BG60799B2

BG60799B2 - Ароматни хетероциклени стероидни естери,получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат

Info

Publication number: BG60799B2
Application number: BG98562A
Authority: BG
Inventors: Elliot Shapiro
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1981-02-02
Filing date: 1994-02-24
Publication date: 1996-03-29
Also published as: FI820280L; IL64885A; PT74357A; DK162770C; MX9203403A; EP0057401A1; NO157020B; JPS6360036B2; HK68487A; CY1359A; AU549102B2; NL930095I2; JPS57146800A; EP0057401B1; NO820263L; AU7991882A; NO1994018I1; DE3260474D1; NL930095I1; IE820207L

Abstract

Новите 3,20-диокси-1,4-прегнадиен-17 -ол 17-ароматни хетероциклени карбоксилати и техните 1-2-дихидро и 6-дехидропроизводни са приложими при лечениена възпалителни процеси. Те имат формула, като значенията на заместителите са дадени в описанието. Изобретението се отнася и до методи за получаване на съединенията и до фармацевтични състави, за които са посочени примерни рецептури и начини на изготвяне.

Description

ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до нови ароматни хетероциклени стероидни естери, до тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат.

По-точно изобретението се отнася до нови 3,20-диокси-

1,4-прегнадиен-17а-ол 17-ароматни хетероциклени карбоксилати и техни 1-2-дихидро и б-дехидро производни, приложими при лечение на възпалителни процеси.

Новите 17-ароматни хетероциклени карбоксилати от това изобретение са 3,20-диоксо-1,4-прегнадиени със следната формула I:

- 2 0

CH.G

I

z в която А е водород или в случай, че Y е (Χ,β-ΟΗ), А може да бъде също така и хлор, флуор или метилов радикал;

X е водороден или халогенен атом с атомно тегло,по-малко от 100;

Y е кислород, (Η,β-ΟΗ) или при условие^че X е водород, Υ може да бъде също* и СН,Н) или, в случай,че X е хлор или бром, Υ може да бъде също и (Η,β-халоген), като β-халогенът е с атомно тегло, по-малко от 100 и е електроотрицателен поне колкото X;

Ζ е водород, СН₃, хлор или флуор, a Ζ' е водород или в случай,че Ζ е водород, Ζ* може да бъде също и халогенен атом с ¢) атомно тегло,по-малко от 100.

V е ацилов радикал на тиофенкарбоксиловата киселин», на пиролкарбоксиловата киселина или на фуранкарбоксиловата киселина или на техни производни, заместени с метилов радикал или с халоген;

W е (Η,Η), (Н, нисш алкил) или (Η,αΟν^), където V е водород или ацилов радикал на ретиновата киселина или карбоксилова киселина с повече от 12 въглеродни атома; или Wis = СНТ, където Т е халоген, нисш алкилов радикал, флуор или хлор;

G е водород, халогенен атом с атомно тегло,по-малко от 100 или QV₂, където Q е кислороден или серен атом, a V₂ е според определението за V и V или ацилов радикал на фосфорната киселина, която може да бъде под формата на моно- или диметална сол с алкален или с алкалоземен метал;

и техните 6-дехидро и 1,2-дихидро производни.

Терминът нисш алкил” в смисъла, в който се използва тук, означава групи с не повече от 6 въглеродни атома, включващи групи с права и с разклонена верига. Примерите включват метилов, етилов, n-пропилов, изопропилов, п-бутилов, sec.-бутилов, п-пентилов, изопентилов, n-хексилов и 2,3-диметилбутилов радикал.

Ациловите радикали на ароматните хетероциклени

карбоксилови киселини, специфицирани в дефиницията за V във формула I, са радикали, получени от 2-фуранкарбоксилова киселина,

3-фуранкарбоксилова киселина, 2-тиофенкарбоксилова киселина,

3-тиофенкарбоксилова киселина, 2-пиролкарбоксилова киселина,

3-пиролкарбоксилова киселина и техни метил- или халоген-заместени производни като 5-метил-2-тиофенкарбоксилова киселина, М-метил-2пиролкарбоксилова киселина и 5-бром-2-фуранкарбоксилова киселина. Предпочитаните заместени на 17-то място естери са 17-фуроил- и 17-теноилестерът.

Ациловите радикали, специфицирани в дефиницията за V във формула I, са призводни на карбоксилови киселини, съдържащи до 12 въглеродни атома, които киселини могат да бъдат наситени, ненаситени, с права или с разклонена верига, алифатни, циклични, цикло-алифатни, ароматни, ароматни хетероциклени, арил-алифатни или алкил-ароматни и може да са заместени с хидрокси- или с алкокси- или с алкилтио-радикали, съдържащи от 1 до 5 въглеродни атома или с халоген. Примери за такива ацилови радикали са радикалите, получени от алканоилови киселини, например мравчена, оцетна, пропионова, триметилоцетна, маслена, изомаслена, валерианова, изовалерианова, капронова, трет-бутилоцетна, енантова, каприлова, капринова, циклопентилпропионова, ундецилова, лауринова и адамантанкарбоксилова киселини;

заместени алканоилови киселини като феноксиоцетна, трифлуорооцетна и β-хлоропропионова киселини; ароматни и заместени ароматни киселини, особено бензоени киселини, заместени с халогенен атом или метоксихгрупа, например бензоена, толуилова, р-хлоробензоена, р-флуорбензоена, р-метоксибензоена

3',5'-диметилбензоена киселини; ароматни хетероциклени киселини, особено изоникотинова киселина; арил-алканоилови киселини като фенилоцетна, фенилпропионова и β-бензоиламиноизомаслена киселини;

ненаситени киселини като акрилова и сорбинова киселини;

двуосновни киселини като сукцинова, тартарова, фталова бензолдисулфонова киселини.

Предпочитани арилни групи са групите, получени от вече споменатите по-нисши алканоилови киселини с не повече от 8 въглеродни атома, особено от оцетна, пропионова, маслена, валерианова, каприлова, капронова, и t-бутилоцетна киселини, от бензоена киселина или от заместени бензоени киселини, както и съответните С-1-5-алкокси- и алкилтиопроизводни на гореспоменатите ацилови групи и особено метоксиацетиловата и метилтиоацетиловата групи.

Предпочитани 21-0-естери са 21-ацетатът и 21-метоксиацетатът, а предпочитани 21-тиол-21-естери са 21-тиол нисшите алканоати и нисшите алкоксиалканоати и особено

21-тиол-21пивалатът

Предпочитаните алкилиденови групи, представени от = СНТ, са нисшите алкилидени, което ще рече въглевододродни радикали, съдържащи предимно до въглеродни атома, включително радикали

- 5 като метиленов, етилтденов, n-пропилиденов, изопропилиденов, n-бутилиденов и sec.-бутилиденов.

3,2О-диоксо-1,4-прегнадиен-17<х-ол - 17-ароматните хетероциклени карбоксилати от формула 1, представляват обикновено бели до безцветни кристални вещества, които са неразтворими във вода (с изключение на солите на естерите с алкални метали, например хемисукцинатът, и фосфатните естери), но се разтварят в повечето органични разтворители и особено в ацетон, диоксан, диметилформамид и диметилсулфоксид, като разтворимостта им в неполарни разтворители като диалкилетерите и алифатните въглеводороди, обаче, е ограничена.

Общо взето,

3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-17а-ол-17ароматните хетероциклени карбоксилати с формула I и особено тези, при които G е QV₂, като V? е водород или дефинираната по-горе ацилова група, проявяват кортикостероидна активност. Тези, които съдържат халоген и при С-9 и при С-11, или кислород, или β-хидроксилна група при С-11 и халоген или водород при С-9, притежават глюкокортикоидна активност и са особено ценни като

противовъзпалителни агенти.

Практически използваемите противовъзпалителни агенти за външно прилагане са 17-фуроил- и 17-теноилестерите с формула I, където G е халоген или QV₂, а С-2 и С-7 са незаместени, и по-специално съединенията, заместени при С—16 с нисша алкилова група (особено 1б-метилова група, т.е. 16а-метил), които показват локална противовъзпалителна активност?много по-добра от локалната противовъзпалителната активност на 17-нехетероциклените производни, отговарящи на формула I.

17-Ацилокси-21-дезокси-производните с формула I, въпреки че проявяват противовъзпалителна активност, са по-ценни като

- 6 прогестатични агенти. Една предпочитана група от 3,20-диокси-

1,4-прегнадиен-17а-ол 17-ароматните хетероциклени карбоксилати, показващи особено приложима противовъзпалителна активност, могат да бъдат представени с общата формула 11:

ι г в която X' е флуор или хдор;

Y' е (Η,β-ΟΗ) или в случайче X' е хлор, Υ’ може да бъде също (Η,β-халоген), като β-халогенът има атомно тегло^ по-малко от 100 и е по-слабо електроотрицателен от X';

Z	е	водород или флуор;
W'	е	(Н,Н) или	(Н, СН₂);
V'	е	фуранкарбонил или тиофенкарбонил, и
G'	е	хлор или	флуор, или QV'₂, където Q е	сяра	или	за
предпочитане	кислород,	a V' е водород или ацилов	радикал	на
ретиновата	киселина, на	карбоксилови киселини, съдържащи до	12	(за

предпочитане до 8) въглеродни атома или на фосфорната киселина и които могат да бъдат под формата на моно- или диметални соли на алкалните или на алкалоземните метали.

Предпочитаните съединения съдържат 17-(2'-фуроат), 17-(2' -фуроат), 17-(3'-фуроат), 17-(2’-теноат) и 17-(3'-теноат) естерни производни на следните съединения:

9а, 1^,21-трихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-3,207

Дион;

9α-11β-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,20дион 21-ацетат;

9а-хлоро-(или съответстващият 9а-флуоро-)16а-метил-1,4прегнадиен-11β,17а,21-триол-З,20-дион 21-ацетат;

9а-хлоро-(или съответстващият 9а-флуоро-)21-хлоро-16аметил-1,4-прегнадиен-11β,17а-диол-3,20-дион;

както и следващите 21-аналози на гореописаните; 21-флуоро-, 21-метоксиацетат и 21-тио-21-пивалат. ба-флуорните производни на гореспоменатите съединения представляват също предпочитана група съединения с обща формула I, от които трябва да се споменат:

6а-флуоро-9а,11β-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21диол-3,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-ацетат и

6а-флуоро-9а,1^,21-трихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен17а- ол-3,20-дион 17-(2’-фуроат).

Други съединения, заслужаващи специално да бъдат отбелязани, са 1б-незаместените аналози на изброените по-горе съединения, както и техните Ιδβ-метил епимери.

От тях особено ценни са: 9а,1^,21-трихлоро-16а-метил-

1,4-прегнадиен-17а-ол-3,20-дион 17-(2’-фуроат) и 9а, 21-дихлоро16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а-диол-3,20-дион 17-(2’-фуроат) и 9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а,21-триол-З,20-дион 17(2’-фуроат), които притежават висока повърхностна и локална противовъзпалителна активност.

Следващите съединения, които трябва да бъдат споменати, са :

1,4-прегнадиен-11β,17α,21-триол-З,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-ацетат,

1ба-метил-1,4-прегнадиен-11β,17α,21-триол-З,20-дион

- 8 17- (2'-фуроат) 21-ацетат,

1,4,6-прегнатриен-11β,17α,21-триол-З,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат,

4-прегнен-11β,17α,21-триол-З,20-дион 17-(2'-фуроат)

21-ацетат,

16а-метил-1,4-пре гнадиен-17а,21-диол-3,20-дион 17-(2’фуроат) 21-ацетат, и

7а-хлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а,21-триол-З,20дион 17-(2’-фуроат) 21-ацетат;

ί

21-дезокси прегнадиени (това ще рече съединения с формула I, където G е въглерод), като:

9а,11р-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-3,20-дион 17-(2’-фуроат),

9а-флуор0-16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а-диол-3,20-дион

17-(2’-фуроат),

9а-флуоро-16-метилен-1,4-лрегнадиен-11β,17а,21-триол-

3,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-ацетат,

9а-флуоро-1,4-прегнадиен-11β,16α,17α,21-тетрол-З,20-дион (A 17-(2’-фуроат) 16,21-диацетат.

Настоящето изобретение се отнася също така и до метод за получаване на 17а-ароматните хетероциклени карбоксилати от изобретението, който се състои в преработване на подходящо 3,20диоксо-1,4-прегнадиеново изходно съединение или на негово 6дехидро- или 1,2-дихидро производно по един или повече от следващите общи методи - от А до D, а именно:

А: Въвеждане на желаната естерна група на позиции 16а, 17а и/или 21, или

В: хидролиза на една естерна група, присъстваща на една или повече от позициите 11, 16а и 21 или на 16а, 17а- или на

- 9 17α,21- ортоестерна група, или

С: халогениране на една или повече от позициите 9α,11β и 21, или

D: редукция на една 11-оксо-група до 1Ιβ-хидрокси^група.

Общ метод А

17а-ароматните хетероциклени карбоксилати от настоящето изобретение могат да се получат удачно по общия метод А, цитиран по-горе, като методът се състои в естерифициране на съответното 17а-ол изходно съединение, съдържащо в молекулата си другите желани заместители. Този метод е особено приложим за получаване на предпочитаните съединения с формула I, където X е хлор, a Υ(Χ,β-Cl) или където X е флуор, а Υ- (Η,β-ΟΗ) и G е ацилоксии^рупа според спесификацията в дефиницията за -QV₂; отнася се за получаване на 17а,21-диестери с обща формула I.

Обикновено реакцията протича с естерифициране на 17ахидрокси-21-ацилатно изходно съединение с необходимата хетероциклена карбоксилова киселина, обикновено под формата на реактивно производно на киселината, като киселинен халид (например киселинен хлорид) или киселинен анхидрид, в присъствието на основен катализатор, за предпочитане 4-диалкиламинопиридин, например диметиламинопиридин.

За предпочитане е 17а-естерификацията да се извършва в условия, потискащи нежеланите странични реакции, например хидролиза на другите функционални естерни групи, присъстващи в молекулата. Тъй като по принцип се избягва използването на водна или алкохолна реакционна среда, предпочита се извършването на реакцията в среда на нереактивен органичен разтворител, като се създадат условия за обезводняване на реакционната смес. Примери за подходящи нереактивни органични разтворители са ацетонитрилът, тетрахидрофуранът, пиридинът, диметилформамидът, както и особено предпочитаният разтворител - метиленхлорид. Тъй като естерификацията може да се извърши при всяка удобна за работа температура, предпочита се стайната температура, която е около 20°С. Обикновено реакцията завършва за 24 до 120 h в зависимост от природата на реагентите и от използваните реакционни условия.

Преди естерифицирането на 17а-хидроксилните групи желателно е всичките желани свободни 1Ιβ-хидроксилни (или 16ахидроксилни) групи да бъдат защитени по познатите начини с подходяща защитна група, която след естерифицирането на С—17 място бива отстранена.

17а,21-диестерите, попадащи в областта на действие на настоящето изобретение, могат да бъдат получени и по друг начин, а именно - чрез 21-ацилиране на съответното 21-хидрокси-17а-естерно изходно съединение с подходяща киселина, участваща обикновено под формата на нейно реактивно производно като киселинен хло'рид или

анхидрид, за предпочитане в присъствието на третична основа, например пиридин. Всичките желани хидроксилни групи на С—11 и С-16 място могат да бъдат защитени, както беше споменато по-горе.

21-дихидрофосфатният естер може да се получи чрез взаимодействие на съответното 21-хидрокси—-съединение с пирофосфорилхлорид. Диалкалната метална и алкалоземната метална сол на дихидрогенфосфатния естер може да се получи чрез частично или пълно неутрализиране на алкален метоксид или на алкалоземен метоксид.

Естерификацията на С—17 място е също удобен метод за получаване на тези съединения от изобретението, при които X е водород, Y е кислороден атом, a G е ацилокси^рупа според специфицираното в дефиницията на -QV . След естерифицирането при С—17, при желание, 11-оксо-групите могат да бъдат редуцирани до получаването на 11β,17а,21-триол 17,21-диацилата от настоящето изобретение.

Съединената от изобретението, при които W на позиция 16 от формула I е (Η,Ο-ацил), както е специфицирано в дефиницията на OV,, а това са 16а-естерите с обща формула I, могат да бъдат получени чрез естерифициране на съответстващата 16а-хидроксилна

група по начин, аналогичен на използвания за естерифицирането на

С—21, като всяка свободна хидроксилна група на С—11 или на С—21 място се защитава, ако е необходимо.

Общ метод В

77а-ацилокси-21-хидрокси-съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени по цитирания по-горе общ метод В, който се състои в 21-деацилиране на 17а,21-естера. Етапът на хидролизиране обикновено се извършва в кисела среда при използване на силна минерална киселина, за предпочитане - 7056 разтвор на перхлорна киселина в метанол. Където е необходимо да се деацилира

11β- и/или 16а-естерна група, съдържаща се в молекулата на изходното съединение, това може също така да се постигне, като се приложат условията за извършване на хидролиза, известни на работещите в тази област.

17а-ацилокси-21-хидрокси-съединенията от настоящето изобретение, както и 17а-ацилокси-16а-хидрокси-съединенията, могат да се получат и чрез хидролиза на съответните 17а,21-ортоестери или 16а,17а-ортоестери. Хидролизата може да протече в по-мека кисела среда, например в присъствието на нисши алканоилови киселини (например оцетна или пропионова киселина) или на силни

- 12 минерални киселини (например солна или сярна).

Изходните ортоестерни съединения могат да се получат по познатите начини чрез взаимодействие на подходящ диол, например съответния 17а,21-диол, с триалкилхетероциклен ортоестер, например

2-триметилортофуроат, 2-триметилортотеноат или 2-триметилортопиролат в подходящ органичен разтворител (например смес диоксан/бензен) в присъствието на катализатор (например пиридинов р-толуенсулфонат).

(	Общият метод	В също включва като последна степен
	хидролиза	на	защитени	11β— и/или	1ба-хидроксилни групи	при
	прилагане	на	известните подходящи	за хидролизата условия,	ДО
	получаване	на	желаното	съединение с	формула I. Методът може	да

бъде удачно използван за получаване на 17а,21-диестери с обща формула I.

Общ метод С

Следващият общ метод за получаване на съединенията от изобретението, означен по-горе като метод С, се състои в халогениране на една или повече от позициите 9α, 11β и 21. Методът е особено приложим за получаването на тези предпочитани съединения с обща формула I, при които G е халоген, обикновено хлор или флуор, или ацилокск>трупа съгласно специфицираното в дефиницията за -QV , и X е хлор,a Υ е (Η,β-Cl) или X е хлор или флуор, a Υ е (Η,β-ΟΗ).

Когато се търси получаването на 9а,1Ιβ-дихлорно съединение с обща формула I, се излиза от дехидрирано на 9( IDмясто изходно съединение, допускащо всякакви желани структурни варианти, което може да се обработи с хлор в халогениран разтворител (например тетрахлорметан) в присъствието на третичен амин, например пиридин.

За получаването на 21-халогенирано съединение съгласно изобретението съответният 21-сулфонат, например 21-мезилат или 21-тозилат, или сравним естер могат да се обработят с подходящ източник на желания халогенен йон, например с тетраалкиламониев халид (хлорид или флуорид) или с халид на алкален метал, за предпочитане с литиев хлорид, в случай^че се търси получаването на 21-хлорно съединение. Нормално реакцията протича при загряване в подходящ разтворител, например диметилформамид. Методът е приложим предимно към съединенията с формула I, при които X е флуор, a Y е (Η,β-ΟΗ) или X е хлор, a Υ е (Η,β-ΟΗ).

9α, 1 ^,21-трихалогенните съединения от изобретението предпочитано се получават чрез халогениране на 21-място и следващо 9а,1Ιβ-халогениране.

9а-халогено-1Ιβ-хидрокси-съединенията, особено 9а-хлоро1Ιβ-хидрокси-съединенията от изобретението,могат да бъдат получени от съответното дехидрирано на 9(11)-място изходно съединение чрез взаимодействие с подходящ халогениращ агент, например N-хлороамид, за предпочитане 1,3-дихлоро-5,5-диметилхидантоин, и силна минерална киселина, за предпочитане перхлорна киселина, в инертен органичен разтворител, например влажен диоксан или тетрахидрофуран.

По друг начин 9а-халогено,1Ιβ-хидроксихсъединения с обща формула I могат да се получат чрез обработване на съответното 9β,

Ιΐβ-оксидно изходно съединение с хлороводород или с флуороводород в подходящ инертен разтворител. Така например,

9а-хлоро-11β— хидрокси^ъединения с обща формула (които представляват предпочитаната група съединения) могат да се получат чрез обработване на съответното 9β,1Ιβ-оксидно съединение, за

- 14 предпочитане при стайна температура, с безводен хидрохлорид в подходяща инертна среда, например ледена оцетна киселина.

Халогенирането на 21-място, заедно с едновременното въвеждане на 17-ароматна хетероциклена естерна група, може да се постигне чрез обработване на 17а,21-ароматен хетероциклен ортоестер с триарилсилилхалид (например тритолилсилил- или трифенилсилилхалид) или с три-нисш-алкилсилилхалид (например триметилсилилхалид) по някой от познатите начини, например съгласно описания в USP No.3992422 метод.

Общ метод D

Следващият общ метод за получаване на 1Ιβ-хидрокси- 17ароматните хетероциклени карбоксилати от настоящето изобретение се състои в редукция на 11-позиция в съответния 11-оксо-17а-естер. Методът е особено приложим за получаване на 1^-хидрокси-17аароматните хетероциклени карбоксилат-21-ацилати от изобретението. Редукцията може да се извърши по познатите начини, обикновено чрез обработка на 11-оксо-17а,21-диестерно изходно съединение с подходящ редуциращ агент, включително натриев, калиев или литиев борхидрид, тетра-п-бутиламониев борхидрид или литиев три-tбутокси-алуминиев хидрид в среда на инертен разтворител, за предпочитане с натриев борхидрид в инертния разтворител диметилформамид. Обикновено редукцията се извършва при малко понижена температура - при или около 0°С.

Гореизложените методи от А до D се илюстрират със следващите специфични примери, отнесени първоначално към получаването на 3,20-диоксо-1,4-прегнадиените от настоящето изобретение. При използването на подходящи изходни съединения, обаче, могат да се получат по същия начин и съответните

3,20-диоксо-4-прегнени и 3,20-диоксо-1,4,6-прегнатриени. При получаване по гореописаните методи от А до D на съединения с формула I, съдържащи заместители на една или повече от позициите 2,6,7 и 16, при прилагането на тези методи заместителите могат да присъстват в използваното изходно съединение.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1

9а, 11$-дихлоро-16-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,20-дион

17-хетероциклен карбоксилат 21-алканоати

А) 9а, 11 β-дихлоро- 16а-метил-1,4-прегнадиен- 17а, 21-диол-З,20-дион 17-72'-фуроат) 21-ацетат

4-диметиламинопиридин (12 д), 9а,11р-дихлоро-16а-метил-

1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,20-дион 21-ацетат (4.8 д) и 2-фуроилхлорид (2 ml) се разтварят в метиленхлорид (62 ml) и се разбъркват при стайна температура, докато тънкослойниятхроматографски анализ на порция от сместа покаже, че е завършило образуването на желания продукт. Реакционната смес се изпарява, към получения остатък се добавя излишък от разредена солна киселина, разбърква се 30 _raj_nи се отделя неразтворимата част. Към нея се добавя излишък от разреден натриев карбонат, разбърква се 30 min , отделя се твърдото вещество, измива се с вода и се изсушава при 60°С. Получава се 9а,110-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-

3,20-дион 17-(2⁸-фуроат)21-ацетат.

Суровият продукт се пречиства чрез прекристализация из разтвор в метиленхлорид (75 ml)/етер (300ml). След това метиленхлоридният* разтвор на прекристализираното съединение се избистря чрез гравитачно филтруване през активиран въглен (Darco* G-60) и отново се прекристализира чрез добавяне на етер (200 ml) към метиленхлоридния разтвор, допълнен до 450 ml след филтруването през Darco и концентриран до 200 ml. Допълнително се добавя етер, филтруват се кристалите и се изсушават под вакуум при 45°С до получаването на пречистен продукт [а]^⁶+ 65.7°С (диоксан); λ max. 245nm (ε 23,060).

Анализ

Изчислено: С 61.8 Н 5.72 (%)

Получено: С 68.84 Н 5.57 (%)

В) 9а, 11β-дихлоро-16$-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,20-дион

17-(2'-фуроат) 21-ацетат

9а,113-дихлоро-16р-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,20дион 21-ацетат се обработва по начин, аналогичен на описания в пример 1А, първи параграф, за получаване на титулното съединение.

Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на смес хлороформ/етилацетат (19:1) като проявяващ агент. Визуализира се желаната ивица с ултравиолетова светлина, отделя се и се елуира с етилацетат. Разтворителят се изпарява, а остатъкът се прекристализира из метиленхлорид/етер_? за да се получи пречистен 9а,113-дихлоро-1бр-метил- 1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,20-дион 17(2’-фуроат) 21-ацетат: λ max. 245 nm (ε 23,340); 252 nm (ε

22,990); мас-спектър (няма сдвоен йон): 491, 490 489, 379, 351, 349, 279, 277, 95, 43.

C) 9а,11$-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,20-дион

17-хетероциклен карбоксилат 21-ацетати

Аналогично чрез замяна на 2-фуроилхлорида в пример 1А с

3-фуроилхлорид, 2-теноилхлорид и 5-бром-2-фуроилхлорид се получават (σ) 9α,110-дихлоро-163-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-

3,20-дион 17-(3'-фуроат) 21-ацетат: λ max. 237 nm (ε 17,600);

мас-спектър (няма сдвоен 563-йон): (491, 489), 279, 121, 95, 43;

(β) 9α,11р-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,20-дион

17-(2'-теноат) 21-ацетат: λ max. 241 nm (ε 22,900), инфлексия при 270 nm; мас-спектър (няма сдвоен йон) 507, 506, 505, 380, 349,

279, 111, 43; и (с) 9а,11р-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен17а,21-диол-З,20-дион 17-12’-(5-бромофуроат)] 21-ацетат: мас-спектър (няма’ сдвоен йон): 569, 567, 469, 467, 452, 451,450, 424, 351,

350, 349, 173, 43.

Всяко от получените съединения се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, както е описано в пример 1В, втори параграф, и следващо прекристализиране на получените остатъци из съответните смеси - етилацетат/хексан, метиленхлорид/ хексан и етилацетат/хексан.

D) 9а, 11&-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,20дион-17-(2'-фуроат) 21-пропионат

9а,11β-дихлоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,20дион 21-пропионат се обработва с 2-фуорилхлорид както в пример 1А, параграф 1, до получаването на титулното съединение.

Полученият суров продукт се пречиства както в пример 1В,

- 18 метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,20-дион 17-(2'-фуроат)

21-пропионат: λ max. 244 nm (244-258 nm, широка) (ε 23,000); мас-спектър (няма сдвоен йон): 491,489,371, 353, 351, 331, 315, 313, 279, 277, 95, 57.

Пример 2

9а,11$,21-трихлоро-16-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-3,20-дион 17-хетероциклени карбоксилати

G

А) 16-метил-1,4,9(11) прегнатриен-17а,21-диол-З,20-дион

17-хетероциклен карбоксилат 21-ацетати

1) 16а-метил-1,4,9(11)-прегнатриен-17а,21-диол-3,20-дион21-ацетат (9.96 д, 25 mmol), 2-фуроилхлорид (4.95 ml, 50 mmol) и

4-диметиламинопиридин (30.35 g, 250.0 mmol) се разтварят в метиленхлорид (150 ml) и се разбъркват при стайна температура, докато тънкослойният хроматографски анализ на проба от реакционната смес покаже, че не се образува повече от реакционния продукт.

С? Сместа се подлага на изпарение и остатъкът се обработва с разредена солна киселина, а след това - с натриев карбонат, както в Пример 1А. Отделеният неразтворим остатък се разтваря в ацетон (330 ml) и се прибавя към наситен разтвор на натриев хлорид, за да се утаи 16а-метил-1,4,9(11)-прегнадиен-17а,21-диол-З,20-дион 17(2’-фуроат) 21-ацетатът.

Пречиства се чрез хроматография върху силикагел при елуиране със смес хлороформ/етилацетат (9:1). Еднаквите според тънкослойната хроматография фракции се смесват и концентрират, при което се получава вече пречистеното съединение.

2) 160-метил-1,4,9(11)-прегнатриен-17а,21-диол-З,20-дион19 -

21-ацетатът се обработва както в Пример 2А(1), за да се получи 160-метил-1,4,9(11)-прегнатриен-17а,21-диол-3,20-дион 17-(2'фуроат) 21-ацетат.

3) 2-фуроилхлоридът от Пример 2А(1) се заменя с 3-фуроилхлорид и 2-теноилхлорид, за да се получат по аналогичен на Пример 2А(1) начин от 16а-метил-1,4,9(11)-прегнатриен-17а,21-диол-

3,20-дион-21-ацетата съответно 163-метил-1,4,9(11)-прегнатриен17а,21-диол-3,20-дион 17-(3'-фуроат) 21-ацетат и 1ба-метил1,4,9(11)-прегнатриен-17а,21-диол-З,20-дион 17-(2’-теноат) 21-ацетат.

В) 16-метил-1,4,9(11) прегнатриен-17(1,21 -диол-3,20-дион 17хетероциклени карбоксилати

Към суспензия от съединенията, получени в Пример 2А(1), (4.46 д) в метанол (125 ml) при стайна температура се добавя на капки 70% перхлорна киселина (4.9 ml). Оставя се да престои една нощ. Чрез филтруване се отстраняват неразтворимите вещества и филтратът се прибавя към наситен разтвор на натриев хлорид. Отделят се твърдите вещества и се изсушавт при 45°С, за да се получи 16а-метил-1,4,9(11)-прегнатриен-17а,21-диол-З,20-дион 17(2'-фуроат)

2) Всеки 17-хетероциклен карбоксилат 21-ацетат от Пример 2А(2) и (3) се хидролизира по аналогичен начин, така че да се получат съответните 17-хетероциклени карбоксилатни 21-хидроксисъединения.

£

С) 16-метил-1,4,9(11) прегнатриен-17а, 21-диол-З,20-дион

17-хетероциклен карбоксилат 21-мезилати

1) Към разтвор на полученото в Пример 2В(1) съединение

(3 д) в пиридин (43 ml), охладен до 0-2°С, се добавя на капки мезилх;лорид (5.1 ml) и се оставя да престои 1 h· Реакционната смес се изсипва в ледена вода и получената утайка се изолира и изсушава за получаването на 16а-метил-1,4,9(11)-прегнатриен-17а,21диол-3,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-мезилат.

2) Към разтвора на 1бр~метиловотосъединение, получено в

Пример 2В(2) (0.361 д) в пиридин (4 ml), охладен до 0-5°С, на капки се добавя мезилхлорид (0.62 ml) и се оставя да престои 1 h . Реакционната смес се изсипва в наситен разтвор на натриев хлорид, отделя се получената утайка и се изсушава, за да се получи 1бр-метил-1,4,9(11)-прегнатриен-17а,21-диол-З,20-дион 17-(2'фуроат) 21-мезилат.

3) Всяко от съединенията 17-(3’-фуроат) и 17-(2'теноат),получени в Пример 2В(2), се обработва по начин, аналогичен на описания в Пример 20(1), за да се получи съответният 17-хетероциклен карбоксилат 21-мезилат.

D) 21-хлоро-16-метил-1,4,9(11) прегнатриен-17а,21-диол-З,20-дион

17-хетероцикленм карбоксилат^

1) Съединението, получено в Пример 2С(1) (3.4 д)^и литиев хлорид (3.4 д) в диметилформамид (51 ml) се разбъркват в продължение на 9 h при 80°С. Реакционната смес се прибавя към наситен разтвор на натриев хлорид, отделя се получената утайка и

1,4,9(11)-прегнатриен-17а-ол-3,20- дион 17-(2'-фуроат).

2) Съединението от Пример 2С(2) се обработва по аналогичен на описания в Пример 2D(1) начин, за да се получи 21-хлор-16а-метил-1,4,9(11)-прегнадиен-17а-ол-3,20-дион 17—(2 * — фуроат). Пречиства се чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, като за проявяващ агент се използва хлороформ/етилацетат (19:1).Търсената ивица се визуализира с ултравиолетова светлина и се елуира с етилацетат. Разтворителят се изпарява , при което се получава пречистеното съединение.

3) Всяко от получените в Пример 20(3) съединения се обработва по описания в Пример 2D(1) начин.

Полученият резултатен суров 21-хлор-16а-метил-1,4,9(11)прегнадиен-17а-ол-3,20-дион 17-(2’-фуроат) се пречиства чрез прекристализация из метиленхлорид/хексан, след което се подлага на препаративна тънкослойна хроматография при използване на хлороформ/етилацетат (8:1) като проявяващ агент.

Суровият 21-хлор-16а-метил-1,4,9(11)-прегнадиен-17а-ол-

3,20-дион 17-(2'-теноат) се пречиства както в Пример 2D(2), втори 0 параграф.

Е) 9<χ,11β,21-трихлоро- 16-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-3,20-дион 17-хетероциклени карбоксилати

1) Към разтвор на съединението от пример 2D(1) (2.3 д,

4.0 mmol) и пиридинхидрохлорид (1.42 д) в метиленхлорид (37 ml) при температура -35 до -45°С се добавя хлор, съдържащ тетрахлорметан (3.26 ml; 128 mg CWml) и се разбърква 20 mln. Разтворителят се изпарява, към остатъка се добавя вода и неразтворимата част се отделя. Получава се 9а,113,21-трихлоро22

16а-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-3,20-дион 17-(2’-фуроат)

Продуктът се прекристализира из смес метиленхлорид/етер и следваща тънкослойна хроматография върху силикагел при използване на хлороформ/етилацетат (9:1) като проявяващ разтворител. Търсената ивица се визуализира с ултравиолетова светлина и се елуира с етилацетат. Разтворителят се изпарява , при което се получава пречистеното съединение: λ max. 245.5 nm (ε 24,300), стъпало 253nm.

Анализ

Изчислено: С 60.08 Н 5.41 Cl 19.71(%)

Получено: С6О.37 Н 5.49 Cl 19.59(%)

2) По начин, аналогичен на описания в Пример 2Е(1), се обработва всяко едно от съединенията от Пример 2D(2), (3) и (4) с хлор в тетрахлорметан, при което се получават съответните 9а,11321-трихлоро 17-хетероциклени карбоксилати, а именно: 9α,11β, 21-τpиxлopo-16β-мeτил-1,4-прегнадиен- 17а-ол-3,20-дион 17-(2'фуроат); 9а,11β,21-трихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-3,20дион 17-(3'-фуроат): Λ max. 236 nm (ε 16,300).

Анализ

Изчислено С 60.06 Н 5.41(%)

Получено С 58.77 Н 5.29(%)

9а,1^,21-трихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен- 17а-ол-3,20-дион

17-(2'-теноат):	λ max. 240 nm	(ε 22.390).
Анализ
Изчислено:	С 58.33	Η 5.26	Cl	19.13(%)
Получено:	С 57.90	Η 5.10	Cl	19.34(%)

Пример 3

9а-флуоро- 16-метил-1,4-прегнадиен- 11$,17а,21 -триол-3,20-дион 17-хетероциклени карбоксилати

А) 9а-флуоро-16-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,11,20-трион

17-хетероциклен карбоксилат 21-ацетати

1) Към разтвор на 4-диметиламинопиридин (8.4 д, 70 mmol) в метиленхлорид (42 ml) на капки при разбъркване се прибавя 2фуроилхлорид (1.8 ml, 18.2 mmol). Добавя се и 9а-флуоро-16а-метил-

1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,11,20-трион 21-ацетат (3.9 д, 6.9 mmol). Разбъркват се при стайна температура, докато тънкослойният хроматографски анализ на порция от сместа- покаже, че е завършило образуването на желания продукт. Реакционната смес се изпарява и полученият сух остатък се обработва чрез подходящо диспергиране с разредена солна киселина и с разреден натриев карбонат; неразтворимата част се отделя, промива се с вода и се изсушава под вакуум при 40°С. Получава се 9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен17а,21-диол-З,11,20-трион 17-(2’-фуроат) 21-ацетат.

2) Спазвайки процедурата от пример ЗА(1),

2- фуроилхлоридът се замества с равнозначни количества

3- фуроилхлорид и 2-теноилхлорид, за да се получат съответно 9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,11,20-трион 17-(3’-фуроат) 21-ацетат и 9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен17а,21-диол-З,11,20-трион 17-(2'-теноат) 21-ацетат.

3) 9а-флуоро-16р-метил-1,4-прегнадиен-17α,21-диол-

3,11,20-трион 21-ацетатът се обработва по начин, аналогичен на описания в Пример ЗА (1), първи параграф, но метиленхлоридът се замества със смес диметилформамид/метиленхлорид (1:1).

Суровият 9а~флуоро-16р-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-

3,11,20-трион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат се пречиства както в Пример ЗА(1), втори параграф, след което следва пречистване чрез тънкослойна хроматография при използване на смес хексан/етилацетат (2:1) като проявяващ агент.

В) 9а-флуоро- 16-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 77а, 21-триол-

3,20-дион 17-хетероциклен карбоксилат 21 ацетати

(1) Към разтвор на изготвеното в пример ЗА(1)съединение (0.986 g, 1.866 mmol) в диметилформамид (26 ml), метанол (30 ml) и вода (3 ml), охладен до 0-2°С, в азотна атмосфера се добавя твърд натриев борхидрид (0.212 д, 5.56 mmol). След 20 mln се добавя 1N солна киселина (6 ml), изчаква се 1 mln и реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев хлорид (600 ml). Отделя се утайката и се изсушава при 60°С.

Суровият продукт се пречиства чрез тънкослойна

хроматография върху силикагел при използване на смес хлороформ/ етилацетат (9:1) за проявяване на плочките. Търсената ивица се визуализира с ултравиолетова светлина и се елуира с етилацетат. Разтворителят се изпарява и полученият остатъкът се прекристализира из метиленхлорид/етер. Получава се 9а-флуоро-16аметил-1,4-прегнадиен-11β,17а,21-триол-3,20-дион 17-(3'-фуроат) 21-ацетат; λ max. 247 nm (ε 25,890).

Анализ

Изчислено:

Получено:

C 65.89

С 65.92

Η 6.29

Н 6.23

F 3.59 (%)

F 3.58 (%)

2) Спазвайки процедурата от пример ЗВ(1), първи параграф, 17-(2’-фуроатът) се замества със съединенията от пример ЗА(2), азотът се замества с аргон и температурата се променя на 0-5°С, за да се получат съответно 9а-флуоро-16а-метил-1,4прегнадиен-11β,17а,21-триол-З,20-дион 17-(3’-фуроат) 21-ацетат и 9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а,21-триол-З,20-дион 17-(2'-теноат) 21-ацетат.

Суровите 17-(3’-фуроат) и 17-(2'теноат) се пречистват с препараративна тънкослойна хроматография, както в пример ЗВ(1), втори параграф, като се променя съотношението (19:1) между хлороформа и етилацетата, използвани като проявяващи разтворители, на (13:1). Получават се съответно пречистен 7-(3’-фуроат): λ max. 237 nm (ε 16,700); [α!θ⁶+ 9.0° (диоксан); мас-спектър (няма сдвоен йон): 508, 456, 455, 397, 396, 395, 279, 278, 215, 187, 112, 95, 43; и пречистен 17-(2’-теноат) λ max. 242 nm (ε 22,310) 270 nm (инфлексия) (ε 11,373); мас-спектър (няма сдвоен йон): 524, 471, 315, 295, 277, 128, 111, 73, 43.

(3) Към разтвор на изготвеното в пример ЗА(3) съединение (26 mg, 0.0494 mmol) в метанол (2.5 ml), и вода (0.3 ml), охладен до 0-5°С, в азотна атмосфера се добавя твърд натриев борхидрид (7 mg, 0.148 mmol). След 20 min се добавя разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Получава се 9α-φπγορο-16β-Μβτππ-1,4прегнадиен-11β,17α,21-триол-З,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-ацетат.

Суровият продукт се пречиства чрез тънкослойна хроматография, както в Пример ЗВ(1), втори параграф, но като проявяващ разтворител се използва смес хлороформ/етилацетат (19:1) Получава се пречистеното съединение: Атах. 248 пт (ε 25,500); масспектър (няма сдвоен йон): 508, 455, 396, 315, 295, 277, 112, 95, 43.

С) 9а-флуоро-16-метил-1,4-прегнадиен-У10,17а,21-триол-

3,20-дион 17-хетероциклен\л карбоксилатм

1) Към суспензия на получените в Пример ЗВ(1) съединения

(334 mg, 0.634 mmol) в метанол (9 ml), в азотна атмосфера, при разбъркване се добавя 70% перхлорна киселина (0.34 ml). След 18 h се отделя неразтворимата фаза и бистрата реакционна смес се добавя към наситен воден разтвор на натриев хлорид (150 ml); утайката се изолира и се изсушава при 60°С. Получава се 9а-флуоро16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-3,20-дион 17-(2’-фуроат).

2) Съединението,получено в Пример ЗВ(3)_? се обработва по описания в Пример ЗС(1) начин. Получава се 9а-флуоро-160-метил-

1,4- прегнадиен-110,17а,21-триол-З,20-дион 17-(2’-фуроат).

Суровият продукт се пречиства

чрез прекристализация из етилацетат/хексан, а след това и с препаративна тънкослойна хроматография по обикновения начин при използване на хлороформ/ етилацетат (4:1) като проявяващ разтворител.

3) Спазвайки процедурата от пример ЗС(1), 17-(2’фуроатът) се замества с еквивалентни количества 17-(3’-фуроат) и 17-(2’-теноат)? за да се получат съответно 9а-флуоро-16оС-метил-1,4прегнадиен-110,17а,21-триол-З,20-дион 17-(3’-фуроат) и 9а-флуоро16о6-метил-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-З,20-дион 17-(2’-теноат)<

/?) 9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-, 17а,21-триол-

3,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-пропионат

1) Към разтвор на съединенията от Пример ЗС(1) (0.1 д,

0.021 mmol) в пиридин (3 ml), охладен до 0-2°С, се добавя пропионилхлорид (0.3 ml, 0.035 mmol). След 17 h сместа се прибавя към разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Изпарява се разтворителят и се получава остатък, състоящ се от 9а-флуоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а,21-триол-3,20-дион 17(2'-фуроат) 21 пропионат.

Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на хлороформ/етилацетат (8:1) като проявяващ разтворител и следваща прекристализация из разтвор на метиленхлорид/хексан: λ max. 246 nm (ε 26,300); мас-спектър (няма сдвоен йон): 522, 457, 456, 455, 427, 374, 315, 295, 277, 95, 57.

2) Спазвайки процедурата от 3D(1), съединенията от Примери ЗС(2) и (3) се обработват с пропионилхлорид, за да се получат съответните 17-хетероциклен карбоксилат 21-пропионати.

Пример 4

9а.-флуоро-21 -хлоро- 16-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 77α, -диол

3,20-дион 17-хетероциклени карбоксилатл

9а.-флуоро- 1ба-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 77α, 21-триол-

3,20-дион 17-хетероциклен карбоксилат 21 мезилати

1) Съединението от Пример ЗС(1) (269 mg, 0.553 mmol) се разтваря в смес от мезилхлорид (0.43 ml, 5.53 mmol) и пиридин (2.75 ml), като температурата се подържа 0-2°С. След 1 h реакционната смес се добавя към наситен разтвор на натриев хлорид. Отделя се неразтворимата фаза и се изсушава при 40°С. Получава се 9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а,21-триол-З,20-дион 17(2'-фуроат) 21 мезилат.

2) По начин, аналогичен на описания в Пример 4А(1), се обработват съединенията от пример ЗС(2) и (3), за да се получат съответните 17-хетероциклен карбоксилат 21-мезилати.

В) 9а-флуоро-21-хлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,77а,-диол

3,20-дион 17-хетероциклен\л карбоксилати

1) Съединението от Пример 4А(1) (279 mg, 0.494 mmol) и литиев хлорид (350 mg) се разтварят в диметилформамид (4 ml) и се оставят при температура 80°С в продължение на 21 h Реакционната смес се прибавя към наситен разтвор на натриев хлорид, изолира се неразтворимата фаза и се суши при 50°С, за да се получи 9а-флуоро-21-хлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а-диол -3,20-дион 17-(2'-фуроат).

Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на хлороформ/етилацетат (8:1) като проявяващ разтворител и следваща прекристализация из разтвор на метиленхлорид/хексан: λ max. 247 nm (ε 25,210).

Анализ

Изчислено

Получено

С 64.22

С 64.13

Н 5.99(%)

Н 5.66(%)

2) Съединенията, получени в Пример 4А(2)^се обработват по метода от Пример 4В(1), при което се получават съответните 21-хлоро-17-хетероциклени каррбоксилати, а именно: 9а-флуоро-21хлоро-16р-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а-диол-3,20-дион 17-(2'фуроат): λ max. 248 nm (ε 24,800); мас-спектър (няма сдвоен йон): 486, 485, 484, 374, 373, 372, 317, 316, 315 297, 296, 295, 95, 43; 9а-флуоро-21-хлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а-диол-3,20-дион

17-(3'-фуроат): λ max. 238 nm (ε 18,400); мас-спектър (няма сдвоен йон): 484, 372, 295, 277, 95; и 9а-флуоро-21-хлоро-16а-метил-1,4прегнадиен-11β,17а-диол-3,20-дион 17-(2’-теноат): λ max. 243 nm (ε 24,460), инфлекция при 260 и 272 nm.

Анализ

Изчислено:

Получено:

С 62.24

С 62.07

Н 5.80

Н 5.73

S 6.1

S 6.59

F 3.65(%)

F 3.53(%)

Пример 5

1,4-прегнадиен-11^,17а,21 -триоя-З,20-дион 17-72' -фуроат ) ацетат и 9а-флуорни производни

А) 1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,11,20-трион 17-72'-фуроат)

21-ацетат

1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,11,20-трион 21-ацетат се

обработва по начин, аналогичен на описания в пример 1А, първи параграф, за да се получи титулното съединение.

Съединението се пречиства чрез подходяща тънкослойна хроматография, като първо като проявяващ разтворител се използва смес хлороформ/етилацетат (9:1), а след това - хексан/етилацетат (2:1).

В) 1,4-прегнадиен-11$, 17а, 21-триол-З, 20-дион 17-72' -фуроат)

21-ацетат

Към разтвор на съединението от Пример 5А (148 mg) в метанол (15 ml), диметилформамид (10 ml) и вода (1.5 ml), охладен до 0-2°С, в азотна атмосфера се добавя натриев борхидрид (34.1 mg). След 20 mln сместа се прибавя към разредена солна киселина (250 ml) и неразтворената фаза се отделя. Водният разтвор се екстрахира с етилацетат, изпарява се разтворителят от органичната фаза и остатъкът се обединява с неразтворимата фаза. Получава се

1,4-прегнадиен-11β,17α,21-триол-З,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-ацетат.

Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на хлороформ/етилацетат (4:1) като проявяващ разтворител и следваща прекристализация из разтвор на метиленхлорид/хексан за получаване на чистото

съединение:

λ max. 249 nm (ε 26,510); мас-спектър (няма сдвоен

йон): 496, 384, 283, 265, 250, 237, 223, 95, 43.

С) 9а-флуоро-/,4-/трегнаЗием-/^, /7а,21-триол-З,20-дион

17-С2'-фуроат) 21-ацетат

9а-флуоро-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,11,20-трион 17(2'-фуроат) 21-ацетат се обработва с 2-фуроилхлорид и полученото съединение се пречиства, както е описано в Пример 5А. Така полученият 17-(2'-фуроат) се редуцира с натриев борхидрид и се пречиства, както е описано в Пример 5В, за да се получи титулното съединение.

Пример 6

16-метил-1,4-лрегнадиен-1/β,/7а,21-триол-З,20-дион

Т7-(2*-фуроат) 21-ацетати

16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,11,20-трион 21ацетат и 16β-Μβτππ-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,11,20-трион 21 ацетат се обработват по начин, аналогичен на описания в примери 5А и 5В, за да се получат съответно 16а-метил-1,4-прегнадиен-11β, 17α,21-триол-3,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат и 16β-Μβτπη-1,4прегнадиен-11β,17α,21-триол-З,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат.

Пример 7

9а, 11&-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а, 21-диол-З, 20-дион 17-(5'-метил-2'-теноат) 21-ацетат с

4-диметиламинопиридин (3 д), 9а,1^-дихлоро-16а-метил-

1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,20-дион 21-ацетат (1 д) и 5-метил2-теноилхлорид (0.6 ml) се разтварят в метиленхлорид (10 ml) и разтворът се разбърква при стайна температура, докато тънкослойната хроматография на проба от сместа не покаже, че вече не се образува търсеният продукт. Получената смес се разрежда с метиленхлорид (200 ml), добавя се разредена солна киселина и се разбърква още 45 min Метиленхлоридната фаза се отделя, промива се първо с разреден разтвор на натриев карбонат, а след това и с Ш вода и се изпарява органичната фаза.

Суровият продукт се пречиства чрез тънкослойна хроматография върху силикагел при използване на хлороформ/ етилацетат (40:1) като проявяващ разтворител. Търсената ивица се визуализира с ултравиолетова светлина и се елуира с етилацетат. Повтаря се тънкослойното хроматографиране при пр^вяване с хлороформ/етилацетат (15:1). Елуира се с етилацетат, изпарява се разтворителят и полученият остатък се прекристализира из метиленхлорид/етер. Получава се чист 9а,1^-дихлоро-16а-метил-

1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,20-дион 17-(5’-метил-2'-теноат) 21ацетат: λ max. 241 nm (ε 20,570), 277 nm (Е 14,100); мас-спектър (няма сдвоен йон): 519, 349, 279, 126, 125, 43.

Пример 8

9а, флуоро- 16а-метил-1,4-прегнадиен- 11$17а,21-триол-3,20-дион

17-(5'-метил-2'-теноат) 21-ацетат

9а-флуоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а,21-триол-3,20дион 21-ацетат се обработва по описания в Пример 7, първи параграф

начин, но с добавяне на 2.5 ml диметилформамид, за да се получи титулното съединение.

Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, както обикновено, при проявяване с хлороформ/етилацетат (50:1).

Следва повторно тънкослойно хроматографиране при използване на хлороформ/етилацетат (10:1) като проявяващ разтворител и прекристализиране на получения остатък из метиленхлорид/хексан, за да се получи чистото съединение: λ max. 244 nm (ε 21,770), 277 nm (ε 13,450);

мас-спектър (няма сдвоен йон): 487, 485, 374, 343, 316, 315, 296, 125, 43.

Пример 9

9а,11р-дихлоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,20-дион

17-(П-метил-2'-пиролилкарбоксилат) 21-ацетат

9а,1^-дихлоро-1ба-метил- 1,4-прегнадиен-17а,21-диол-

3,20-дион 21-ацетат (3 д) се разтваря в метиленхлорид (30 ml) и се добавя 4-диметиламинопиридин (8.4 д) и И-метил-пирол-2- карбонилхлорид (2 ml). Разбърква се при стайна температура, докато тънкослойната хроматография на проба от реакционната смес не покаже, че образуването на търсения продукт е завършило. Сместа се изпарява и се добавя разреден разтвор на натриев карбонат. Разбърква се 1 h Разтворът се екстрахира трикратно с по 200 ml метиленхлорид, събират се заедно органичните фази, промиват се с вода и разтворителят се изпарява до получаването на титулното съединение.

Суровият продукт се пречиства чрез силикагелна хроматография, като се елуира с етилацетат. Събират се на едно място подобните според тънкослойния хроматографски анализ фракции, изпарява се разтворителят и се получава титулното съединение. Следва пречистване с тънкослойна хроматография, при използване на смес хлороформ/етилацетат (20:1) като проявяващ разтворител. Както обикновено, ивицата на пробата се екстрахира с етилацетат, изпарява се и се прекристализира из етер, при което се получава чистото титулно съединение: мас-спектър (няма сдвоен йон: 502, 279, 277, 271, 142, 108, 43.

Пример 10 ба-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-3,20-дион 17-ароматни хетероциклени карбоксилати

А) ба-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17β,77α,21-триол-З,20-дион 17-С2'-фуроат) 21 -ацетат

1) 6а-флуоро- 16а-метил-1,4-прегнадиен-17а., 21-диол-З ,77,20-трион

17-72'-фуроат) 21-ацетат

4-диметиламинопиридин (9 д) и 2-фуроилхлорид (2.1 ml) се разтварят в метиленхлорид (40 ml), добавя се 6а-флуоро-16а-метил34 -

1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,11,20-трион 21-ацетат (2.9 д) в метиленхлорид (20 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 96 h ; Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (300 ml) и се промива с разредена солна киселина. Отделя се органичната фаза, изсушава се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо.

Полученият сух остатък се разтваря в метиленхлорид (100 ml) и разтворът се филтрува през неутрален алуминиев окис, при което се получава пречистено титулното съединение. Следва пречистване чрез тънкослойна хроматография при използване на смес етилацетат/хексан (1:1) за проявяване на плочките, екстрахиране на ивицата, както обикновено, с етилацетат и изпаряване на екстракта до сухо. Получава се пречистеното съединение.

2) ба-флуоро- 16а-метил-1,4-прегнадиен- 110,77а, 21-триол-3,20-дион

17-62'-фуроат) 21-ацетат

Полученото в Пример 10А(1) съединение (0.360 д) се разтваря в диметилформамид (10 ml) и метанол (10 ml). Разтворът се охлажда до 0°С и в азотна атмосфера се добавя натриев борхидрид (0.073 д). Разбърква се в продължение на 30 min при 0°С. Добавя се разредена солна киселина (18 ml) към реакционната смес и полученият разтвор се излива в ледена вода, наситена с натриев хлорид. Отделя се получената твърда фаза и се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на хлороформ/етилацетат (2:1) като проявяващ разтворител. Както обикновено, съединението се екстрахира с етилацетат, изпарява се до сухо и се прекристализира из етилацетат/хексан (3:1), при което се получава чистото съединение: λ max. 247 nm (ε 27,800);

-35 мас-спектър: 528, 455, 315, 112, 95, 43.

В) 6а-флуоро-9а, 11 β-дихлоро- 16а-метил-1,4-прегнадиен17а,21-диол-3,20-дион 17-(2*-фуроат) 21-ацетат

1) ба-флуоро- 16а-метил-1,4,9(11 )-прегнатриен- 17а, 21 -диол-

3,20-дион 21-ацетат

Разтвор на 6а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-11β,17α,21триол-3,20-дион 21-ацетат (12.5 д) в диметилформамид (25 ml) и колидин (25 ml) се охлажда в азотна атмосфера до 0°С. Бавно се добавя разтвор метансулфонилхлорид/вО? (1.41 g CH₃SO₂C1/ml), разбърква се в продължение на 45 mln при 0°С, а след това - още 30 min при стайна температура. Получената смес се излива в ледена вода (1.1 1), отделя се неразтворимата фаза и се промива с вода, при което се получава в суров вид титулното съединение. То се разтваря в метиленхлорид, филтрува се през силикагел и разтворителят се изпарява, за да се получи чистото съединение.

©

2) ба-флуоро- 1ба-метил-1,4,9(11 )-прегнатриен- 17а, 21-диол-

3,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат

Съединението от Пример 10В(1) се обработва по начин, аналогичен на описания в Пример 2А(1), първи параграф, за да се получи титулното съединение. Суровият продукт се пречиства по обичайния начин с тънкослойна хроматография при проявяване със смес хексан/етилацетат (2:1).

3) 6а-флуоро-9а, 11 β-дихлоро- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-

17а,21-диол-3,20-дион 17-72'-фуроат) 21-ацетат

Съединението от Пример 10В(2) се обработва по начина, описан в Пример 2Е(1), като разтворителят от примера се замества смес хексан/етилацетат (2:1) и реакционният продукт се пречиства чрез прекристализиране из метиленхлорид/хексан, за да се получи титулното съединение: λ max. 243 nm (ε 23,300); мас-спектър (няма сдвоен йон): 509, 507, 398, 397, 395, 297, 289, 287, 269, 267,

229, 95, 43.

С) 6а-флуоро-9а ,11$,21 -трихлоро-1 ба-метил-1,4-прегнадиен17а-ол-3,20-дион 17-72'-фуроат)

1) ба-флуоро-1ба-метил-1,4,9711)-прегнатриен-17а,21-диол-

3,20-дион 17-72’-фуроат)

Съединението от Пример 10В(2) се обработва по начин, аналогичен на описания в Пример 2В(1), за да се получи титулното съединение. То се пречиства, както обикновено, чрез тънкослойна хроматография при използване на смес хлороформ/етилацетат (9:1) за проявяване на плочките и на хексан/етилацетат (2:1) - за прекристализиране на пречистеното титулно съединение.

2) ба-флуоро-1ба-метил-1,4,9711)-прегнатриен-17а,21-диол-

3,20-дион 17-72’-фуроат) 21-мезилат

Съединението от Пример 10С(1) (4.4 д) се разтваря в пиридин (30 ml), добавя се мезилхлорид (5 ml), охлажда се до 0-2°С и се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура и в азотна атмосфера. Реакционната смес се излива в разреден разтвор на солна киселина (300 ml) и неразтворената фаза се отделя и изсушава, за да се получи титулното съединение.

3) 6а-флуоро-21-хлоро- 16а-метил-1,4,9(11 )-прегнатриен-17а-ол-

3,20-дион 17-(2'-фуроат)

Съединението, получено в Пример 10С(2)_? се обработва по начин, аналогичен на описания в Пример 2D(1), за да се получи титулното съединение.

4) 6а-флуоро-9а,11$,21-трихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-

17а-ол-3,20-дион 17-С2*-фуроат)

Съединението, получено в Пример 10С(3)^ се начин, аналогичен на описания в Пример 2Е(1), първи обработва по параграф, но веднага след изпаряване на органичния разтворител реакционната смес се промивас вода, органичната фаза се изсушава над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо.

Полученият остатък се пречиства, както обикновено, чрез тънкослойна хроматография при използване на смес хлороформ/ етилацетат (19:1) за проявяване на плочките и на етилацетат - за екстрахиране на съединението.

Прекристализира се из смес метиленхлорид/хексан, за да се получи чистото титулно съединение: λ max. 243 nm (ε 23,000), инфлексия 255 nm; мас-спектър: 556, 521, 510, 509, 507, 481, 479, 317, 95.

D) 6а-флуоро-9а, 21 -дихлоро- 16а-метил-1,4-прегнадиен-

11β17а-диол-3,20-дион 17-С2'-фуроат)

Съединението, получено в Пример 100(3) (0.974 д)_? се разтваря в тетрахидрофуран (25 ml) и се охлажда до 15°С. Добавя се перхлорна киселина (0.3 ml 70% перхлорна киселина в 0.7 ml вода) и

1,3-дихлоро-5,5-диметилхидантион (0.237 д) и се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура и в азотна атмосфера. Реакционната смес се прибавя към разтвор на натриев бисулфит във вода (2 g в 250 ml) и твърдата фаза се събира за получаване на титулното съединение. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел G-60, обединяват се еднаквите според тънкослойната хроматография фракции и се изпаряват до сухо, за да се получи пречистеното съединение: λ max. 245 nm (ε23,ΟΟ); масспектър (няма сдвоен йон): 489, 349, 313, 293, 112, 95, 77, 35.

Пример 11

9а, 11 β-дихлоро- 16а-метил-1,4-прегнадиен- 17а ,21-диол-З,20-дион С 17-С2*-теноат)

А) 9а,11β-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,20-дион 17а£ 1-С2'-метилортотеноат)

9а, 11р-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-З,20дион (2 д) се разтваря в смес на диоксан (20 ml) и бензен (60 ml) и се загрява на обратен хладник, като се използва колектор на Dean-Stark. След отдестилиране на 20 ml от разтворителя се добавя 2-триметил-ортотеноат, разтворен в бензен (1.82 g в 10 ml) и пиридин-р-толуенсулфонат (0.072 д). Загрява се 10 min на обратен хладник с дестилиране и конкурентно заместване на бензена. Повтаря се още четири пъти добавянето на орто-естер и пиридинтозилати и последващата го дестилация.

Реакционната смес се охлажда до стайна температура, добавят се 3 капки пиридин и се изпарява във вакуум до получаването на сух остатък, състоящ се от титулното съединение.

В) 9а, 11$-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-3,20-дион 17-(2*-теноат)

Сухият остатък, получен в Пример 11 А,се разтваря в оцетна киселина (35 ml от 90% разтвор във вода) и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 Е Реакционната смес се прибавя към вода (300 ml) и титулното съединение се екстрахира с етилацетат. Суровият продукт се пречиства чрез прекристализация из метиленхлорид/хексан и чрез препаративна тънкослойна хроматография, както обикновено, при използване на хлороформ/ етилацетат (9:1) като проявяващ разтворител. Получава се чистото титулно съединение: λ max. 241 nm (ε 22,31’0), инфлексия при 251, 258 и 263 nm; мас-спектър (няма сдвоен йон): 507, 505, 317, 315, 279, 111, 91, 83.

Пример 12

9а-флуоро- 16а-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 17а, 21 -триол-З,20-дион 17-С2'-фуроат) 21-метоксиацетат

Охлажда се разтвор на 9а-флуоро-16а-метил-1,4прегнадиен-11β,17а,21-триол-З,20-дион 17-(2'-фуроат), получен в Пример ЗС(1), в 1 ml пиридин до 5°С, след което се добавят 0.05 ml

- 40 метоксиацетилхлорид. След престояване 5 min при тази температура се оставя тя да се повиши до стайната и реакционната смес се оставя да престои при нея 75 min, след което се прибавя към воден разтвор на солна киселина и се отделя неразтворимото вещество. (100 mg). Пречиства се чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на смес хлороформ/етилацетат (2.5:1) за проявяване на плочките. Съответната ивица се екстрахира с етилацетат и екстрактът се изпарява до получаването на титулното съединение (91 mg: добив 68% от теоретичния). Може допълнително да се проведе прекристализация из смес етилацетат/хексан. Титулно съединение: мас-спектър (няма сдвоен йон): 540, 539, 538, 426, 315, 295, 95, 45.

Съответният 21-метилтиоацетатен аналог на титулното съединение може да бъде получен по аналогичен начин, като се използва метилтиоацетилхлорид на мястото на метоксиацетилхлорида.

Пример 13

9а, 11$-дихлоро-17а,21-дихидрокси-16а-метил-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-метоксиацетат

Към 5 ml пиридин при 0-2°С и при разбъркване се прибавят 0.15 ml метоксиацетилхлорид. Към получената суспензия се добавят 552 mg 9α,113-дихлоро-17а,21-дихидрокси-6а-метил-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-(2'-фуроат). След 5 mln се оставя температурата на реакционната смес да се повиши до стайната и при тази температура сместа се разбърква 3 h след което се прибавя към дестилирана вода, наситена с натриев хлорид. Получената бяла утайка се отделя чрез филтруване, промива се и се изсушава под вакуум при 50°С, при което се получават 594 g от съединението (теоретичен добив).

Суровият продукт се прекристализира двукратно из смес метиленхлорид/етер при понижена температура.

По-нататък съединението се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху плочки със силикагел с дебелина на слоя 1000 цт и при използване на смес хлороформ/етилацетат като проявяващ разтворител. Желаната ивица се елуира с етилацетат, филтрува се елуентът разтворителят се отстранява чрез изпаряване при стайна температура и сухият остатък се изсушава под вакуум при 50°С. Получават се 465 mg от съединението (добив - 78% от теоретичния). Последното се прекристализира из смес метиленхлорид/ хексан при понижена температура до получаването на бели игловидни кристали от чистото титулно съединение (384 mg; добив - 65% от тепретичния: λ max. 245 nm (ε 23,280); мас-спектър: 522, 491, 489, 410, 379, 377, 351, 345, 315, 313, 277, 121, 112, 95.

Пример 14

3(1,21-дихлоро-17β, 17а-дихидрокси- 16а-метил-1,4-прегнадиен-

Под азот се приготвя разтвор от 1.80 g 21-хлоро-17а-хидрокси- 16а-метил-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-дион 17-(2'-фуроат), получен по начин, аналогичен на описания в Пример 100(3), в 39 ml сух тетрахидрофуран. Под азот разтворът се охлажда в ледена баня.При разбъркване се добавят 1.15 ml 70% перхлорна киселина, разтворени в 2.53 ml дестилирана вода и незабавно след това 604 mg 1,3-дихлоро- 5,5-диметилхидантион. Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 mln, след което температурата се повишава до стайната. Посредством тънкослойна хроматография при използване на проявяващи разтворители хлороформ/етилацетат (9:1) и хексан/етилацетат (1:1) се отчитат съответните изразходвани количества изходен материал. Оказва се, че проба, взета 2 h след прибавянето на хидантиона_; показва пълно изразходване на изходния материал. 2.5 h след добавката на хидантиона реакционната смес се излива в 500 ml дестилирана вода, съдържаща 7 g натриев сулфит. Прибавя се натриев хлорид до насищане на разтвора. Утаената твърда фаза се промива обилно и се изсушава под вакуум при 50°С.

Полученият суров продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху плочки със силикагел с дебелина на слоя 1000 цт и при използване на смес хлороформ/етилацетат (19:1). Желаната ивица се елуира с етилацетат, филтрува се елуентът, разтворителят се отстранява чрез изпаряване при стайна температура Получават се 1.3 g от съединението - добив 65% от теоретичния . Последното се прекристализира чрез разтваряне на обратен хладник в метиленхлорид, филтруване и заместване на метиленхлорида с метанол, а след това - на метанола с вода. Образуват се зародиши на твърда фаза. Суспензията се охлажда до стайна температура, филтрува се и се изсушава под вакуум при 50°С до получаването на чистия титулен продукт: λ max. 247 nm (ε 24, 940); мас-спектър (няма сдвоен йон): 486, 484, 374, 372, 331, 313, 295, 277, 121, 95.

Пример 15

9а-хлоро-21 -флуоро-11 β, 17а-дихидрокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-С2’ -фуроат )

А) 21-флуоро-17а-хидрокси-1ба-метил-1,4,9С11)-прегнатриен-

3,20-дион 17-(2'-фуроат)

При стайна температура се разбърква смес от 1.411 g

21-флуоро-17ос-хидрокси-1 бос-метил-1,4,9(11 )-прегнатриен-3,2О- дион, получен по метода на Herz et al., JACS, 78, 4812 (1956)1, 1.623 g фуроиланхидрид и 1.923 g 4-диметиламинопиридин в 16 ml метиленхлорид в продължение на 5 дни, докато тънкослойната хроматография на проба от реакционната смес не покаже, че са реагирали 80-85% от изходните вещества. Метиленхлоридът се изпарява на въздуха, а остатъкът се диспергира с вода и се изолира чрез филтруване. Изсушава се под вакуум при 50°С (добив 1.79 д). Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху плочки, покрити със силикагел с дебелина на слоя 1000 цт, при използване на смес хлороформ/етилацетат (първо в съотношение 9:1, а след това - 19:1) като проявяващ разтворител.

Желаната ивица се елуира с етилацетат, филтрува се елуатът и се изпарява при стайна температура до получаването на 1.35 g сух остатък (добив 75.8% от теоретичния). Съединението се прекристализира двукратно из метиленхлорид до получаването на бели иглести кристали от 21-флуоро-17а-хидрокси-1 бос-метил-1,4,9( 11 )прегнатриен-3,20-дион 17-(2’-фуроат) (764 mg; добив 43% от теоретичния) Атах. 246.5 пт (ε 25,430); мас-спектър: 452, 437, 340, 325, 307, 279, 224, 171, 95.

В) §а-хлоро-21 -флуоро- 7 70,7 7а-дихидрокси- 16а-метил- 1,4-прегнадиен3,20-дион 17-62'-фуроат)

Към охладения разтвор (О-2°С), изготвен _в азотна атмосфера от 538.5 mg от съединението, получено на етап А, в 12 ml тетрахидрофуран при разбъркване се добавя разтвор на 0.36 ml 70% перхлорна киселина в 0.8 ml дестилирана вода и веднага след това -

187.5 mg 1,3-дихлоро-5,5*-диметилхидантион. След 5 min реакционната смес се отстранява от водната баня, прекъсва се подаването на азот и сместа се разбърква 150 mln при стайна температура, за което време изходните съединения фактически се изразходват, както показва тънкослойната хроматография на взети проби при използване на смес хексан/етилацетат (2:1) като проявяващ разтворител. Получената смес се излива в 700 ml дестилирана вода, съдържаща 2 g натриев сулфит. Добавя се натриев хлорид до насищане на разтвора.

Утайката се филтрува, промива се обилно с вода и се изсушава при 60°С под вакуум. Получават се 597 mg суров продукт (добив 96% от теоретичния).

Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху плочки, покрити със силикагел с дебелина на слоя 1000 цт, при използване на смес хлороформ/ етилацетат (9:1).Желаната ивица се елуира с етилацетат, филтрува се елуатът и се изпарява, а остатъкът се диспергира в етер, изпарява се разтворителият и полученото съединение се изсушава при стайна температура (добив 440 mg). Прекристализира се из смес от метилхлорид/хексан при понижена температура. Получават се 375 mg от чистото титулно съединение: λ max. 246 nm (метанол) (ε 25, 730); мас-спектър: 505, 504, 469, 468, 356, 331, 313 295, 277, 121, 95.

Пример 16 $а-хлоро-170,17а.-дихидрокси-16а.-метил-21-тиол-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-(2'-фуроат) пивалат

А) 90,7Ιβ-епокси-17а-хидрокси-16а-метил-21-тиол-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-(2'-фуроат) пивалат

Приготвя се смес от 236.3 mg 9β,11р-епокси-17а-хидрокси-16аметил-21-тио-1,4-прегнадиен-З,20-дион-21-пивалат (получен съгласно метода от Британска патентна спесификация ν_Οφ 2037290А), 206 mg фуроилов анхидрид и 244.4 mg 4-диметиламинопиридин в 2 ml метиленхлорид. Сместа се хомогенизира в запушен флакон (2 драма) в продължение на 160 min, за което време реакцията фактически се извършва напълно, както се оказва от тънкослойната хроматография на проба върху плочки, покрити със силикагел, при използване на елуираща смес от хлороформ/етилацетат (19:1), а след това - на смес хексан/етилацетат (2:1). Получената смес се изпарява при стайна температура и остатъкът се диспергира с дестилирана вода. Неразтворимата фаза се филтрува и се изсушава под вакуум при 60°С.

Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху плочки, покрити със силикагел с дебелина на слоя 1000 μτη, при използване на смес хлороформ/ етилацетат. Желаната ивица се елуира с етилацетат и полученият екстракт се изпарява при стайна температура. Прекристализира се из смес от метилхлорид/хексан. Получават се 229 mg (добив 81% от теоретичния) 9β,1^,-епокси-17а-хидрокси-16а-метил-21-тиол-1,4прегнадиен-З, 20-дион 17-(2’-фуроат) 21-пивалат λ max. 250 nm (метанол) (ε 30, 320); мас-спектър: 556, 538, 454, 435, 323, 295, 121 112, 95, 85, 57.

В) 9а-хлоро-11 β, 17а-дихидрокси- 16а-метил-21-тиол-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-72'-фуроат) пивалат

Приготвя се суспензия от 185 mg от съединението, получено на етап А в 1.5 ml ледена оцетна киселина. Затваря се във флакон

- 46 (2 драма) и се охлажда до 10°С, след което се прибавят при разбъркване 0.3 ml разтвор на хлороводород в ледена оцетна киселина (съдържащ 10.9mg HCl/ml оцетна киселина). Оставя се съдържанието на запушения флакон да се темперира до стайна температура и след 45 min се излива в дестилирана вода. Утайката се филтрува, промива се с вода, с разреден разтвор на натриев карбонат и отново с вода. Изсушава се в продължение на една нощ под вакуум. Получават се 185 mg суров продукт.

Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху плочки, покрити със силикагел с дебелина на слоя 1000 цт, при използване на смес хлороформ/ етилацетат (19:1) като елуент. Желаната ивица се екстрахира с етилацетат, разтворителят се изпарява, а остатъкът се екстрахира със смес метиленхлорид/диетилетер/хексан. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване на въздуха при стайна температура, след което остатъкът се изсушава под вакуум при 50°С. Получават се 142 mg (добив 72% от теоретичния) от съединението. Прекристализира се из смес метиленхлорид/хексан при понижена температура до получаването на бели игли, които се сушат под вакуум при 50°С. Получават се 101 mg (добив 52% от теоретичния) от титулното съединение λ max. 245 nm (метанол) (ε 26,330). Мас-спектърът отговаря на структурата на титулното съединение (мол. маса 603,155), което се вижда от еднаквостта на пиковете; получено: т⁺556 (отговарящ на загуба на HCL:36), m⁺471 (отговарящ на загуба на Н C-S-CO·· t- Ви: 131).

Пример 17

9а-хлоро-11β, 17а, 21-трихидрокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-72'-фуроат) 21 метоксиацетат

Приготвя се разтвор на 480 ml 17α,21-дихидрокси-16а-метил -1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-метоксиацетат в 9 ml тетрахидрофуран. Разтворът се охлажда до 0-2°С пд азот, след което при разбъркване се добавя разтвор на о.17 ml 70% перхлорна киселина в 0.42 ml дестилирана вода и веднага след това - 127 mg

1,3-дихлоро-5,5-диметилхидантион. Разбърква се 5 mln, след което ледената баня се отстранява, прекъсва се азотният поток и се оставя температурата да се повиши до стайната. Реакционната смес се оставя да престои два часа и се излива във воден разтвор на натриев бисулфит (1.4 g NaHS0₃ w 400 ml дестилирана вода). Прибавя се натриев хлорид до насищане. Получената утайка се филтрува, промива се с дестилирана вода, изсушава се частично на въздуха, а след това - под вакуум при 60°С.

Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху плочки, покрити със силикагел с дебелина на слоя 1000 цт, при използване на смес хлороформ/ етилацетат (4:1) като елуент. Желаната ивица се екстрахира с етилацетат, филтрува се екстрактът, разтворителят се изпарява, а остатъкът се изсушава под вакуум при 60°С. Получават се 240 mg (добив 72% от теоретичния) от съединението. Прекристализира се из воден ацетон при понижена температура до получаването на фини игли от чистия титулен продукт (добив 207 mg): λ max. 247 nm (ε 25,680). Мас-спектър: (няма сдвоен йон): 538, 473, 471, 443, 435, 426, 407, 389, 365, 363, 333, 331, 315, 313, 295, 277, 121, 95.

Пример 18

9а-хлоро- 11β, 17а,21-трихидрокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-С2'-фуроат) 21-ацетат

615.6 mg 17α,21- дихидрокси- 16а-метил- 1,4,9(11)прегнатриен-3,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат се обработват по начина, описан в пример 17, така че да се получат след пречистване 256 mg (добив 37.6$ от теоретичния) чисто титулно съединение: λ max. 247 nm (ε 26,820): мас-спектър: 545, 544, 473, 471, 333, 331, 315, 313, 295, 279, 277, 95, 43.

По друг начин титулното съединение може дя се получи, като се използва метода описан в пример 16.

Пример 19

9а-флуоро-1ба-метил-11β,17а,21-триол-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат

А) 9а-флуоро-1 ба-метил-11β, 17а,21-триол-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 1Ιβ-трифлуорацетат 21-ацетат

Приготвя се разтвор от 1.36 g трифлуорацетанхидрид в 10 ml пиридин. Добавят се 5 ml от този реагент, охладен до 0-2°С, към охладен разтвор на 434.5 mg дексаметазонацетат в пиридин. Разбърква се 15 min и получената тъмнозелена течност се излива в 200 ml 3.6N разтвор на сярна киселина.

Чрез филтруване се отделя зелената твърда фаза, промива се с вода, разбърква се, отново се филтрува, промива се и се изсушава под вакуум при стайна температура. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху плочки, покрити със силикагел с дебелина на слоя 1000 цт, при използване на смес хлороформ/ етилацетат (9:1). Желаната площ се екстрахира с етилацетат, филтрува се екстрактът, разтворителят се изпарява при стайна температура. Суровият продукт се прекристализира из диетилетер и хексан и остатъкът се изсушава под вакуум при 50°С. Получават се 198 mg (добив 37% от теоретичния) от съединението.

В) 9а-флуоро-16а-метил-17β,17а,21-трихидрокси-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 11$-трифлуорацетат 17-С2'-фуроат) 21-ацетат

По метод, аналогичен на Пример 2А, 150 mg от съединението от етап А се обработва в метиленхлорид с реакционна смес от 2-фуроилхлорид и 4-диметиламинопиридин. Получената смес се разбърква в продължение на 66 h I разрежда се с метиленхлорид, промива се с вода, след това - с 1N НС1 , с разреден разтвор на натриев карбонат и накрая с вода се настройва pH до 5-6.

Метиленхлоридният разтвор се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се изпарява на въздуха до получаване на 162 mg сух остатък.Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху плочки, покрити със силикагел с дебелина на слоя 1000 цт, при използване на смес хлороформ/ етилацетат като елуент, както е описано в пример 2А. Полученото вещество се разтваря в диетилетер, филтрува се и разтворителят се изпарява. Суши се под вакуум при 50°С до получаването на 50 mg от съединението.

- 50 C) 9а-флуоро-16а-метил-11β,17а,21-трихидрокси-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат mg от продукта, получен на етап В, се обработват със 72 mg натриев бензоат в 2 ml метанол при разбъркване в продължение на 3 h. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев хлорид. Бялата утайка се отделя чрез филтруване, промива се с в0да и се изсушава при стайна температура.

Съединението се пречиства със смес диетилетер/хексан до получаване на 25 mg от титулното съединнение, което е идентично с полученото в пример ЗВ(1) чрез редукция на съответния 11-кетон.

Пример 20

9а, 21 -дихлоро-11$, 17а, -дихидрокси- 16а-метил-1,4-прегнадиен-

3,20-дион 17-(2'-фуроат)

А) 21-х лο ρο-9β,11$-епокси-17а-хидрокси-16а-метил-1,4-прегнадиен-

3,20-дион

Приготвя се разтвор на от 5.0 g 9β,1Щ-епокси-17а,21дихидрокси-16а-метил-1,4-прегнадиен-З,20-дион в 20 ml сух пиридин. Разтворът се охлажда на ледена баня и при разбъркване и в азотна атмосфера към него се добавят на капки 1.1 ml мезилхлорид. Ледената баня се отстранява и разбъркването продължава още 30 min при стайна температура. Добавят се 2.0 g литиев хлорид и се разбърква още 150 min. Прехвърля се в делителна фуния към смес от 150 ml етилацетат и 100 ml дестилирана вода. Органичната фаза се промива с разреден до 3% воден разтвор на солна киселина, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид и накрая наситен воден разтвор на натриев карбонат. Органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява. Прекристализира се из метиленхлорид/диетилетер до получаването на 4.62 g от титулното съединение.

В) 21-хлоро-90,11&-елокси-17а-хидрокси-16а-метил-1,4-прегнадиен3,20-&ион 17 (2'-фуроат)

Под аргон се приготвя разтвор от 8 g 4-диметиламинопиридин в 250 ml сух метиленхлорид. Охлажда се на ледена баня и се добавя към 6.0 ml разбъркван разтвор на 2-фуроилхлорид. Разтворът се отстранява от ледената баня и се оставя температурата да достигне стайната, след което се добавят 11.5 g от съединението, получено на етап А. След 24 h при разбъркване с голяма скорост, се добавят 500 ml наситен с вода етилацетат. Утайката се отделя чрез филтруване, а разтворителят се изпарява от филтрата до получаване на суровото титулно съединение, което се използва по-нататък в етап С без допълнително пречистване.

с

С) 9а,21-дихлоро-11β,17а-дихидрокси-16а-метил-1,4-прегнадиен3,2О-&ион 17-(2'-фуроат)

Към съединението от етап В се прибавят 50 ml ледена оцетна киселина. При разбъркване и под аргон към разтвора се добавя разтвор на 3.5 g безводен хлороводород в 125 ml ледена оцетна киселина. Разбърква се в продължение на 15 min, след което реакцията се прекъсва с 500 ml дестилирана вода. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, прекристализира се из смес метанол/вода, изсушава се за 24 h под вакуум до получаването на 12.6 g от титулното съединение (добив 83% от теоретичния), което фактически е идентично със съединението, получено в Пример 14.

Като се приложат методите, описани в предишните примери, могат да се получат следните съединения с обща формула I:

(а) 9а,110-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-

3,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-бутират: λ max. 245 nm (ε 23,600) 245-258 nm (широка); мас-спектър (няма сдвоен йон): 491, 489, 373, 371, 351, 349, 331, 279, 95, 91, 43;

(£>) 9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-

3,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-бутират: λ max. 247 nm (ε 26,390) мас-спектър (няма сдвоен йон): 536, 456, 455, 315, 295, 95, 71;

(с) 9а,110-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-

3,20-дион 17-(2’-фуроат): λ max. 243 nm (ε 20,910) (инфлекция при 247, 251 и 256 nm); мас-спектър (няма сдвоен йон): 491, 351, 349, 315, 279, 95;

(сУ) 9а, 110-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а, 21-диол-

3,20-дион 17-(3’-фуроат): λ max. 236 nm (ε 17,400) (инфлекция при 255, 262 и 268 nm); мас-спектър (няма сдвоен йон): 491, 489,

410, 408, 389, 379, 377, 351, 349, 338, 306, 279, 95;

(е) 9а,110,21-трихлоро-160-метил-1,4-прегнадиен-17а,21диол-З , 20-дион 17-(2’-фуроат): λ max. 245 nm (ε 23,420) 254 nm (ε 22,950); мас-спектър (няма сдвоен йон): 491, 489, 351, 349, 315, 313, 279, 277, 95;

(Λ) 9а,110-дихлоро-21-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен17а -ол-3,20-дион 17-(2’-фуроат): λ max. 245 nm (ε 22,760); мас-спектър (няма сдвоен йон): 488, 486, 451, 390, 376, 374, 351, 349, 340, 325, 315 313, 279, 277, 95.

(д) 9а-флуоро-16-метилен-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-

3,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат: λ max. 247 nm (ε 26,390) мас53 спектър (няма сдвоен йон): 526, 506, 415, 313, 112, 95;

(Ъ) 9а,21-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 17а-диол-

3,20-дион 17-(2'-теноат): λ max. 243 nm (ε 23,500) (инфлекция при 262 и 272); мас-спектър (няма сдвоен йон): 502, 500, 451, 423, 295, 111, 91;

(7) 9а-хлоро-16-метилен-1,4-прегнадиен-11β,17α,21-триол-

3,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-ацетат: λ max. 246 nm (ε 24,370) мас- спектър: 542, 506, 469, 431, 295, 293, 111, 96; и (j) 9а-флуоро-21-хлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-

3,11,20-трион 17—(3’-фуроат): λ max. 237 nm (ε 18,570); масспектър: 504, 502, 453, 425, 405, 281, 96, 95.

Както вече беше отбелязано, съединенията с обща формула I притежават полезна кортикостероидна активност и особено противовъзпалителна активност. Установено е, че представените

3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-17а-ол

17-ароматни хетероциклени карбоксилати с обща формула притежават неочаквано висока противовъзпалителна активност при сравняване с познатите високо ефективни стероидни естери.

При тестване върху мишки при използване на една

5-с!-кротоново масло модификация на добре известните тестове с върху ушен оток (B.N. Lutsky et al., ’’Arzneim.-Forsch.’’, 29, 992, 1979), 9α, 11β,21-трихлоро-16а-метил-

1,4-прегнадиен-17а -ол-3,20-дион 17-(2’-фуроат) показва осем пъти по-силна локална противовъзпалителна активност в сравнение с тази на добре известния противовъзпалителен агент за външно приложение бетаметазон 17-валериат.

В друг аспект настоящето изобретение създава фармацевтични състави, подходящи особено за лечение на възпалителни процеси при хора и животни, които състави се състоят от съединения с обща формула I и от подходящ от фармацевтична

- 54 гледна точка носител. Най-общо от съединенията с формула I могат да бъдат изготвени рецептури по аналогичен начин на изготвянето на рецептури със съответните известни 17-алканоати.

Външно или локално съединенията с формула I могат да се прилагат под формата на кремове, лосиони, аерозоли, мехлеми или пудри за лечение на всички повлияващи се от кортикостероиди дерматози, като контактни и алергични дерматити, екземи и псориазис, а също могат да бъдат и под формата на очни суспензии или аерозоли за впръскване в носа.

Мехлеми и кремове могат да бъдат изготвени по обичайния начин на водна или на маслена основа с добавка на подходящ сгъстяващ или гелообразуващ агент.

Лосиони могат да бъдат изготвени аналогично на водна или маслена основа и трябва да включват в състава си, както обикновено, стабилизиращи, емулгиращи, диспергиращи, суспендиращи, сгъстяващи и оцветяващи агенти, парфюми и други подобни съставки.

Пудри могат да се изготвят като се използва подходящ прахообразен носител, например талк, лактоза, нишесте и др. Капки се приготвят на водна или неводна основа и също трябва да съдържат един или повече диспергиращи, суспендиращи или разтварящи агенти.

Фармацевтичните състави могат да включват един или повече защитни или бактериостатични агенти.

Съставите могат да съдържат също и други активни съставки, например антимикробни агенти и особено антибиотици.

Съдържанието на активен стероид в съставите съгласно изобретението зависи от прецизността при изготвяне на рецептурата, но най-общо е в границите от 0.0001 до 5% тегловни. В повечето рецептури, обаче преимуществено, съдържанието е в границите между 0.001 до 0.5% и за предпочитане - от 0.01 до 0.25%.

Дневната доза на даден фармацевтичен препарат, както и при съставите, съдържащи 17-алканоати, се определя от лекар и зависи от такива фактори като вида и силата на възпалението, което

ще бъде лекувано, възрастта и физическите данни на пациента и	от
специфичната активност на	съединението	с формула	I,	което	е
включено в състава.
Следните примери	илюстрират	рецептури	за	външно
приложение съгласно изобретението. Във всяка	от	тях	са

предпочетени следните активни съставки: 9а,110,21-трихлоро-16аметил-1,4-прегнадиен-17а -ол-3,20-дион 17-(2'-фуроат); това съединение може да бъде заместено, обаче, с еквивалентни количества от други съединения с формула I, например:

9а,11 β— дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а,21-диол-

3,20-дион 17-(2’-фуроат) 21-ацетат

9а-хлоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а,21-триол-3,20дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат

9а-флуоро-21-хлоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а,диол-3,20-дион 17-(2'-фуроат) и

9а,21-дихлоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-11β,17а-диол-

3,20-дион 17-(2'-фуроат).

Примерни рецептури

1. Гликолов мехлем

	тд/д
Активна съставка	0.1-5.0
Хексиленгликол	100.0
Пропиленгликолмоностеарат	20.0
Бял восък	60.0
Бял вазелин до	1.00 g

Стопяват се и се загряват заедно при 60-65°С пропиленгликолмоностеарат, бял восък и бял вазелин. Хексиленгликолът се загрява до 40°С и активната съставка се разтваря в него. При разбъркване хексиленгликоловият разтвор се добавя към описаната маслена фаза (охладена до 55°С). Сместа се охлажда при разбъркване, докато температурата достигне ЗО°С.

2. Лосион mg/ml

Активна съставка	0.1-5?
Етилалкохол	400.0
Полиетиленгликол 400	300.0
Хидроксипропилцелулоза	5.0
Пропиленгликол до	1.0 g

Активната съставка се разтваря в смес от етилалкохол, полиетиленгликол и пропиленгликол. Бавно се добавя хидроксипропилцелулоза и разбъркването продължава, докато хидроксипропилцелулозата се умокри напълно и се получи бистра течност.

3. Крем	/д
Активна съставка	0.1-5.0
Изопропилпалмитат	100.00
Г лицеринстеарат	80.00
Promulgen-тип D (Robinson,	50.00

Wagner Co.)

Бял восък	50.00
Пропиленгликол	100.00
Пречистена вода до	1.00 g

Стапят се заедно и се загряват до 75°С белият восък, глицерилстеаратът, Promulgen-тип D и част от изопропилпалмитата и се подържа тази температура. Активната съставка се диспергира в останалата част от изопропилпалмитата, дисперсията се смила и при разбъркване се прибавя към маслената фаза. Водата и пропиленгликолът се загряват заедно до 75°С. Разтворът се добавя към маслената фаза при разбъркване. Сместа се охлажда с

разбъркване, докато температурата достигне ЗО°С.

4. Аерозол за повърхностно нанасяне

Активна съставка

Минерално масло

Neobee М-5 (каприл/капринов глицерид (PVO International,

Inc.)

Дихлородифлуорометан

Т рихлоромонофлуорометан mg/can

6.4

1,250.0

3,743.6

17,200.0

68,888.0

91,000,0

Активната съставка се разтваря в Neobee М-5 и се добавя минералното масло. Полученият концентрат се затваря във флакон с аерозол. Отстранява се клапанът и се инжектира сместа от дихлорофлуорометан и трихлормонофлуорометан.

Съединенията с обща формула I общо взето са нетоксични, поне не са значително по-токсични от 17-нехетероциклените карбоксилатни производни, отговарящи на формула I, като бетаметазон 17-валериата, и съотношението им активност към токсичност е по-добро от това на бетаметазон 17-валериата.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

-581. 3,20-диокси-1,4-прегнадиен-17а-ол 17-ароматни хетероциклени карбоксилати с обща формула I:

z (I) в която i а е водород или в случай_?че Υ е (X, β-ΟΗ), А може да бъде също така и хлор, флуор или метилов радикал;

водороден или халогенен атом с атомно теглоую-малко от 100;

кислород, може да бъде също и (Н,Н) или

Y може да бъде също и (Η,β-ΟΗ) или при условие,че X е водород, в случай^че X е хлор или бром, (Η,β-халоген), като β-халогенът е атомно тегло_}по-малко от 100 и

Z е водород, СН_з, хлор или флуор;

е водород или в случай че Z е водород, Z' може да халогенен атом с атомно тегло^по-малко от 100;

е ацилов радикал на тиофенкарбониловата киселина, на

Z' бъде също и е електроотрицателен поне колкото пиролкарбониловата киселина или на фуранкарбониловата киселина или на техни производни, заместени с метилов радикал или с халоген;

-59W e (Η,Η), (Η, С_п__б алкил) или (Η,αΟν^, където V_i) е вододрод или ацилов радикал на ретиновата киселина или карбоксилна киселина с не повече от 12 въглеродни атома; или Wis = СНТ, където Т е халоген, С алкилов радикал, флуор или хлор; и

1 — 6

G е водород, халогенен атом с атомно тегло. по-малко от

100 или -QV, където Q е кислороден или серен атом, a V₂ е според определението за V и V или ацилов радикал на фосфорната киселина, която може да бъде под формата на моно- или диметална сол с алкален или с алкалоземен метал;

и техните 6-дехидро и 1,2-дихидро производни.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 3,20-диоксо-1,4-прегнадиен.
3. Съединение съгласно претенции 1 и 2, характеризиращо се с това, че V е фуранкарбонил или тиофенкарбонил.
4. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че е с обща формула II:

в която

CH.G' I с«о (II)

X' е флуор или хлор;

-60също (Η,0-халоген), като 0-халогенът има атомно тегло^по-малко от

100 и е по-слабо електроотрицателен от X';

е водород или флуор;

W' е (Н,Н) или (Н, СН₂);

V' е фуранкарбонил или тиофенкарбонил, и

G' е хлор или флуор, или -QV’ , където 0 е сяра или, за предпочитане кислород и V' е водород или ацилов радикал на ретиновата киселина, на карбоксилови киселини, съдържащи до 12 (за предпочитане до 8) въглеродни атома или на фосфорната киселина и които могат да бъдат под формата на моно- или диметални соли на алкалните или на алкалоземните метали.
5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че G' е хлор, С

1-6 алканоилокси или С алкокси С

1-6 1-6 алканоилокси (за предпочитане ацетокси или метоксиацетокси), X' е хлор и Υ’ е (Н,0-С1) или X' е хлор или флуор и Υ’ е (Н.0-ОН) и W' е (Н,Н) или (Н,СН_з), за предпочитане (Η,α-ChM.
6. Съединение съгласно претенция 1, избрано измежду:

9а,110,21-трихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-3,20дион 17-(2'-фуроат);

6а-флуоро-9а,110,21-трихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен17а-ол-3,20-дион 17-(2'-фуроат);

9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-З,20дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат;

9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-З,20дион 17-(2'-фуроат) 21-метоксиацетат;

9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-З,20дион 17-(3'-фуроат) 21-ацетат;

-619а-флуоро-21-хлоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 17а-диол-

3,20-дион 17-(2'-фуроат);

9α, 21-дихлоро-1 бос-метил-1,4-прегнадиен-110,17а-диол-3,20дион 17-(2'-фуроат);

9а-хлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-З,20дион 17-(2'-фуроат) 21-ацетат;

9а-хлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-З,20дион 17-(2’-фуроат) 21-метоксиацетат;

9а-флуоро-21-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17адиол-3,20-дион 17-(2’-фуроат); и

9а-хлоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-110,17а-диол-21-тиол-

3,20-дион 17-(2'-фуроат) 21-пивалат.
7. Съединение съгласно претенция 1, избрано измежду:

9а,110,21-трихлоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-17а-ол-3,20дион 17-(2'-теноат);

9а-флуоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17а,21-триол-З,20дион 17-(2’-теноат) 21-ацетат;

9а-флуоро-21-хлоро-1ба-метил-1,4-прегнадиен-110,17а-диол-

3,20-дион 17-(2'-фуроат);

9а,21-дихлоро-16а-метил-1,4-прегнадиен-110,17а-диол-3,20дион 17-(2'-теноат),
8. Метод за получаване на 17а-ароматни хетероциклени карбоксилати съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че подходящо 3,20-диоксо-1,4-прегнадиеново изходно съединение или негово 6-дехидро- или 1,2-дихидро-производно се подлагат на:

А: въвеждане на желана естерна група на 16а, 17а и/или 21

-62позиция, или

В: хи^лиза на естерна група, намираща се на една или повече от позициите 11β, 16α и 21 или на 16а,17а- или на

17а,21-ортоестерна група, или

С: халогениране при една или повече от позициите 9α,11β и 21, или

D: редукция на 11-оксс^-трупа до 11β-хидрокси^-група.
9. Метод съгласно претенция 8, метод А, характеризиращ се с това, че 3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-17а,21-диол 21 ацилат, отговарящ на това съединение с формула I, при което А и Ζ' са водородни атоми, X е хлор и Υ е (Η,β-Cl) или X е флуор и Υ е (Η,β-ΟΗ), Ζ е водород или флуор, W е (Н,СН ), за предпочитане (Η,α-СН ) иве ацилокси<задикал съгласно дефиницията за -QV , с 3 2 реактивно производно на фуранкарбоксиловата или на тиофенкарбоксиловата киселини.
10. Метод съгласно претенция 8, метод В, характеризиращ се с това, че 17а-фуроат 21-ацилат или

17а-теноат 21-ацилат или

17а,21-ортоестер, който е 17а,21-алкил-ортофуроат или -теноат, отговарящ на съединението с формула I, при което А и Ζ’ са водород, X и Υ са съгласно дефиницията на формула I, Ζ е водород или флуор и W е (Η, СН_з), за предпочитане (Н,а-СН_з), се хидролизира на 21 позиция и при желание се реестерифицира С-21 на така получените 17а,21-диол 17а-фуроат или -теноат за получаване на необходимите 17а,21-диестери с обща формула I.
11. Метод съгласно претенция 8, метод С, характеризиращ се с това, че се хлорира на 21 позиция 3,20-диоксо-1,4-прегнадиен

-6321-реактивен ацилат, например 21-сулфонат, съответстващ на това съединение с формула I, при което А и Z' са водород, X е флуор, Y е (Η,β-ΟΗ), Ζ е водород или флуор, W е (Н, Cl-М, за предпочитане (Н,а-СН_з) и V е ацилов радицал на фуран- или тиофенкарбоксиловата киселина, с подходящ източник на хлорен йон.
12. Метод съгласно претенция 8, метод С, характеризиращ се с това, че се присъединяват 2 хлорни атома или 9а-хлор и 11βхидроксилна група към 9(11)-двойната връзка на 3,20-диоксо-1,4, 9(11)-прегнатриен, съответстващ на това съединение с формула I, при което А и Ζ’ са водород, X е флуор, Υ е (Η,β-ΟΗ), Ζ е водород или флуор, W е (Н, СН_з), за предпочитане (Н,а-СН_з), G е хлор, флуор или ацилокси^адикал съгласно дефиницията за -QV? и V е ацилов радикал на фуранкарбоксиловата или на тиофенкарбоксиловата киселини, за получаването на необходимите 9а,1Ιβ-дихлоро- и 9ахлоро-1 Ιβ-хидрокси-^съединения с обща формула I и при желание превръщане на 21-ацилатната група в съответната 21-хлорна група.
13. Метод съгласно претенция 8, метод С, характеризиращ се с това, че чрез съответна добавка на HF или на НС1 се отваря епоксидния 9β,1Ιβ-пръстен на 9β,1Ιβ-оксидо-З,20-дион-1,4прегнадиен, съответстващ на това съединение с формула I, при което А и Ζ' са водород, X е флуор, Υ е (Η,β-ΟΗ), Ζ е водород или флуор, W е (Н, СН_з), за предпочитане (Н,а-СН_з), G е хлор, флуор или ацилокси-*радикал съгласно дефиницията за -QV? и V е ацилов радикал на фуранкарбоксиловата или на тиофенкарбоксиловата киселини, за получаването на необходимите 9а- хлоро-1Ιβ-хидрокси^съединения с обща формула I.
14. Метод съгласно претенция 8, метод С, характеризиращ се с това, че се редуцира на С-11 позиция 3,11,20-триоксо-

1,4-прегнадиен, съответстващ на това съединение с формула I, ,при което А и Z' са водород, X е флуор, У е (Η,β-ΟΗ), Ζ е водород или флуор, W е (Н, СН_з), за предпочитане (Н,а-СН_з>, G е хлор, флуор или ацилоксидаадикал съгласно дефиницията за -QV₂ и V е ацилов радикал на фуранкарбоксиловата или на тиофенкарбоксиловата киселини, за получаването на необходимите 9а- хлоро-1Ιβ-хидрокси съединения с обща формула I.
15. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до

7, характеризиращо се с това, че е приложимо като фармацевтичен и особено като противовъзпалителен агент.
16. Фармацевтичен състав, особено приложим като противовъзпалителен състав, характеризиращ се с това, че се състои от съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 7 и от подходящ от фармацевтична гледна точка носител.