektrum: 526, 506, 415,313,112,95.

h) 9a,2 l-Diklór-16a-me til-1,4-pregnadién-l 1(3,17adiol-3,20-dion-17-(2’-tenoát).

^max ~ 243 nm (e = 23,500) (inflexiós pontok 262 és 272 nm-nél).

Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 502, 500, 451,423,295, 111,91.

i) 9a-Klór-16-metilén-l ,4-pregnadién-l 1(3,17a,21triol -3,20-dion-l 7-(2 ’-furoá t)-21 -ace tát.

X_max = 246 nm (e = 24,370).

Tömegspektrum: 542, 506, 469, 431, 295, 293, 111 és 95.

j) 9a-Fluor-2 l-klór-lóa-metil-1,4-pregnadién-l 7aol-3,l l,20-trion-17-(3'-furoát).

X_max ~ 237 nm (e = 18,570).

Tömegspektrum: 504 502, 453,423,405, 281,96, 95.

Amint már az előzőekben megemlített ük, az I általános képletű vegyületek hasznos kortikoszteroid hatást, különösen hasznos gyulladásgátló hatást fejtenek ki. Az I általános képletű vegyületek tipikus képviselőinek tekintett 3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-l 7a-ol-l 7aroniás heterociklusos karboxilátokat a meglepően erős gyulladásellenes hatásúaknak találtuk az ismert nagyhatású referencia szteroid-észterekhez viszonyítva. így egereken a jól ismert 5 napos krotonolajos fül-ödéma tesztek [Β. N. Lutsky et al., Arzneim.— Forsch. 29, 992 (1979)] egy módosított változatával vizsgálva a 9α,11(3,21 -triklór-16a-me til-1,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-l 7-(2'-fúrná t) helyileg körülbelül nyolcszor olyan hálást feji ki, mint a helyi gyulladásgátló hatású szerként jól ismert betamethason17-valerát.

-1627

188 769

A találmány iárgya kiterjed továbbá I általános képletű vegyületeket és alkalmas gyógyszerészeti hordozókat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek különösen alkalmasak állatokban és emberekben gyulladásos folyamatok kezelésére. Λζ 1 általános képletű vegyületeket általában a megfelelő ismert 17-alkanoátokéhoz hasonló módszerrel formázhatjuk.

Az I általános képletű vegyületek helyileg krémek, öbíítőszerek, aerosolok, kenőcsök vagy porok formájában alkalmazhatók mindenféle kortikoszteroidra reagáló bőrbántalom, így kontakt és allergiás bőrgyulladás, ekcémák és pikkelysömör kezelésére, vagy szemészeti szuszpenziók vagy orrpermet formájában is alkalmazhatók.

Kenőcsök és krémek szokásos módon valamilyen vizes vagy olajos alappal és alkalmas sűrítő és/vagy gélesítő szerek hozzáadásával formázhatok.

öbíítőszerek hasonlóképpen valamilyen vizes vagy olajos alappal formázhatok, és szokásos módon stabilizálószereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színező szereket, illatosítókat és hasonlókat tartalmazhatnak.

Porok valamilyen alkalmas poralap, például talkum, laktóz, keményítő stb. felhasználásával formázhatok. Cseppek vizes alappal vagy nem-vizes alappal formázhatok, amely még egy vagy több diszpergálószert, szuszpendálószert, szolubilizálószert stb. is tartalmaz.

A gyógyszerkészítmények egy vagy több konzerválószert vagy bakteriosztatikus szert is tartalmazhatnak.

A készítmények tartalmazhatnak még más hatóanyagokat is, például antimikrobiális szereket, különösen antibiotikumokat.

A találmány szerinti készítményekben a szteroidhalóanyag részaránya az előállítandó készítmény pontos típusától függ, de általában a 0,0001 súly%-tól 5 súiy%-ig terjedő tartományon belül van. Általában azonban a legtöbb készítménytípus esetében az alkalmazott részarány a 0,001-0,5 súly% és előnyösen 0,01—0,25 súly% tartományon belül van.

Az említett gyógyszerkészítmények napi dózisát, mint a megfelelő 17-alkanoátokat tartalmazó készítmények esetében is, az alkalmazó orvosnak keli meghatároznia, és olyan faktoroktól függ, mint a kezelt gyulladás természete és súlyossága, a paciens kora és állapota és a beadandó I általános képletű vegyület fajlagos hatásossága.

A következő példák a találmány szerinti helyileg alkalmazható készítmények formázását szemléltetik. Ezek mindegyikében előnyös hatóanyagként

9a,11/3,21 - triklór 16a-nietil-1.4-pregnadién-17aol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-ot alkalmazunk. Ez a vegyület helyettesíthető azonban ekvivalens mennyiségű más I általános képletű vegyülettel is, például a következőkkel:

9α, í l/3-diklór-16a-me til-1,4-pregnadién-l 7a,21 dtol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21-acetát;

9a-fluor-16a-me til-1,4-pregnadién-l 1/3,17a ,21 -triol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-acetát;és

9a-fluor-21-klor-16a-metil 1,4-pregnadí.ér. 11/3,

17a-diol-3,20-dion -17 -(2 ’-furoá t).

Formázási példák

21. példa

Glikol os kenőcs:

Hatóanyag

Plexiién -glikol

Propilén-glikol-monosztearát Fehér viasz

Fehér vazelinnal kiegészítve ”>g/g

0,1-5,0 __

100,0

20,0

60,0

1,00 grammra.

Λ propilén-glikol-monosztearátot, fehér viaszt és fehér vazelint megolvasztjuk, és együtt 60-65 °C-ra melegítjük. A hexilén-glikolt 40 °C-ra melegítjük, és feloldjuk benne a hatóanyagot. A hexilén-glikolos oldatot keverés közben hozzáadjuk az előbbi olajos pasztához, amelyet előzőleg 55 °C-ra híítöltiink. Keverés közben 30 °C-ig hű jük.

ilda

22. pt öblítőszer:

Hatóanyag Etanol

Polietilén-glikoí 400 Hidroxi-propil-cellulóz Propilén-glikollal kiegészítve

Λ hatóanyagot feloldjuk az ciano), polietilén-glikoí és propilén-glikol elegyében. Lassan hozzáadjuk ahidroxi-propil-celíulózt, és a keverést addig folytatjuk, aníg a hidroxi-propil-cellulóz teljesen eldiszpergálódik és átnedvesedik, és átlátszó folyadék keletkezik.

mg/g

0,1-5,0

400,0

300,0

5,0

1,0 grammra.

23. példa

Krém:

Ililóanyng	mg/g 0,I 5,0
Izopropil-palmitát	100,0
Gliceril-sztearát	80,0
Promulgen-Type D (Robin són, W agne r Co.)	50,0
Fehér viasz	50,0
Propilén-gükol	100,0
Ti ;ztított vízzel kiegészítve	1,0 grammra.

A fehér viaszt, gliceril-sztearátot, a PromulgenType D-t és az izopropil-p almi tát egy részét együtt megolvasztjuk, és 75 °C-ra melegítve ezen a hőmérsékleten tartjuk. A hatóanyagot eldiszpergáljuk az izopropil-palmitát fennmaradó részében, és a diszperziót kolloídmalmon átengedjük. Keverés közben hozzáadjuk a diszperziót a fenti olajos fázishoz. A vizet és a propilén-glikolt együtt 75 °C-ra melegítjük, és az oldatot keverés közben hozzáadjuk az előbbi olajos fázishoz. Keverés közben addig hűtjük, amíg a hőmérséklete 30 °C-ra csökken.

-1729

188 769

24. példa

Helyileg alkalmazható aerosol:

mg/palack

Hatóanyag	6,4
Ásványolaj	1 250,0
Neobee M-5 (kapril- és kaprin-
sav-gheerid; PV0 Inter-
national, Inc.)	3 743,6
Diklór-difluor-me tán	17 200,0
Triklór -monofluor-me tán	68 800,0

000,0

A hatóanyagot feloldjuk a Neobee M 5-ben. és hozzáadjuk az ásványolajat. Ezt a koncentrátumot aerosolos palackba töltjük, és szelepet szerelünk a palackra A diklór difluor metán és a triklór-monofluoi metán elegyét a szelepen át befecskendezzük a palackba.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek viszonylag nem-toxikusak, legalábbis nem lényegesen toxikusabbak, mint az I általános képletű vegyületeknek megfelelő 17-nem heterociklusos karboxilát-származékok, például a betamethasonc-17valerát A hatásnak a toxieitáshoz viszonyított aránya általában azonos vagy jobb, mint a betamethasone17-valerát esetében.

Claims (9)

1. Szabadalmi igénypontok

   1 Eljárás az I általános képletű 3,20-dioxo-l,4pregnadién-17a-ol-17-aromás heterociklusos karboxilátok a képletben

   X jelentése hidrogénatom vagy 100-nál kisebb atonisúlyú halogénatom,

   Y jelentése oxigénatom vagy hidrogénatom és β térállású hidroxilcsoport. vagy azzal a fenntartással, hogy X klóratomot vagy brómatomot jelent, Y jelentése lehet hidrogénatom és β tér állású halogénatom is, ahol a halogénatom 100nál kisebb atoinsúlyii, és legalább olyan clektronegatív mint X,

   Z jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluor atom,

   V jelentése a tiofén-karbonsav, pírról karbonsav vagy furán-karbonsav vagy ezek metil- vagy halogén-szubsztituált számi azé kainak savgyöke,

   W jelentése két hidrogénatom, vagy hidrogénatom és rövidszénláncú alkilcsoport, vagy =C1I₂ csoport és

   G jelentése 100-nál kisebb atomsúlyú halogénatom, vagy olyan -QV₂ általános képletű csoport, ahol Q elentése oxigénatom vagy kénatom, és V₂ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos alifás acilcsoport azzal jellemezve, hogy

   a) egy III általános képletű vegyületet - a képletben G, W, X, Y és Z a tárgyi körben meghatározott 18 a 17-helyzetbcn egy V 011 általános képletű savval — V a tárgyi körben meghatározott — vagy reakcióképes származékukkal acilezünk, vagy

   b) az Y helyén hidrogénatomot és 0-011 csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy IV általános képletű észtert - a képletben az —0V₃ könnyen hidrolizálható észtercsoport, V, W, X és Z a tárgyi körben megadott — a 11 -helyzetben hidrolizálunk, vagy ! i

   c) G helyén halogénatomot vagy -OH csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületek előállítására egy V általános képletű 21-reakcióképes észtert — a képletben -OU reakcióképes észtercsoport, előnyösen ineziloxi- vagy toziloxi-csoport, illetve —OU és -OV együtt a tárgyi körben a V jelentésénél definiált hctcroaroinús savaknak megfelelő orto-karhousavból leszármaztalható ortoészter-csoportot jelent, V, W, X, Y és Z a tárgyi körben megadott — halogénezőszerrel, előnyösen lítiumhalogeniddel, illetve egy vizes savval reagáltatunk, vagy dj egy X helyén halogénatomot és Y helyén egy hidrogén- és egy 0-halogénatomot vagy egy β-OU csoportot tartalmazó vegyületek előállítására VI. általános képletű vegyületet - a képletben G, V, W és Z a tárgyi körben megadott - a 9(1 l)-kettőskötésen elemi halogénnel vagy HO-Hai általános képletű vegyülettel - Hal halogénatom - reagáltatunk, vagy .

   e) X helyén halogénatomot és Y helyén egy hidrogénatomot és egy 0-OH csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy VII általános képletű 90,110-oxido-vegyületet - a képletben G, V, W és Z a tárgyi körben megadott - hidrogén-halogeniddel reagáltatunk, majd kívánt esetben egy, az aj- e) eljárások bármelyikével kapott 1 általános képletű vegyület 21 -hidroxi-csoportját mcgacilezzük, vagy egy 21-aciloxi-vegyiiletet hidrolizálunk, vagy egy 11-oxo-csoportot redukálunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezre, hogy egy olyan 111 általános képletű 3,20dioxo-l,4-pregnadién-17a,jll-diol-21-acilátot, amelynek képletében X és Y klóratom vagy X «-fluoratom és Y β-hidroxilcsoport, Z lúdrogénatom vagy (luoratom, W metilcsoport, előnyösen a-metilcsoport és G a -QV₂ jelentésére megadott aciloxi-csoport, a furán- vagy tiofén-karbonsav reakcióképes szánnazékával acilezünk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy egy V általános képletű 17«,21-ortoésztert, azaz olyan V általános képletű 17a,21-(aikil-orto-furoát)-ot vagy -tenoátot, amelynek képletében X és Y az. 1 általános képletnél meghatározott, Z hidrogén- vagy (luoratom és W metilcsoport, előnyösen α-metilcsoport, hidrolizálunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti cj eljárás azzal jellemezve, hogy egy olyan V általános képletű 3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21-reakció képes acilátot, előnyö-1831

   188 769 sen 21-szulfonátot, amelynek képletében X «-fluoratom, Y β-liidroxilcsopoil, Z hidrogén- vagy fluoratom, W metilcsoport, előnyösen α-mctilcsoport és V a furán- vagy tiofén-karbonsav acilcsoportja, a 21hefyzetben aíkáb'fém-kioriddal vagy kvaterner ammónium-kloriddal klórozunk.

   ι
5. 5. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás azzal jellemezve, hogy egy olyan VI általános képletű 3,20dioxo-J,4,9(1 Ij-prcgíiat ^;nre, amelynek képletében Z hidrogén- vagy fluoratom, W metilcsoport, előnyösen α-metilcsoport, G klóratom, fluoratom vagy a —QV₂-re meghatározott aciloxicsoport és V a furánvagy tiofén-karbonsav acilcsoportja, klórt, vagy 9aklóratomot és 11/J-hidroxil-csoportot addicionáltmk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti ej eljárás azzal jellemezve, hogy egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z hidrogén-vagy fluoratom, W metilcsoport, előnyösen α-metilcsoport, G klór-, fluoratom vagy az -QV₂ jelentésére megadott aciloxicsoport, V₂ a furán- vagy tiofén-karbonsav acilcsoportja, hidrogén-lialogcniddcl reagáltatunk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti aj vagy ej eljárás azzal jellemezve, hogy egy a) vagy c) eljárással kapott olyan

   Vili általános képletű vegyületet, amelynek képletében X hidrogénatom vagy α-fluoratom, Z hidrogénvagy fluoratom, W metilcsoport, előnyösen a-nietilcsoport, V a furán-vagy tiofén-karbonsav acilcsoportja és G a —QV₂ jelentésére megadott aciloxicsoport, edukálunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jelle10 mezve, hogy egy olyan IV általános képletű J 10-(vélett hi droxi)-17a-furoát (vagy -17«-tenoát)-21-acilátot, amelynek képletében X halogénatom, előnyösen fluoratom, Z hidrogén- vagy fluoratom, W metilcsoport, előnyösen α-metilcsoport és - OV₂ az l általá15 nos képletnél meghatározott, a 11-hclyzetben hidlolizáhink.
9. 9. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyü20 letet — a képletben X, Y, Z, V, W és G az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmé25 nyék szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk.