CZ299735B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents

Abstract

Použití inhibitoru aromatázy pro výrobu farmaceutického prostredku pro zlepšení poctu implantací u žen s neplodností v prubehu fertilizace in vitro IVF, prenosu gamet do vejcovodu GIFT, prenosu zygotod vejcovodu ZIFT, intracytoplasmatické injekce spermatu ICSI, nebo lécebného oplodnení dárcem TDI,pri nemž je farmaceutický prostredek urcen pro podávání inhibitoru aromatázy AI v jedné nebo vetšímpoctu denních dávek v prubehu asistované reprodukce a použijí se dávky AI, úcinné pro snížení koncentrace estradiolu v krevním séru.

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro asistovanou reprodukci a pro vyvolání ovulace s obsahem inhibitoru aromatázy. Prostředek je možno použít ke zvýšení produkce folikulů u žen k získání nezralých vajíček pro jejich dozrávání in vitro.

io

Dosavadní stav techniky

Vc většině programů pro asistovanou reprodukci se používají gonadotropiny jako takové nebo v různých kombinacích tak, aby došlo ke stimulaci růstu a zrání většího počtu oocytů. Tato skub teěnost je podstatná vzhledem ktomu. zeje nutno vytvořit větší počet folikulů, čímž je možno dosáhnout větší naděje na oplodnění a většího počtu embryí pro přenos. Současné pokroky v chápání stimulace vaječníků, odebírání oocytů, zacházení s gametami a další vývoj postupů pro asistované oplodnění spolu se zlepšenými podmínkami, pokud jde o živná prostředí stále zvyšuje úspěch umělého oplodnění. Nyní je možno předpokládat fertilizaci oocytů v množství 60 až 70 % při běžném umělém oplodnění nebo při injekci spermatu do cytoplasmy, ICSÍ. Nebylo však možno až dosud dosáhnout odpovídajícího vzestupu úspěšných implantací, které stále zůstávají na úrovni 10 až 15 %, vztaženo na embryo¹.

Předpokládá se, že vysoké, suprafyziologické koncentrace estrogenu, k nimž dochází v průběhu stimulace vaječníků, mohou mít nepříznivý vliv na léčení neplodnosti. K statisticky významnému snížení počtu těhotenství a implantací dochází v případě, že koncentrace estradiolu překročí 10 000 pmol/1 ve srovnání s nemocnými, jejichž koncentrace estradiolu je nižší. Vysoké koncentrace estradiolu ve dni. v němž byla podána injekce HCG pacientům IVE bez ohledu na počet oocytů měly nepříznivý vliv na příjem vajíček dělohou’. V poslední době bylo prokázáno, že ke statisticky významnému snížení implantace a těhotenství došlo u téměř všech žen s koncentrací estradiolu vyšší než 20 000 pmol/1⁴.

Předpokládají se různé mechanismy, jimiž by bylo možno vysvětlit nepříznivé účinky vyšších než fyziologických koncentrací estrogenu včetně nepříznivého vlivu na děložní sliznici a na embryo, přestože ještě nebyl prokázán přesný mechanismus tohoto účinku.

Účinek suprafyziologické koncentrace estrogenu na implantaci

Pokud jde o účinek hyperstimulace vaječníků na vývoj děložní sliznice, neexistuje shoda. Většina výzkumných pracovníků udává nepříznivý vliv vysoké koncentrace estrogenu na vývoj děložní sliznice, existují však neshody, pokud jde o mechanismus tohoto účinku. Po odebrání vzorku děložní sliznice bylo prokázáno, že dochází jak k urychlení vývoje, tak ke zpomalení vývoje endometría při vysokých koncentracích estradiolu v krevním séru. Všechny pokusy však potvrzují přímý účinek na vývoj děložní sliznice, který* může snížit šanci na implantaci vzhledem k nedostatku synchronizace mezi děložní sliznici a časným vývojem embrya. Tato synchronizace má zásadní význam pro úspěšnost implantace (okno pro implantaci).

Řada studií prokázala vysoký výskyt rychlejšího vývoje i pomalejšího vývoje⁶ žlázové části děložní sliznice, při použití morfologických a imunohistochemických kritérií⁷. Jedna ze studií přirozených cyklů a cyklů po stimulaci vaječníků prokázala rychlejší vývoj ult rastru ktury povrchu

5o děložního epithelu ve stimulovaných cyklech⁸. Avšak další pokusy naopak prokázaly, že indukce ovulace nebyl spojena s abnormálním vývojem endometria⁹.

V poslední době bylo prokázáno, že účinek výjimečně vysokých koncentrací estradiolu, vyšších než 20 000 pmol/1 je spojen s nedostatečnou sekretorickou transformací endometria, takže cndometrium není zcela optimální jako prostředí pro implantaci. Tento poznatek podporuje klinické pozorování, že ke statisticky významně nižšímu počtu těhotenství při IVF cyklech u žen dochází při koncentraci estradiolu od 20 000 pmol/l výše. U těchto žen došlo ke značnému otoku stromatu, který byl spojen se statisticky významně vyšším poetem cév a k předčasnému zrání stromatu, což bylo patrně vyvoláno přímým účinkem vysokých koncentrací estradiolu na endometrium¹⁰. V dalších studiích bylo možno pozorovat asynchronní vývoj žlázového endometria a stromatu u žen s IVF¹¹.

V poslední době bylo možno prokázat nepříznivý vliv vysokých koncentrací estrogenu přímo na ío embryo. Bylo možno pozorovat sníženou tvorbu blastocyty a sníženou adhesi embrya na vrstvu endometriálních buněk v přítomnosti zvýšené koncentrace estrogenu¹².

Je patrné, že příliš vysoká produkce estradiolu v průběhu řízené stimulace vaječníků vede k nedostatečné sekreční transformaci endometria a ke ztrátě koordinace mezi žlázovou části buněčné sliznice a síromatem v době, která odpovídá období maximální možnosti implantace. Mimoto není možno vyloučit nepříznivý účinek přímo ne embryo, který by mohl dále snížit úspěšnost implantace. Tyto skutečnosti by mohly vysvětlit snížený počet implantací a těhotenství v případě IVF za předpokladu, že koncentrace estradiolu v krevním séru je výjimečné vysoká.

Prostředky ke zvýšení počtu těhotenství snížením koncentrace E2

Byly navrhovány různé přístupy ke zlepšení úspěšnosti asistované reprodukce snížením intenzity stimulace vaječníků tak, aby byly vyvolány nižší koncentrace estrogenů. Tyto přístupy zahrnovaly minimální stimulaci cyklů IVE a přírodních cyklů IVF, které jsou účinným přístupem pro ženy, u nichž, dochází k ovulaci a přesto je nutno se uchýlit k asistované reprodukci¹³. Další možností jak snížit koncentraci estrogenu je snížení dávky FSH. Při postupném snižování dávek ESH u žen, které na tyto dávky dobře reagují je možno zlepšit příjem embryí dělohou v případě, že před implantací byla snížena hladina E2¹⁴. Bylo také navrhováno vynechat injekce ESH těsně před podáním hCG u žen s vysokým rizikem možnosti vývoje závažné hyperstimulace vaječníků, syndromu OHSS, který je spojen se sníženou koncentrací estradiolu¹⁵. Avšak všechna tato so opatření jsou spojena se zásadní nevýhodou snížení počtu získaných oocytů a tím i embryí. Inhibice aromatázy

Jak již bylo svrchu uvedeno, nežádoucí účinky stimulace vaječníků na léčení neplodnosti múze být způsobeno suprafyziologickými koncentracemi estrogenu. Snížení koncentrace estrogenu může být spojeno se zvýšeným počtem úspěšných implantací a těhotenství, mimoto se snižuje riziko vzniku závažného syndromu hyperstimulace vaječníků. Snížení syntézy estrogenů inhibicí aromatázy v průběhu asistované reprodukce může být jednou z cest, jak zlepšit nepříznivé účinky suprafyzio logických koncentrací estrogenu v průběhu stimulace vaječníků.

ao Až dosud není k dispozici účinný inhibitor aromatázy, který by bylo možno klinicky použít ke snížení koncentrace estrogenu v průběhu stimulace vaječníků. Známé inhibitory aromatázy, například aminoglutcthemid totiž nevyvolává specificky inhibicí enzymu aromatázy, nýbrž vyvolává také inhibicí dalších enzymů pro produkci stero idů. Další inhibitory aromatázy, které byly analogy steroidního androstendionu měly ireverzibiIní účinek na aromatázu a bylo nezbytné je podávat parenterálně, Navíc nebyly tyto známé inhibitory aromatázy dostatečně účinné pro inhibici aromatázy a snížení koncentrace estrogenů u žen v reproduktivním věku. Nová skupina nesteroidních inhibitorů aromatázy, jako letrozol, anastrazol a vorazol je velmi účinná a specifická a při perorálním podání dochází k reversibilní inhibicí aromatázy, přičemž podávání je velmi bezpečné. Mimoto mají tyto látky poměrně krátký biologický poločas.

In vitro fertilizace a in vitro zrání

Pro lepší porozumění smyslu vynálezu je vhodné uvést základní poznatky fertilizace in vitro a zrání in vitro, Fertilizace in vitro IVF zahrnuje denní injekce některých látek, obvykle gonadotropinu. Oocyty rostou uvnitř folikulů a zrají v původním organismu. Zralé oocyty se odeberou a oplodní přidáním spermatu in vitro v laboratoři.

Zrání in vitro 1VM nezahrnuje nezbytně použití účinných látek nebo je při něm možno použít 5 nižší dávky gonadotropinu ve srovnání s IVF nebo OF Při tomto postupu, který je dobře dokumentován v literatuře se odeberou z vaječníku nezralé oocyty přibližně ve dni 7 přírodního nebo umělého exogenního cyklu (s použitím gonadotropinu) a tyto odebrané oocyty zrají in vitro v laboratoři. Zralé oocyty se pak oplodní v laboratoři injekcí spermatu do cytoplasmy, ICSI.

Tento postup byl vyvinut pro neplodné ženy s polycytickým ovariálním syndromem PCOS. ío Výhody ve srovnání s fertilizací in vitro IVF jsou snížená expozice účinným látkám, snížené požadavky na sledování stavu ženy a tím i snížení vedlejších účinků účinných látek, zvláště takových, které by mohly vyvolat syndrom hyperstimulace vaječníku OHSS.

Postup při IVM zahrnuje následující stupně: i? · Menstruální krvácení se vyvolá progestinem.

• Ve dnech 6 až 9 cyklu se provede vyšetření pomocí ultrazvuku U/S.

• Odebere se krev v okamžiku provedení U/S.

• V tomto období je možno pozorovat foli kuly PCOS bez dominantního foli kulu s velikostí 1.5 cm nebo větší.

2o · Podá se lidský choriový gonadotropin hCG v dávce 10 000 IU při použití vaginální jehly, vedené ultrazvukem a při místním znecitlivění.

• Vajíčka se odeberou v dalších 36 hodinách, jejich odebrání trvá 15 až 30 minut.

• Odebrané nezralé oocyty se pěstují 24 hodiny v prostředí pro jejich zrání.

• Připraví se vzorek čerstvého spermatu partnera pro oplodnění vajíčka.

· Zralé oocyty se oplodní ICSI.

• Oplodnění se ověří 16 hodin po ICSI.

• Oplodněné oocyty se pěstují další 2 dny.

• Podává se přírodní progesteron (Prometrium) do pochvy v dávce 200 mg 2krát denně ode dne oplodnění oocytů.

· Do dělohy se přenesou 2 nebo 3 embrya nebo 1 až 2 blastocyty.

• Přenos embrya trvá několik minut a je bezbolestný.

Podstata vynálezu

Přestože inhibitory aromatázy nejsou užívány u žen v reproduktivním věku, bylo zjištěno, že tyto látky jsou účinné při snižování koncentrace estrogenů u žen v uvedeném věku. Dále bylo prokázáno, koncentrace estrogenů po vyvolání ovulaci inhibitory aromatázy byly podstatné nižší ve srovnání $ běžnou stimulací, zvláště šlo o koncentraci E2 v séru při zrání folikulu.

Snížení koncentrace E2 je příznivé pro zvýšení počtu těhotenství při asistované reprodukci. Použití inhibiee aromatázy snižuje výskyt suprafyzio logických koncentrací estrogenů při teto léčebné technologii a tím zlepšuje úspěch implantace a počet těhotenství v takových cyklech. V důsledku toho je zapotřebí přenést menší počet embryí k dosažení těhotenství, takže se snižuje riziko víeečetnýeh těhotenství. Snížení koncentrace E2 může být příznivé také pro snížení rizika vzniku hvperstimulačního syndromu vaječníků, OHSS.

Technologie asistované reprodukce ART

Technologie asistované reprodukce zahrnuje například následující postupy;

Fertilizace in vitro IVF. při níž se oocyty aspirují z folikulu před ovulací, spojí se spermatem in vitro a životaschopná embrya se vyberou a uloží do dělohy.

Přenos gamet do vejcovodů GIFT, při nichž se oocyty a sperma smísí v cévce a zavedou do vejcovodu, takže k oplodnění dojde ve vejcovodu.

ío Přenos zygot do vejcovodů ZIFT, při němž se odebrané oocyty smísí se spermatem a oplodněná embrya se přenesou do vejcovodu.

Intracytoplasmatícká injekce spermatu ICSI, při níž se do každého oocytu přímo vstříkne jediná spermie mikroskopickou jehlou a životaschopná embrya se vyberou a přenesou do dělohy nebo i? do vejcovodu.

Nitroděložní inseminaee HJI. při níž se pohyblivé spermie promyjí, koncentrují a přímo vstříknou do dělohy ženy,

2o Inseminaee spermatem dárce TDI, při níž se užívá inseminaee spermatem dárce místo spermatem manžela.

Řízená hyperstimulaee vaječníku COH pro načasovaný pohlavní styk, pro IUI nebo jiný postup ART. například IVF. tak aby došlo k řízené indukci superovulaee. Může však také jít o vyvolání hormonální odpovědi, kterou je produkce většího počtu vajíček ve vaječníku a příznivé ovlivnění implantace embrya v endometriu.

Vynález se týká použití inhibitoru aromatázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvýšení úspěšnosti implantací u žen s neplodností v průběhu fertilizace in vitro IVF, přenosu gamet do vejcovodů GIFT. přenosu zygot od vejcovodů ZIFT, intracytoplasmatické injekce spermatu ICSI, nebo léčebného oplodnění dárcem TDI, při němž je farmaceutický prostředek určen pro podávání inhibitoru aromatázy AI v jedné nebo větším počtu denních dávek v průběhu asistované reprodukce a použijí se dávky AI, účinné pro snížení koncentrace estradiolu v krevním séru.

u Vynález se také týká způsobu zvýšení produkce folikulu s menšími rozměry než jaké mají dominantní folikuly pro odebrání nezralých oocytu pro jejich zrání in vitro. V tomto případě se jednou nebo vícekrát denně podává alespoň jeden inhibitor aromatázy v časném období jednoho nebo většího počtu menstruálních cyklů. Dominantní folikuly mají obvykle průměr větší než 1,0 cm. V tomto případě pak obvykle není zapotřebí podávat FSH a mimoto je možno se vyvarovat w výskytu hyperstimulaee vaječníku OIISS. Inhibitor aromatázy se obvykle podává co nejčasněji v menstruálním cyklu tak, aby nedošlo k negativnímu vlivu na vyvíjející se embryo.

Všechny ženy, u nichž dochází k COH nebo se podává FSH, trpí vysokou koncentrací estrogenu, spojenou s vyšším počtem folikulu i když není přímo vyvolána ovulace nebo se neprovádí jiný •15 postup ART.

Inhibitor aromatázy se obvykle podává v 1 až 10 denních dávkách, Obvykle se podává celkem 5 nebo ještě menší počet denních dávek tohoto inhibitoru nebo se podá jediná dávka AI.

Vynález se tedy týká použití inhibitoru aromatázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro zlepšení implantace a zvýšení počtu těhotenství při asistované reprodukci. Podává se kombinace jedné nebo většího počtu denních dávek alespoň jednoho inhibitoru aromatázy AI spolu s větším počtem denních dávek folikulostimulaěního hormonu FSH.

. a.

CZ 299735 Bó

U některých typů běžně dodávaného FSH může být rovněž přítomen lutcínizační hormon LH, takže vynález zahrnuje také případy, kdy se místo samotného FSH podává kombinace FSH a LH. Zvláštní případ takového prostředkuje lidský menopausální gonadotropin hMG, který je směsí FSHaLH 1:1 (I.U./LU.).

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek pro zlepšení implantace a zvýšení počtu těhotenství u žen při asistované reprodukci. Prostředek se podává v jedné nebo větším počtu denních dávek a obsahuje účinné množství inhibitoru aromatázy pro zlepšení implantace a zvýšení počtu těhotenství spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

io

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s obsahem dvou složek pro zvýšení implantace a počtu těhotenství u žen, prostředek obsahuje jednu nebo větší počet dávek inhibitoru aromatázy spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem v kombinaci s větším počtem dávek folikulostimulačního hormonu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem,

Vynález se týká také farmaceutického prostředku pro zvýšení produkce folikulů s rozměrem menším než je rozměr dominantního folikulu pro odebrání nezralých oocytú pro jejich zrání ín vitro. prostředek obsahuje jednu nebo větší počet denních dávek alespoň jednoho inhibitoru aromatázy spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

?o

Vynález se týká také použití jedné nebo většího počtu denních dávek inhibitoru aromatázy samostatně nebo v kombinaci s větším počtem denních dávek folikulostimulačního hormonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro zlepšení implantace a zvýšení počtu těhotenství u žen, při stimulaci ovarií pro indukci ovulace, při ART i při přírodních cyklech.

Vynález se týká také použití jedné nebo většího počtu denních dávek alespoň jednoho inhibitoru aromatázy' v dávkách, účinných pro snížení koncentrace estradiolu v séru pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvýšení produkce folikulu s velikostí nižší než je velikost dominantních folikulů pro odebírání nezralých oocytú k jejich zrání in vitro.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití jedné nebo většího počtu dávek inhibitoru aromatázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvýšení implantace a zvýšení počtu těhotenství u žen.

Při použití inhibitoru aromatázy v průběhu indukce ovulačních cyklů a cyklů pro ART se snižuje nezbytná dávka FSH.

V případě cyklů ART, při nichž je vývoj mnohočetnýeh folikulů stimulován podáváním FSH nebo hMG (řízená hyperstimulace ovarií COH), vyvolává vyšší počet folikulů podstatné zvýšení koncentrace estrogenu, Tato zvýšená koncentrace může vyvolat uvolnění LH z hypoťýzy. Náhlý io vzestup koncentrace LH může vyvolat luteinizaci některých vyvíjejících se folikulů, takže nedojde ke vzniku oocytú. Další folikuly mohou uvolnit své oocyty do vejcovodů, což je pro cykly

ART nežádoucí vzhledem k tomu, že oocyty mají být odebrány před uvolněním vzhledem k tomu, že oocyty mají být odebrány před uvolněním aspirací z folikulu před ovulací. Aby nedošlo k uvolnění LH. podávají se agonisté nebo antagonisté GnRH, k potlačení tohoto stavu.

Tyto látky potlačují gonadotropiny v hypofýze, takže k uvolnění endogenního LH nedojde. Tímto způsobem je možno přesně řídit dobu podání hCG a odebírání oocytú.

Bylo zjištěno, že koncentraci estrogenu v průběhu stimulace pomocí FSH nebo směsí FSH a LH je možno snížit podáváním inhibitoru aromatázy. Vzhledem ke snížení koncentrace estrogenu také nedojde k uvolnění LH. V případě, že účinnost aromatázy je potlačena, zůstává koncentrace estrogenu normální jako v přírodním cyklu zdravých žen nebo je ještě nižší, to znamená na úrovni žen po menopauze nebo není detekovatelná běžnými imunologickými zkouškami. Vzhledem k nízkým koncentracím estrogenu není hypofýza stimulována k uvolnění LH. To znamená, že při použití inhibitoru aromatázy je možno se vyvarovat alespoň u některých žen nutnosti použít agonisty nebo antagonisty GnRH.

- s.

Inhibitor aromatázy je pro použití podle vynálezu výhodným samostatně, je však možno použít i kombinace inhibitorů aromatázy, zvláště v případě, že tyto látky mají odlišný biologický poločas. Inhibitor aromatázy se s výhodou volí z inhibitorů s poločasem přibližně 8 hodin až 4 dny, zvláš5 tě přibližně 2 dny. Velmi výhodné jsou inhibitory aromatázy, které se volí z nesteroidních inhibitorů a reverzibilních inhibitorů aromatázy. Podrobnosti o těchto inhibitorech budou dále uvedeny.

Inhibitory aromatázy, které jsou pro toto použití nej vhodnější, jsou běžně dodávané lékové formy pro perorální podání. Tato forma má svou výhodu také v lepší spolupráci nemocného. Z výhodní ných inhibitorů, které se běžně dodávají, je možno uvést anastrozol, letrozol, vorozol a exemestan. Exemestan (Aromasin^) je příkladem steroidního inhibitoru aromatázy. který je možno pro účely vynálezu využít.

Požadovaná denní dávka závisí na typu použitého inhibitoru aromatázy. Některé inhibitory jsou účinnější, takže je možno použít jejich nižší dávky.

V typických případech je možno množství inhibitoru aromatázy' pro zvýšení implantace a zvýšení počtu těhotenství volit z takových množství, která snižují koncentraci estrogenů na normální koncentraci u žen. tak aby koncentrace estradiolu v krevním séru byla nižší než 10 000 pmol/l,

?.o s výhodou v rozmezí 300 až 5000 pmol/l. V případě zvýšení produkce folikulů s velikostí menší než odpovídá dominantním folikulúm je možno Al podávat v množství, které snižuje koncentraci estrogenů až na koncentraci, odpovídající postmenopauzální koncentraci. Množství inhibitoru aromatázy je například možno volit z množství, které sníží koncentraci estrogenů na 100 pmol/l nebo nižší, měřeno standardními imunologickými postupy. Tyto postupy jsou známé.

Dále bude uvedeno výhodné dávkování. V případě, že se inhibitor aromatázy volí z anastrozolu, letrozolu a vorozolu, může se denní dávka pohybovat v rozmezí 1 až 10 mg. V případě, že inhibitorem aromatázy je exemestan, bude se denní dávka pohybovat v rozmezí 10 až 200 mg. V případě, že inhibitorem aromatázy je letrozol, bude se tato látka s výhodou podávat v množství 2,5

3<> až 10,0 mg denně. V případě anastrozolu se tato látka s výhodou podává v denní dávce 1 až 4 mg.

V případě, že inhibitorem aromatázy je vorozol, je výhodná denní dávka 2 až 8 mg. Exemestan se s výhodou podává v denní dávce 25 až 50 mg. Výhodné je použití 1 až 10 denních dávek inhibitoru aromatázy, přičemž inhibitor se začíná podávat v kterémkoliv ze dnů I až 5 menstruálního cyklu. Nej výhodnější je podání 5 denních dávek. Tyto denní dávky se podávají ve dnech, které následují po sobě.

Podle jednoho / výhodných provedení se místo většího počtu dávek podává jediná dávka AI. Inhibitor aromatázy se s výhodou použije pro výrobu farmaceutického prostředku, který se podává v jediné dávce v množství 5 až. 500 mg a v případě, že se podává ještě FSH, pohybují se dávky jo PSI 1 v rozmezí 25 až 600 jednotek nebo se užije ekvivalentních dávek při jiné formě podání.

Použitý FSH může být kterýkoliv z běžně dodávaných produktů včetně FSH z moči a rekombinantního ESH. Možné je také použití FSH ve formě, která současně obsahuje luteinizační hormon LH.

Dávky FSH se mohou pohybovat v rozmezí 25 až 600 jednotek denně nebo se podává jiné množství při volbě jiného způsobu podání, podávání trvá 1 až 15 dnů. Prostředek s obsahem FSH je možno podávat současně, odděleně, postupně nebo následně nebo v odstupu několika dnu nebo se může překrývat s podáváním prostředků s obsahem inhibitorů aromatázy.

Další typy inťertility. které je možno léčit podáváním prostředku podle vynálezu, zahrnují endometriózu, abnormality sekrece děložního krčku, požadované těhotenství u starších žen, například starších než 35 let. s výhodou do 50, zvláště do 45 let, nej výhodněji v rozmezí 38 až 42 let. Dále může jít o ženy se zvýšenou koncentrací FSH, zvýšeným prahem koncentrace FSH a případy.

CZ 299735 Bó kdy sperma obsahuje malý počet spermií, o nutnost 1UI nebo TDI (therapeutická inseminac dárcem), ve všech těchto případech je vhodné podporovat ovulaci u ženy.

když vynález je popsán v souvislosti s oplodněním ženy, je možno postup využít i u jiných živočichu.

Inhibitor aromatázy

Inhibitor aromatázy je látka, která vyvolává inhibici enzymu aromatázy, označovaného také jako synthetáza estrogenu, enzym převádí androgeny na estrogeny.

n>

Inhibitory aromatázy mohou mít nesteroidní nebo steroidní chemickou strukturu. Podle vynálezu je možno použít jak nesteroidní, tak steroidní inhibitory'.

Inhibitory' aromatázy jsou zejména takové látky, které při stanovení inhibice aromatázy in vitro i? mají hodnoty ICso 10’ M nebo nižší, zvláště 10 ⁶ M nebo nižší, zvláště výhodně 10 ⁷ M nebo nižší a nej výhodněji 10^s M nebo nižší.

Inhibici účinnosti aromatázy' in vitro je možno prokázat například způsobem podle publikace J. Biol. Chem. 249, 5364, 1974 nebo J. Enzyme Inhib. 4, 169, 1990. Hodnoty ICso pro inhibici aromatázy jc možno získat například in vitro přímou izolací produktu inhibice přeměny

4-^l4C-androstendionu na 4-^l4C -estron v mikrosomech lidské placenty.

Inhibitory aromatázy jsou zvláště takové látky, u nichž je minimální účinná dávka v případě inhibice aromatázy in vivo 10 mg/kg nebo nižší, s výhodou 1 mg/kg nebo nižší, zvláště

0,1 mg/kg nebo nižší a zvláště výhodně 0,01 mg/kg nebo nižší,

Inhibici aromatázy’ in vivo je možno stanovit například způsobem publikace J. Enzyme Inhib. 4, 179. 1990. Postupuje se tak, že se podá androstendion v podkožní dávce 30 mg/kg jako takový nebo spolu s inhibitorem aromatázy, který' se podává perorálně nebo podkožně. Uvedené látky se podají sexuálně nezralým krysím samicím po dobu čtyř dnů. Po čtvrtém podání se krysy usmrtí a dělohy se vyjmou a zváží. Inhibice aromatázy se stanoví v závislosti na rozsahu, v němž je potlačena hypertrofie dělohy, která je vyvolána podáváním androstendíonu.

Dále budou uvedeny skupiny sloučenin jako příklady inhibitorů aromatázy. Každou jednotlivou υ skupinu inhibitorů aromatázy je možno úspěšně použít pro účely vynálezu.

a) Sloučeniny obecného vzorce I a 1*, tak jak jsou definovány v EP—1 165904. Jde zvláště o sloučeniny I

to kde R| znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkyl, substituovaný hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, nižším alkanoyleni, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou, nižší dialkylaminoskupinou, atomem halogenu, sulfoskupinou, karboxy lovou skupinou, nižší alkoxykarbony lovou skupinou, karbamoylem nebo kyanoskupinou, dále nitro- 7 CZ 299735 B6 skupinou, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, fěnylsulfonyloxyskupinu, nižší alkylsulfonyloxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkyIsulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkanoylthioskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, nižší alkylenaminoskupi* nu, N~morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu, N-piperazinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou v poloze 4, nižší trialkylamoniovou skupinu, sulfoskupinu. nižší alkoxysulfonyl, sulfamoyl, nižší alkylsulfámoyl, nižší dialkylsulfamoyl, formyl, iminomethyl, který je nesubstituovaný neboje substituován na atomu dusíku hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupínou, nižší alkylovou skupinou, ni lěnylovým zbytkem nebo aminoskupinou, dále C2-C7alkanoyl, benzoyl, karboxy lovou skupinu, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyI, nižší alkylkarbamoyl, nižší dialkyIkarbamoyl, kyanoskupinu,

5-tetrazolyl, nesubstituovaný nebo nižší alkylovou skupinou substituovanou 4.5-dihydro 2oxazolyl nebo hydroxykarbamoyl, znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší fenvlalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonyl nižší alkyl, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkyIthioskupinu, nižší fenylalkylthioskupinu, fenylthioskupinu, nižší alkanoylthioskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou nebo nižší alkanoylovou skupinu, 7.8- dihxdroderiváty těchto látek a sloučeniny obecného vzorce 1*

kde n znamená 0, I, 2, 3 nebo 4, R, a R₂ mají význam, uvedený u vzorce 1, přičemž ťenylový kruh ve fenylsulfonyloxyskupině, fenyliminomethylové skupině, benzoylové skupině nižší fenylalkylové skupině, nižší feny lalkylthioskupině a fenylthioskupiné je nesubstituovaný neboje substt25 tuován nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu a substituenty C₆H₄-Ri a R₂ mohou být vázány na nasycené atomy uhlíku nasyceného kruhu, a to buď jsou oba tyto substituenty vázány na tentýž atom uhlíku, nebojsou vázány na odlišné atomy uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Z uvedené skupiny sloučenin je možno zvláště uvést následující látky:

1) 5—(p--kyanofenyl)imidazo[l,5--ajpyridin,

2) 5-(p-ethoxykarbonylfenyl)imidazo[l,5-alpyridin,

3) 5-(p-karboxy feny l)imidazo[1.5-a] pyridin,

4) 5-(p-terc.butylaniinokarbonylfenyl)Ímidazo[l,5-a]pyridin,

5) 5--(Púthoxykarbonylfeny 1)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-ajpyridin,

6) 5-(p-karboxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-alpyridin,

7) 5 {p karbamoyIfenyl)-5.6,7.8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin,

8) 5—(p—toly 1)-5,6,7,8-tetrahydroimidazof 1,5 ajpyridin.

9) 5-(p-ethoxykarbonylfenyl)imidazo| l,5-a]pyridin,

10) 5-(p-kyanofenyl)-7,8-dihydroimidazof 1,5--a]pyridin, o

CZ 299735 Bó

11) 5-(p-bromfenyl)-5,6,7.8-tetrahydroimtdazof 1,5-ajpyridin,

12) 5-( p-hy droxy methy Ifeny l)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a] pyridin.

13) 5-(p-formylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo( 1,5-ajpyridin,

14) 5—(p--kyanofenyl)--5--methylthio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5--ajpyridin, ? 15) 5-(p-kyanofenyl)-5-ethoxykarbonyl5.6,7,8-tetrahydroimidazof 1,5-ajpyridin,

16) 5-4p-aminofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5-ajpyridin.

17) 5-(ρ-formyIfenyl)imidazo[ 1,5-a]pyridin,

18) 5-(p-karbamoyIfenyl)imidazo[ 1,5—a]pyridin,

19) 5H-5-(4--terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrTolo[ 1,2·-cjimidazol, io 20) 5ÍI 5 <4-kyanofenyl)-6,7-dihydropyrro!o[l,2-cJimidazol,

21) 51J-5-{4ky ano fenyl )-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5--ajazepin,

22) 5-(4-kyanoťenyl)-6-ethoxykarbonylmethyl--5,6,7,8--tetrahydroimidazo[ 1.5 ajpyridin.

23) 5-< 4-kyanoťenyl)-6-karbonyÍmethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5-ajpyridin,

24) 5-benzyl <4-kyanofcnyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5 ajpyridin,

25) 7 4p--kyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimídazo[l,5-ajpyridin,

26) 7-4p-karbamoyIfeny 1)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5-ajpyridin,

27) 5-(p-kvanofenyl )-5,6,7.8-tetrahydroimidazo[ 1,5-ajpyridin = FedrozoL

b) Sloučeniny vzorce I z dokumentu EP-A 236940. Jde zvláště o sloučeniny vzorce I

kde

R a Ro nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo na sousedních atomech uhlíku tvoří s benzenovým kruhem, na nějž jsou vázány, naťtalenový nebo tetrahydronaftalenový kruh, R] znamená atom vodíku, nižší alkyl, ary I, nižší ary laiky 1 nebo nižší alkeny l, R₂ znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl, nižší arylalkyl, (nižší alkyl, aryl nebo nižší arylalkyD-thioskupinu nebo nižší alkeny 1, nebo R) a R₂ společně tvoří nižší alkylidenovou nebo C4-C6alkylenovou skupinu, W znamená 1-imidazolyl, 141.2,4 nebo 1,3,4)—triazolyl, 3-pyridyl nebo jeden /uvedených heterocyklických zbytků, substituovaných nižší alkylovou skupinou, přičemž aryl má svrchu uvedené významy: fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substi.to tuenty ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, nižší alkanoyloxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbony 1 ová skupina, karbamoyl, N-nižší alkylkarbamoyl, Ν,Ν-nižší dialkylkarbatnoyl. nižší alkanoyl, benzoyl, nižší alkylsulfonyl, sulfamoyl, N-nižší alkylsulfamoyl nebo Ν,Ν-nižší dialkylsulfamoyl a také thienyl, indolyl, pyridyl nebo furyl nebo některý z těchto čtyř heterocyklických zbytků, monosubstituovaný nižším alkylovým zbytkem, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek,

Z jednotlivých sloučenin uvedené skupiny je možno jako zvláště zajímavé uvést následující látky:

to 1) 4 [alfa <4 kyanofenyl)- 1-imidazolylmcthyljbenzonitril,

2) 4-[alfa-(3-pyridyl) 1 imidazolylmethyljbenzonitril,

QL 299735 Bó

3) 4-[alfa-(4-kyanobenzyl)~l-irnidazolylmethyI]benzonitrií,

4) 1 —(4—kyanofenyl)^! —< 1 - imidazolyl)—ethylen,

5) 4—[alfa—(4—kyanofenv I)— 1 -( 1,2.4-triazolyl)methyl]benzonitril,

6) 4-[alfa-(4-kyanofenyl)-3-pyTÍdylmethylJbenzonitril.

c) Sloučeniny vzorce t podle dokumentu EP A—408509. Jde zvláště o následující sloučeniny vzorce I

kde Tetr znamená 1- nebo 2-tetrazolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 5 nižší κι alkylovou skupinou, feny laiky lovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou, RaR_? znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, (amino, nižší alky lamino nebo nižší dialky lam Íno)-karbony lovou skupinou nebo kyanoskupinou, dále nižší alkenyl, aryl, heteroaryl, nižší arylalkyl, C3-C6cykloalkyl, C3-Cónižší cyklolkylalkyl, nižší alkylthioskupinu nebo R_t a Fl· společně tvoří C4-C6alkylenový zbytek s přímým řetězcem, který je nesubstituovaný neboje substituován nižší alkylovou skupinou nebo tyto substituenty tvoří skupinu ^CEhjm-l^-ťenylen^CIE),,, kde man nezávisle na sobě znamenají celé číslo 1 nebo 2 a 1,2-fenylenová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována stejným způsobem jako fenyl v arylové skupině, nebo tvoří uvedené substituenty nižší alkylidenovou

2o skupinu, která je nesubstituovaná neboje mono- nebo disubstituována arylovou skupinou, R a Rq nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebojsou vázány na sousední atomy benzenového kruhu a znamenají benzoskupinu, která je nesubstituována neboje substituovaná stejným způsobem jako svrchu fenylový zbytek v definici arylové skupiny, přičemž aryl znamená fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, nižší alkanoy loxy skupina, nitroskupina, aminoskupina, atom halogenu, tri fluorm ethyl, karboxyskupina, nižší alkoxykarbony 1, (amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino)karbonyl), kyanoskupina, nižší alkanoy 1, benzoyl, nižší alkylsulfony 1 a (amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino)sulfonyl, aromatický heteroeyklický zbytek znamená pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, .to oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl. pyrimidvl, pyrazinyl. triazinyl, indoly I, isoindolyl. benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl, chinolyl nebo isochinolyl, popřípadě substituovaný stejným způsobem jako fenyl v definici arylového zbytku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Z jednotlivých sloučenin této skupiny je možno uvést následující látky:

1) 4-(2-tetrazolyl jmethylbenzon itri I.

2) 4-fa44-kyanofenyl)-42-tetrazolyl)methyllbenzonitrÍI,

3) 1 - ky auo-4- (I-tetrazolyl)methylnaftalen,

4) 4-[rx-{4--kyanofenyl)--1--(1-tetrazolyl )methyl]benzonitril.

d) Sloučeniny obecného vzorce l z EP 445 073

CZ 299735 Bó

kde X znamená atom halogenu, kyanoskupinu, karbamoyl, N- nižší alkylkarbamoyl, N-eykloalkyl—nižší alkylkarbamoyl, Ν,Ν-nižší díalkylkarbamoyl, N-aryl karbamoyl, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší arylalkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, přičemž aryl znamená fenyl nebo naftyl. nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, Y znamená skupinu -C1L-A, kde A znamená l-imidazolyl, 1-(1,2,4-triazolyl), 1 -(1,3,4-triazolyl), 1-(1,2,3triazolyl), I -(1,2,5-triazolyl), 1-tetrazolyl nebo 2 tetrazolyl nebo může Y znamenat atom vodíku. Ri a R.;, nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, nižší alkyl nebo skupinu Cfh-A ve io významu, uvedeném pro symbol Y. R| a R^ znamenají skupinu -CHh-A za předpokladu, že v této skupině ve významu R( nebo R? má A význam, odlišný od l-imidazolylové skupiny v případě, že X znamená atom bromu, kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu a za dalšího předpokladu, že ve skupině -CH_?-A ve významu Y má A odlišný význam od l-imidazolylové skupiny v případě, že X znamená atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu, R| znamená atom vodíku a R?

znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Z jednotlivých sloučenin z této skupiny je možno uvést následující látky:

1) 7-kvantM-[ 1-(1,2.4-triazolyl)methyl] -2.3-dimethylbenzofuran,

2) 7 -kyano-4-(l-imidazolylmethyl) 2,3 dimethylbenzofuran,

3) 3 korbamovl—1 (l-imidazolylmethyl)-2,3-dimethylbenzofuran,

4) 7-N-(cyklohexylmethyl)karbamoyM-(l-imidazolylmethyl)“2,3-dimethylbenzofuran.

kde přerušovaná čára znamená přídatnou vazbu nebo neznamená žádnou vazbu. Az znamená imidazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl, vázaný přes atom dusíku v kruhu, přičemž každý z těchto zbytků je nesubstituovaný nebo je substituován na atomech uhlíku nižším alkylovým zbytkem nebo nižším arylalkylovým zbytkem, Z znamená karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-nižší alkylkarbamoyl, Ν,Ν-nižší díalkylkarbamoyl, N-ary lkarbamoy l. kyanoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší arylalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižší alkyl, trifluormethyl nebo nižší arylalky 1 a R| a R₂ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethyl, aryl znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu a trifluormethyl za předpokladu, že Z a R: mají odlišný význam od hydroxy skupiny v poloze 8, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

1

Z jednotlivých sloučenin této skupiny látek je možno uvést následující látky:

1) 6-kyano-H l-imidazolyI)-3,4-dihydronaftaIen,

2) 6—kyano—1 —[ 1 —(1.2.4- triazolyl)~3,4-dihydronaftalen,

3) 6 <hlor-1 - (1 -imidazolyl)-3,4-dihydronaftalen,

4) 6 broni-1 {! - miida/ohl)-3.4-ďihvdronaťtalen.

kde Z znamená 5-clenný heteroaromatický kruh s obsahem dusíku, který se zvolí ze skupiny 5-isothiazolyl, 5-thiazolyI, 5-isoxazolyl, 5-oxazolyl, 5-( 1,2,3-thiadiazotyl), 5-0,2,3-oxadiazolvl), 3-( 1,2,5-thiadiazolyl). 3-( 1.2.5-oxadiazolyl), 4-isothiazolyl, 4-ísoxazolyl, 4-(1,2,3-thiadiazolyl), 4-( 1,2.3-oxadiazolyl), 2-<1,3,4-thiadiazoly 1), 2-( l,3.4-oxadiazolyt),5-(l,2,4-thiadiazolyl) a 5 {1,2,4 oxadiaznk I ), RaR_fl znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří benzoskupinu, která je nesubstítuovaná nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxvskupinou, atomem halogenu nebo trífluormethylovou skupinou. R, znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom chloru nebo fluoru, R; zmámená atom vodíku, R? znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nižším alkylovým zbytkem, nižší alkoxyskupinou, hydroxvskupinou, atomem halogenu, trífluormethylovou skupinou nebo kvanoskupinou, nebo R| a R₂ společně tvoří methylidenovou skupinu nebo R> a R; společně tvoří skupinu -(CH_?)r- nebo R, a IV a R₃ společně tvoří skupinu -ClHCÍhR-- v nichž je jednoduchá vazba vázána na benzenový kruh, X znamená kyanoskupinu nebo také atom halogenu v případě, že R₂ a Ri společně tvoří -(CTh)₃- nebo v případě, že R| a R₂ a ÍV společně tvoří skupinu =CH-<CH_?)₂-, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Z jednotlivých sloučenin této skupiny je možno uvést následující látky:

1) 4 -[a-(4-kyanofenyiy--a-hydroxy-5--ísothíazolylmethyI]--benzonitril,

2) 4-|a (4-kyanofenyl)-5-isothiazo!ylmethyl]-benzonitril,

3) 4-[a-(4-kyanofěnyl)-5-isothiazolylmethyl}-benzonitril,

4) 1—(4—kyanofenyl')—1 -(5-thiazolylbethylen,

5) 6-kyano-4--(5--isothiazo!yl)-3,4--díhydronaftalen,

6) 6- kyano—l -(5 -thiazoly l)-3,4-óihvdronaftalen,.

g) Sloučeniny vzorce VI

Ra (VI)

CZ. 299735 Bó kde Z znamená 5-členný heteroaromatieký kruh s obsahem dusíku, který se zvolí ze skupiny 5· isothiazolyl, 5—thiazolyl, 5-isoxazolyl, 5-oxazolyl, 5—(1,2,3—thiadiazolyl), 5-( 1,2,3-oxadiazolyl), 341,2,5-thiadiazolyl), 3-( 1,2,5-oxadiazolyl), 4-isothiazolyl, 4-isoxazolyl. 4—( 1,2,3—thiadiazolyl), 4-( 1.2,3 oxadiazoivlh 2-{1,3,4-thiadiazolvl), 2-(l,3,4-oxadiazolyl), 5—<l,2,4—thiadi5 azolyl) a 5-( 1,2,4-oxadiazolyl), R a R,, znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří benzoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, R| znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom chloru nebo fluoru, R₃ znamená atom vodíku, R? znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nižším alkylovým zbyt10 kem, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nižší arvlalkoxyskupinou nebo aryloxyskupinou nebo R_; a R_? společně tvoří methyl idenovou skupinu a W_? znamená atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu. nižší arylalkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, kde aryl znamená fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo i5 trifluormethylovou skupinou, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Z jednotlivých sloučenin z této skupiny je možno uvést následující látky:

1) bís(4.4'-bromfenyl)-(5-isothiazolyl)methanol,

2) bis(4,4’ bronifenyl} {5 isothiazolvhmetlian,

3) bis(4,4'-bromfcnyl)-(5-thiazo]yl)methanol,

4) bis(4,4'-bromfenyl)-(5-thiazolyl)methan.

h) Sloučeniny vzorce III

X kde / znamená imidazolyl, triazolyi, tetrazolyl, pyrolyl, pyrazolyl, indoly], isondoiyl, ben/imidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl. pyridyl, pyrimidyl, pyraztnyl, pyridazinyl, triazinyl, chinolinyl nebo isochinol inyl, přičemž všechny tylo zbytky jsou vázány heterocyklickým kruhem a jsou nesubstituované nebo substituované nižším alkylovým zbytkem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, R| a 1G nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo společně tvoří C3-C4alkylenovou skupinu nebo benzoskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou tak, jak bude dále uvedeno pro aryl, R znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a X znamená kyanoskupinu, karbamoyl, N-nižší alkylkarbamoyl, Ν,Ν-nižší dialkylkarbamoyl, Ν,Ν-nižší alkylenkarbamoyl, N,N-nižší alkylenkarbamoyl, přerušený -O-, -S- nebo -NR-, kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkanoyl, N-cykloalkylkarbamoyl, N-(nižším alkylem substituovaný cykloalkyljkarbamoyl, N—nižší cykloalkylalkylkarbamoyl, N-( nižším alkylem substituovaný cykloalkyl)-nižší alkylkarbamoyl, N-nižší aryíalkylkarbamoyl, N-aryikarbamoyl, N-hydroxykarbamoyl, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší arylalkoxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu. mimoto může X znamenat také atom halogenu v případě, že Z znamená imidazolyl, triazolyi, tetrazolyl, pyrrolyL pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl nebo benzotriazolyl, přičemž aryl znamená fenyl nebo naftyl a tyto zbytky jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1 až 4 substituenty ze skupiny nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alky lenový zbytek (vázaný na 2 sousední atomy uhlíku), C3-C8cykloalykl, nižší feny laiky I. fenyl. nižší alkyl, dále substituovaný hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou. nižší fenylalkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, atomem halogenu, aminoskupinou. nižší alkylaminoskupinou, nižší dialky laminoskupinou, merkaptoskupinou, nižší alkylthioskupinou, nižší alkyisulfínylovou skupinou, nižší alkylsulfonvlovou skupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou. N-nižší alkylkarbamoylovou skupinou, nižší N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou a/nebo kyanoskupinou. dále hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší halogen5 alkoxyskupina, nižší ha logenalkoxy skupina, nižší fenyl alkoxyskupina, fenoxy skupina, nižší alkenyloxyskupina. nižší halogenalkenyloxyskupina, nižší alkinyloxvskupina, nižší alkylendioxyskupina (vázaná na 2 sousední atomy uhlíku), nižší alkanoyloxyskupina. nižší fenylalkanoyloxyskupina. fenylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, nižší alkylthioskupina. nižší feny laiky 1thioskupina, fenylthioskupina, nižší alkylsulftnyl, nižší fenylalkylsulfínyl, fenylsulfinyl, nižší ío alky lsu Ifonyl, nižší feny laiky lsu I fonyl, feny lsulfony 1, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina. nižší alkylaminoskupina, C3-C8cykloalkylaminoskupina, nižší fenylalkylaminoskupina, fenylaminoskupina, nižší dialkylaminoskupina, N-nižší alkyl-N-fenylaminoskupina, N-nižší alkyl-N-nižší fenylalkylaminoskupina, nižší alkylenaminoskupina nebo nižší alkylenaminoskupina, přerušená -0-, -S- nebo -NR- (kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší i5 alkanoyl) nižší alkanoylaminoskupina, nižší fenylalkanoylaminoskupina, fenyl karbony laminoskupina, nižší alkanoyl, nižší fenyl alkanoyl, fenyl karbony l, karboxyskupina, nižší alkoxy karbonyl, karbamoyl N-nižší alky Ikarbamoyl, N,N-nižší dialky Ikarbamoyl, VV-nižší alkylenkarbamoyl, N,N-nižší alkylenkarbamoyl, přerušený -0-, S- nebo -NR- kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkanoyl, dále N cykloalkyIkarbamoyl. N-( nižším alkylem substituovaný cykloalkyl)karbamoyl. Neykloalkyl-nižší alkylkarbamoyl, Nenižším alkylem substituovaný cykloalkv D-nižší alkylkarbamoyl, N-hydroxykarbamoyl, N-fenyl-nižší alkylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl, kyanoskupina, sulfoskupina, nižší afkoxysulfonyl, sulfamoyl, N-nižší alkylsulfamoyl, Ν,Ν-nižší dialky Isulfamoyl a N-fenylsulfamoyl, přičemž fenylový zbytek, vyskytující se samostatně nebo jako část naftylové skupiny je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou, přičemž heteroaryl znamená indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzo[bjfuranyl, benzo[b]thienyl, benzoxazolyl nebo benzothiazolyl a tyto zbytky jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 stejnými nebo odlišnými substituenty. zvolenými ze skupiny nižší alkyl, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, .to atom halogenu, kyanoskupina a trifluormethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Ve výhodném provedení jde o sloučeniny vzorec I, v němž Z znamená 1-imidazolyl, I-( 1,2,4-triazolyl), l-( 1,3,4-triazolyl), 1 —(1.2,3-triazolyl), 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 3—pyridyl, 4—pyridyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidinyl nebo 2-pyrazinyl. R| a R₂ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo společně tvoří 1,4-buty lenovou skupinu nebo benzoskupinu, R znamená nižší alkyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou, atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou. nižší alkoxyskupinou nebo fenoxyskupinou nebo benzotriazolyl nebo benzofb]furanyl, přičemž tyto dva zbytky jsou nesubstituované nebo substituované I až 3 stejnými nebo odlišnými substituenty ze skupiny nižší alkyl, atom halogenu a kyanoskupina. X znamená kyanoskupinu nebo karbamoyl, přičemž X muže znamenat také atom halogenu v případě, že Z znamená I imidazolyl, l-( 1,2,4-triazolyl), l-( 1,3,4-triazolyl), l-( 1,2,3-triazolyl), l-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, jakož, i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

4? Z jednotlivých sloučenin této skupiny je možno uvést následující látky:

1) 4-[a(4-kyanofenyl)-a-fluor-l-(l,2.4-triazolyl)rnethyl]benzonitril,

2) 4-[a-(4-kyanofenyi) α-fluor l-(2 -tetrazolyl)methyl]benzonitnl,

3) 4- fa (4-kyanofenyiHz-IIuor l (1 tetrazolyl)niethvl|bcn/orntril.

4) 4-[cH4-kyano feny l)-a-fluor --1-(1 -imidazolyl Jmethyljbenzonitril,

5) l-methyl-6-[a-(4-chlorfenyl)-íi-ťIuor-l-( 1,2,4-triazoIyl)methyl]benzotriazol,

6) 4-[o34-kyanofeny I)—oc--fluor--1--(1.2.3-triazoly Dmethyl jbenzonitril.

-11.

7) 7-kyano-4-ía-(4-kyanofenyl)-a-fluor-M 1,2<Mria/olybmeth\l]-2.3 <limethylben/o(blín ran,

8) 4-[a-(4-bromfenyl)-a-fluor-l -(1,2,4-tna7.olyl)methyí]benzonitriL

9) 4-[rx—(4-kyanofenyl) a-lluor 1 {5 p\rimidyl)methylJbenzonitril.

10) 4-[«-(4-bromfenyl)-a- fluor-1 -(5-pyrimidy Ijmethyl Jbenzonitril,

11) 4-[a44-kyanofenyl)--a-fluor-!-(3-pyrid\l)methyl]benzonitrik

12) 7-brom—4-1« (4 kyanofcnyl) (z fluor-l-í l-imidazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan,

13) 7-brom-4-[cx-(4-kyanotěnyl) «- 1Ίuor-1—(l.2,4-triazolyl)methylJ-2,3-dimethylbenzo[bjio furan,

14) 4-J«-(4-kyanofenyl}--a-fluor-l-(5-pyrimidyl)methyl|benzonitril.

15) 4-(«-(4-bromfenyl)-a-fluor-l-(5-pyrtmidyl)methyl Jbenzonitril,

16) 4-[«-{4-kyanofenyl)-l-( 1,2,3-triazolyl)methylJbenzonitril,

17) 2,3-dimethy 1-4 [a (4 kyanoťeny 1)-1-(¹,2.4-triazolyl)methyll-7-kyanobenzo|b]furan,

18) 4-[a (4 kyanofcnylH5-pyrimidyl)methylJbenzomtril,

19) 4- |«--(4-bromfenyl)-(5-pyrimidyl)methylJbenzonitril,

20) 2,3-dimethyl-4-[«-(4-kyanofenyl)-l-(l-ímidazolyl)methyl]-7-brombenzo[b]furan.

21) 2,3-d i methy 1- 4 [ct (4 ky ano feny I) 1 (1,2,4 tria/olyI)methy 1J—7—bromben/o[b] furan.

2o i) Sloučeniny vzorce 1 z dokumentu EP- A 114033. Jde zvláště o sloučeniny vzorce 1

kde Ri znamená atom vodíku, R? znamená atom vodíku, sulfoskupinu, Cl-C7alkanoyl nebo C 1-C7a!kan$ulfonyl a R^ znamená atom vodíku nebo R| znamená Cl-Cl 2alkyl, C2-C12alkcnyl, C2^C7alkinyk C3-C1 OcykloalkyI, C3-C10cykloalkenyl, C3 <6eykloalkyl-C 1 -C4alkyl,

C3-C6cykloalkyl-C2-C4alkenyl nebo C3--Cóeykloalkenyl--Cl--C4—alkyl, R₂ znamená atom vodíku, Cl-C7alkyl, sulfoskupinu, C 1-C7alkanoyl nebo Cl-C7alkansulfonyl a Rt znamená atom vodíku nebo Cl-C7alkyl, jakož i soli tčehto sloučenin.

Z jednotlivých sloučenin této skupiny je možno uvést následující látky:

1) 1 -(4-aminofenyl)-3-methyl-3-azabicyklo[3.1.0Jhexan-2,4-dion,

2) l-(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-azabieyklo[3.1.0]hexan-2,4-dton,

3) 1 (4 aminofenylž 3 isobutyl 3 azabicyklo[3.1.0]hexan-2,4-dion,

4) 1 -(4-aminofeny 1)—3 n- heplyl -3 a/abieyklo[3.1.0jhe\an-2,4-dion.

5) l-(4-aminofenyl)-3-cyklohexylmethyl-3-azabicyklo[3.1 0|hexan-2,4-dion.

j) Sloučeniny vzorce 1 z dokumentu EP-A 166692. Jde zvláště o následující sloučeniny vzorce I i s _

R.

kde R| znamená atom vodíku, C1—C 12alkyl, C2-C12alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl nebo eykloalkenyl vždv o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl—nižší alkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl-nižší alkenyl o 5 až 10 atomech uhlíku, eykloalkenyl-nižší alkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku nebo aryl—nižší alkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, přičemž každý z těchto zbytků je nesubstituovaný nebo substituovaný nižším alkylovým zbytkem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, acyloxyskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou, nižší dialkylaminoskupinou, acylaminoskupinou, aminoskupinou nebo atomem halogenu, R₂ znamená atom vodíku, nižší alkyl, sulfoskupinu, nižší alkanoyl, nižší alkansulfonyl nebo ío sulfony lovou skupinu, R< znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a R4 znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný skupinou -N(R₃)(R.3), jakož i soli těchto sloučenin, přičemž výraz „nižší“ znamená, že řetězec obsahuje až 7 atomů uhlíku.

Z jednotlivých sloučenin této skupiny je možno uvést následující látky:

1) l-{4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo[3.1.1 jheptan-2,4-dion,

2) l-(4-aminofenyl)-3-methyl-3-azabieykIo[3.1.1]heptan-2,4-dion,

3) l-(4aminofenyl)-3-n-decyl-3-a/abicykl()f3.1.1 ]heptan-2.4dion.

4) 1-(4-amino feny l)-3-eyklohexyl-3-azabicyklo[3.1.1 jheptan-2,4-dion,

5) l-(4-aminofenyl)-3-cyklohexylmethyl-3-azabicYklo|3.1.1 ]heptan-2,4-dion.

k) Sloučeniny vzorce I z dokumentu EP-A-356673. Jde zvláště o následující látky vzorce I (D fa kde W (a) znamená 2-naftylový nebo 1 -anthrylový zbytek, přičemž každý benzenový kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyskupina. kyanoskupina a nitroskupina, nebo (beta) znamená 4—pyridy 1, 2-pyrimidyl nebo 2-pyrazinyl, každý z těchto zbytků je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, Cl-C4alkoxyskupina a C2-C5alkoxykarbonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Z jednotlivých sloučenin této skupiny je možno zvláště uvést následující látky:

1) 542 -naťtyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin,

2) 5-(4'-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridín.

I) Sloučeniny vzorce I nebo (a z dokumentu EP-A-337929. Jde zvláště o sloučeniny vzorce is l/la

CZ 299735 Bó

(Via) kde Ri znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, propenyl, isopropyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, eyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl nebo benzyl, R? znamená benzyloxyskupinu, 3-bromo, 4-bromo, 4 chloro, 2,3- 2.4-, 4.5- nebo 4.6-dichlorbenzyloxy5 skupinu a R^ znamená kyanoskupinu, C2-C10alkanoyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně substituovaný atomem halogenu, methoxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou a/nebo kyanoskupinou, benzoyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, Cl—C4alkyl, methoxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina a kyanoskupina, karboxyskupina, (methoxy, ethoxy nebo butoxyjkarbonyl, io karbamoyl, N-ísopropylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl, N-pyrrol idyl karbony I, nitroskupina nebo aminoskupina. jakož i soli těchto sloučenin.

Z jednotlivých sloučenin z této skupiny je možno uvést následující látky:

l) 4—(2,4-dicb!orben/yloxy) 3 [ 1 —(1—imidazolyl)butyl]benzonitril, i? 2) 4-{4--brombenzyloxy) 3 ( 1{l-imidazolyl)butyl)fcnylpcntylkcton.

3) 4-(4-broinbcn/\ loxy) 3 [ 1 l -imida/olylíbutylJbenzanilid.

4) 4-(4-brombenzyloxy)--3--[ 1-(1 -imidazolyl)butyl]benzoová kyselina,

5) 3-(2,4-dichlorbenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyI)butyl]benzonitril,

6) methylester kyseliny 3—(2,4-dichlorbenzyloxyV4-[l-(l-imidazolyl)butyIjbenzoové,

7) kyselina 3- (2,4 -dichlorbenzyloxyW--[ 1--(l-imidazolyl)butyljbenzoová.

8) 3-(3-brombenzyloxy)-4-[ l-( l-imidazolyl)butyl]benzonitril,

9) 4-(3-brombenzyloxy)-3-[l-(I-imidazolyl)butyl]benzonitril,

10) kyselina 3 (4 brornben/yk)\y) 4 [1 (l imidazolyl)butyl]ben/oova,

11) 3 44-broniben/yloxy}- 4 [ l-( l-imidazolyl)butyl]benzanilid,

12) 3 44-brornbenzyloxy)-4-(1-(l-imidazolyl)butyljfenylpentylketon,

13) 4-(4-brombcnzyloxy)-3-[l-(l-imidazolyl)butyl]benzonitril,

14) 3-(4-brombenzyloxy>4-[!-{ 1 - imidazoly!)buty! Jbenzonitril,

15) 4 -nitro 2 11 < 1 imida/olyObuty!jtenyl {2.4 -dichlorbenzvbether,

16) 4-amíno-2-[l (1 - imidazolyl)butyl]fenyl-(2,4-dichlorbenzyl)ether,

17) (2,4-dichlorbenzy 1)-(2-( 1 -imidazolylmethyl)-4-nitrofenynethcr.

m) Sloučeniny vzorce I z dokumentu EP-A-337928. Jde zvláště o sloučeniny vzorce 1

kde R| znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, propenyl, isopropyl, butyl, hexyl, oktyl, 35 decyl, eyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl nebo benzyl, R₂ znamená atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, methyl, hvdroxymethyl, kyanomethyl, methoxymethyl, pyrrolidinyl methyl, karboxylovou skupinu, (methoxy, ethoxy nebo butoxy)karbonyl, karbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, Nrěnyl karbaní oy i, N-pyrroiidyikarbonyl, C2-C10alkanoyl, nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou a/nebo kyanoskupinou nebo benzoyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, methoxyskupina. ethoxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina a kvanoskupina, K znamená atom vodíku, benzyloxyskupinu, 3-bromo-, 4-bromo-. 4-chloro-, 2.3-, 2,4- 4,5- nebo 4,6 dichlorbcnzyloxyskupinu a X znamená -CH=N- -CII=N(O)- nebo -S-jakož i soli těchto sloučenin.

to Z jednotlivých sloučenin této skupiny je možno uvést následující látky:

1) 5—[ t-(1 —imidazolyl)butyl]thiofen—2—karbonitriL

2) 2—[ 1 —(1-imidazoly l)buty I]th!oícn—4-karbonitril.

3) 2-( Hl--imidazoly l)butyl 1-bromthiofen,

4) 2-[ l-( 1 -imidazoly l)butyl]-5-bromthiofen, i? 5) 5-[ 1-(1 - Ímidazo!yl)butyl]-2-thienylpentylketon,

6) 5-[ 1 -(1 -imidazoly 1 )buty I 2—th ieny lethy I keton,

7) 5-{4-e h I orbě nzy loxy)4-[ l-( 1--imidazoly I )pentyl Jpyridin-2--karbonitriL

8) 3 H^Hlorbenzy!oxv)-4 [ l-( 1 imidazoly!)pentyl (pyridin-2 karbonítnl.

9) 3 <4 clilorbcnzvloxyM [ 1 {l-im!dazolyl)pentyl]pyridin-N oxid,

10) 3-(4 chlorben/yioxy)-4-[ I {1 imidazolyUpentyl (pyridin.

n) Sloučeniny vzorce I z dokumentu EP-A-340153. Jde zvláště o sloučeniny vzorce I

kde R| znamená atom vodíku, methyl, propyl, propeny 1, isopropyl, butyl. hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl nebo benzyl a FC znamená zbytek ze skupiny methyl, ethyl, propyl, benzyl, fenyl a ethenyl, substituovaný hydroxyskupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou, butoxyskupinou, fenoxyskupinou, aminoskupinou, pyrrolidinylovou skupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou a Ri znamená formyl nebo derivatizovaný formyl, který je možno připravit reakcí formylové ío skupiny s aminem nebo derivátem aminu ze skupiny hydroxy lamin, O-methylhydroxylamin, O--ethylhydroxylamin, O-allyl hydroxy lamin, O-benzylhydroxy lamin, O-4-nitrobenzyloxyhydroxylamin, 0-2,3,4,5,6-pentafluorbenzyloxyhydroxylamin, semikarbazid, thiosemikarbazid, elhylamin a anilin, dále acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, kaproyl, benzoyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu,

CI-C4alkyl, methoxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina a kyanoskupina, dále karboxyskupina, (methoxy, ethoxy nebo butoxy)karbonyl, karbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl nebo N-pyrrol idy 1 karbony 1 a soli těchto sloučenin.

Z jednotlivých látek této skupiny je možno zvláště uvést následující sloučeniny: το 1) methylester kyseliny 4-(1-( l-imidazoly l)butvl)benzoové,

2) buty lester kyseliny 4-( I -(1 -imidazolyl)butyl)benzoové.

3) 4 { I—( 1- imidazolyl)butyl)fenylacetonítril,

4) 4-( 1—(I imidazolyl)butyl)benzaldehyd.

2

5) 4-( 14 ]-imidazolyl)butyl)benzylalkohol,

6) {4-[H l-imidazolyl)butyl]fcnyl}-2-propylketon,

7) 44 14l-iniidazolyl)butyl)fenylpropylketon,

8) 4-(1-( l-imidazolyl)butyl)fenylbutylketon,

9) 44141 -imidazolyl)butvl)feny Ipentyl keton,

10) 441-(l-imidazolyl)butyl)fenylhexylketon.

o) Sloučeniny vzorce 1 z dokumentu DE A 4014006. Jde zvláště o sloučeniny vzorce l

Rj C Rq

W io kde A znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená zbytek vzorce

kde X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -CH=CII- a Y znamená methylenovou skupinu nebo atom kyslíku nebo síry a Z znamená skupinu 4CH2),,-, kde n znamená I, 2 nebo 3 a buď

a) íG ve skupině W znamená atom vodíku a R| a ÍG nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, C1-ClOalkyl nebo C3-C7cykloalkyl nebo

b) IG má význam, uvedený v odstavci a) a R, tvoří spolu s R; skupinu 4ÚH2)_m- kde m znamená 2. 3 nebo 4,jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Z jednotlivých sloučenin této skupiny je možno uvést následující látky:

1) 5—[ 141- imidazoíyl)buty l]-l-iudanou,

2) 7-[ Η1 -imidazolyl)butyl|-l-indanon,

3) 6-[ 1 -(1 -imidazoly I jbutyl]-1 - indanon,

4) 641 - imidazolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l H-benzo[b]inden-3(2I l)-on.

5) 2 [141-intidazolyl)butyl]-4,5-dihydro-6-oxocyklopenta[b)thiofen,

6) 6414I -iniidazoly!)butyl]-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on,

7) 2414 l-i ni idazoly l)buty IJ-ó,7-dihydro4>Hbenzo[b]thiofem4-on,

8) 6 [1 (l-imidazolyl)butyl]-2H-benzo[b]furan 3 on, n

9) S-jcyklohexyl-4!--imidazoljmethyl]--1-indanon, ! 0) 2-[ 1 41 -imidazoly I )buty lpi,5-dihydro-6H4>enzo[b]thiofen-7-on.

1) 5—[ 1—(l—imidazolyl)—l -propylbutyl]-1-indanon,

12) 2—[H 1-imidazoly l)butyl]'4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiofen-7-on,

13) 2-11-( 1- imidazolyl (butyl]-4,5-dihydro-6--oxocyklopenta[bJthiofen,

14) 541-imidazolylmethyl)-1 -indanon,

15) 5-[l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-l-indanon.

p) Sloučeniny vzorce 1 z dokumentu DE-A-3926365. Jde zvláště o sloučeniny vzorce 1

kde W znamená cyklopentyliden, cyklohexyliden, cyklopentyliden nebo 2-adamantyliden, X znamená skupinu -CH=CH-, atom kyslíku nebo atom síry a Y a 7 nezávisle na sobě znamenají methionovou skupinu CH nebo atom dusíku, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční solí těchto látek s kyselinami.

Z jednotlivých sloučenin této skupiny je možno zvláště uvést následující látky:

1) 4-[l-cyklohexyliden-I4iniidazolyl)methyI]benzonitril,

2) 4-[1 -cyklopentyliden-1< imidazoly Drnethy I Jbenzorntri 1,

3) 4- | I cykloheptylídcn 1{imidazolyI jmethvlJbenzonitriI,

4) 4-[2-adamantyliden-l-(imidazoly l)methyl]benzonitril,

5) 4[1 cyklohexyliden 1 f 1.2,ltria/olyDniethyl [benzonitril.

6) 441-cyklopentyliden-141.2,4-triazolyI)methylJbenzonitril,

7) 4—[1 —cykloheptyliden— 14 L24-triazolyl)mcthyl]benzonitril,

8) 442-adamantyliden-14C24-triazolyI)methyl]benzonitril,

9) 4-[ 1 -eyklohexylidcn-141,2,3~triazolyl)methyl)benzonitril,

10) 4-[ I-cyklopentyliden-!41.2.3 triazolyÍ)ineihyi]benzonitri!,

11) 5-[cyklohexyliden-l-imidazolylmethyllthioťen-2-karbonitril.

q) Sloučeniny vzorce 1 z dokumentu DE-A-3740125. Jde zvláště o sloučeniny vzorce 1

R,—C—CH₂ NH—CO-R3 r₃

1Ω kde X znamená CH nebo atom dusíku, R, a R?jsou stejné nebo odlišné a znamenají fenyl nebo halogenfenyl a R? znamená Cl—C4alkyl, Cl—C4alkyl substituovaný kyanoskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, benzyloxyskupinou, nebo Cl-C4alkoxy(mono-. di- nebo tri-)ethylenoxyskupinou, dále Cl-C4alkoxyskupinu, fenyl, fenyl substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou, C5-C7cykloalkyl, popřípadě kondenzovaný s benzenovou skupinou nebo thíenyl, pyridyl nebo 2- nebo 3-indolyl. jakož i adiční soli těchto látek s kyselinami.

Zvláště cennou sloučeninou z této skupiny je

1) 2.2—bis(4—chlorfenyl)—2—(1 H—imidazol—1—yl)—1 -(4-chlorbenzoylamino)ethan.

r) Sloučeniny vzorce 1 z dokumentu EP-A-293978. Jde zvláště o sloučeniny vzorce I

a jejích farmaceuticky přijatelné soli a stereochemické isomerní formy, kde -Ai-A?-A₃-A₄znamená dvojvazný zbytek ze skupiny -CH=N-CH=CH- -CH=N-CH=N- nebo

-CH=N-N=CH~, R znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, R| znamená atom vodíku, Cl-ClOalkyl, C3-C7cykloalkyí, Αη, Αη-Cl-Cóalkyl, C2-C6alkenyl nebo C2-C6alkinyl, R, znamená atom vodíku. Cl ClOalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Αη, C3-C7cykloalkvl, hydroxyskupinu, Cl-C6alkoxyskupinu, Ar,, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkyl, bicyklo[2.2.1 jheptan-2-yl, 2,3-<lihydro-l H-indenyl, 1,2,3.4-tetrahydronaftyl, hydroxy20 skupinu, C2-C6alkenyloxyskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou Ar?, C2-C6alkinvloxyskupinu, pyrimidyloxyskupinu, di(Ar?)methoxyskupinu, 1-C1 -C4alkyl—4-piperidinyloxyskupinu, Cl-ClOalkoxyskupinu nebo Cl-C10alkoxyskupinu, substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, Cl-C6alkyloxyskupinou, aminoskupinou, mono- nebo diC l-C6-alkylaminoskupínou, tri fluormethy lovou skupinou, karboxyskupinou, C’l Cbalkoxy kar bony lovou skupinou,

Ar. sub, 1, Αη-Ο-, Ar?-$-, C3-C7cykloalkylovou skupinou, 2,3 -dihydro-l,4-benzodioxinylovou skupinou, 1 H-benzimidazolylovou skupinou, Cl-C4alkylsubstituovanou 1H-benzimidazololylovou skupinou, (El'-bifenyl)-4-ylovou skupinou nebo 2,3-diliydro-2 oxo. 1 H-benzimidazolylovou skupinou a R₃ znamená atom vodíku, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo diC 1 Cóalkylarninoskupinu, atom halogenu, C1-Cóalkyl, hydroxyskupinu nebo Cl-C6alkoxyskupinu,

Ar, znamená fenyl, substituovaný fenyl, nafty 1, pyridyl, aminopyridyl, imídazolyl, triazolyl, thíenyl, halogenthienyl, furanyl, Cl-C6alkylfuranyl, halogenfuranyl nebo thiazolyl, Ar? znamená fenyl, substituovaný fenyl nebo pyridyl, přičemž substituovaný fenyl znamená fenyl, substituovaný až 3 substituenty, které se nezávisle na sobě volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, hydroxymethyl, tri fluormethy l, C1—Cóalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkoxykarbonyl, karb55 oxyskupina, formy!, hydroxyiminomethyl, kyanoskupina, aminoskupina, mono- a diC 1—Cóalkylaminoskupina a nitroskupina.

Z jednotlivých sloučenin z této skupiny je možno zvláště uvést následující látky:

1) 6-[(l H-imidazol-1-yl)fenylmethyí]-l-methyl-IHbenzotriazol,

2) 6-f(4-chlorfenyl)( 1H-1,2,4-triazo 1-1 -yl))methy l]-l-methy 1-111-benzotriazol.

s) Sloučeniny vzorce II z dokumentu EP-A-250198. Jde zvláště o následující látky:

1) 2-(4- ehlorfeny l)-1,1 -di( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)etbanol,

2) 244-fluorfonylE i. 1 -di( i ,2,4-triazol-l -yímethy 1 )ethanol,

3) 2-<2 fluor 4 trUlnormethyIťenyl) l, l-di(l ,2,4-triazol-1-y Imethy l)ethanol,

4) 242,4-diehlorfeny 1}-1,1 —d i( 1. 2,4t ri a/o 1-1 -y Imethy l)ethanol,

5) 244-chlorfenyl)-l * 1' di( i ,2,4-triazol-1 -ylmethyl)ethanol,

6) 2-(4- íluorfenyl)-1.1 -di( 1,2,4- triazol-1 - y Imethy l)ethanol.

t) Sloučeniny vzorce 1 z dokumentu EP-A-281283, zvláště

!) (lR*2R*)4>-fluor-2-(4-fluorfeny 1)-1,2,3,4-tetrahvdro-l 4 lH-l,2,4-triazol-l-y Imethy 1)naftalen, in 2) (1 R*2R*)-6-fluor 2 {441uorfeny 1)-12.34 tetrahydro -1 ( 1H -1-2.4-iinidazolylmethy!)naftalen,

3) (1 R*2R*>- a (lR*,2S*)-244-fIuorfenyl)-l,2.3,4-tetrahydro-141H—1.2,4—triazol—1 ylmethyl)naftalen-6-karbonitril,

4) (1R*2R*)- a (1R*2S*) - (44!uoríenv 1)-1,2,3,4-tetrahydro-141 H-l,2,4-imidaz.olyl15 methyl)naftalen-6-karbonitril,

5) (1 R*2R*)- a (1 R*,2S*)-1,2,3,4-tetrahydro-1-< 1H- l,2,4-triazol-l-ylmethyl)naftalen-2,6dikarbonitril,

6) (1 R*2R*> · a (1 R*2S*)-12.3,4 tetrah\dro 14111-1,24-itnidazolyImethyl)naftalen-2,6dikarbonitril,

7) (1 R*2R*)-244-Huorfcnyl>-12,3,4-tetrahydro-l45-methyl-lH-imidazolylmethyI)naftalen-6-karbonitril.

u) Sloučeniny vzorce I z dokumentu EP-A-296749, zvláště:

1) 22^ř-[541H-12,4-triazol-l-ylmethyl)-l,34ěnylenldi(2-methylpropionitril),

2) 2,2'-[54imidazol-l-ylmcthyI)-l,3 -fenylenjdi(2-methylpropionitril),

3) 24341-hydroxy-l-methylethyl)-545H-l,244riazol-í-ylmcthyl)fěnyl]-2-methylpropionitril,

4) 2,2' -[5-d ideuter i o( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)methyl-1,3-feny Ien]di(2-trideuteriomethy I3.3,3-trideuteriopropionitril),

5o 5) 22'-[5-dideuterio(lH- 1,2,4-triazol-l-yl)methyl -3-fenylenJdi(2-methylpropionitril),

v) Sloučeniny vzorce I z dokumentu EP-A-299683, zvláště:

1) (Ζ)-α41,2,4-triazol-1 —yl methyl )stilben—4,4' dikarbonitril,

2) (Z) 4' chlor α4 !24 tria/ol l ylmethvl)stilben 4,4' dikarbonitril.

3) (Z)-a41244riazol-l-ylmethyl)-4’ {triťkionnethybstilben 4 karbonitril,

4) (Z)-beta-fluor--α-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)stilben—4,4'--dikarbonitril,

5) (Z)-4-fluor-a-fimidazol- 1-y Imethy Dstilbcn 4 karboiutril.

6) (/)-2',4' díchlor <i {imida/ol- 1-y Imethy l)stilben4—karbonitril,

7) (Z)-4'-chlor--a-{imidazol-1-y Imethy !)sl i lbeni-karbonitril,

u) 8) (Z)-a-(imidazol--1--yImethy l)stilben--4,4' dikarbonitril,

9) (Z)-a4 5-methy 1 imidazol-1 -yl methy l)st i lben^l,4'-d i karbonitril,

1U) (Z)-2-[244-kyanofeny 1)-341,2,4-triazol-1 yl)propenyl]pyridin-5-karbonitril.

w) Sloučeniny vzorce I z dokumentu EP-A-299684, zvláště:

1) 244- chlorbenzyl)-2-fluor 4,3-di( 1,2,4-triazol- 1-yOpropan,

2) 241 uor-24241uor-4-ehIor benzy l)-l,3-di(4,2,4-tr iazol-1-y l)propan,

3) 2—fluor—2-<2--fl uor-4-tri fluormet hylbenzy 1)--1,3-di( 1,2,4-triazol-lv I )propan,

4) 3-(4-chlorfenyl)-l (1,2.4 t riazoll y 1> 2<l ,2.4—triazo I— 1 —vl inethyl)bntan2 ol,

5) 24 4—chlor—ct—fl uor benzy lb 1.3-di( 1,2,4-triazoi-l -yl)propan-2-ol,

6) 2 (4- chlorbcTizy l)—13—bís( l ,2.4—triazol— 1 —y l )propan,

7) 4--[2-44--chlorfcnyl)— 1,3—di( 1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethoxymethy Ijbenzonitril,

8) 144-fluorbenzy 1)—2—(2—fl uor—4—trifi uormethyl fenyl)--1,3-di(l,2,4-triazol-1-yl)propan-2ol.

9) 2-( 4-clilorfeny 1)-1-( 4—fluorfenoxy)-l,3-di( 1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol.

10) 1 (4 kyanobenz\ll 2 (2,4 difluorfenoxy)-L.wli( 12.4-rriazol l yhpropan 2 ol. o 11) 2-44-chlorlcnyl)-!-feny l-l,3-di(l,2,4-triazol-l-yl)propan-2--ol.

x) Sloučeniny vzorce I z dokumentu ΕΡ Λ-316097. zvláště:

1) 1.1 dimethyl 84 1 Η—1,2,4—triazol—1—ylmethyl)—2—(1 H)naťto[2,l-bjfuranon,

2) 1,2-dihydro-1,1 -dimethy l-2-oxo-8-( 11 ϊ— 1.2.4—triazol— 1 -y Imethy l)nafto[2,1 -bJfuran-7s karbonitril,

3) 1,2-dihydro-1,1 -dimethy l-2-oxo-841 H-l ,2,4-triazol- í-ylmethyl)nafto[2,1 -bJfuran-7karboxamid.

4) 1,2-dihydro-1.1 -dimethy l-2-oxo-8-[di( 1 Η-1.2,4-triazol-1 -y l)methyl]nafto[24 -bjfuran7—karbonitril.

o

y) Sloučeniny vzorce 1 z dokumentu EP-A-354689, zvláště:

1) 4 (2 (4 kyanotenyl) 3 {1,2,4-triazol-1 -yljpropyl]benzonitril,

2) 4-[144-chlorbenzyl)-241,2,4-triazol-1 —y l)ethy ijbenzonitril.

3) 4-[241,2.4-triazol-1 - yl')-144-[trifi uormethy 1 lbenzy l)ethy I Jbenzonitril,

4) 4-[2-( 1,2,4—triazol—l—yl)—l—(4—[trilluormethoxyjbenzyljethy Ijbenzonitril.

z) Sloučeniny vzorce 1 z dokumentu EP-A-354683, zvláště:

I} 6- f 2—(4—ky ano feny 1)-341,2,4-triazol-l-yl)propyl|nikotinonitril,

2) 4- [ 141,2,4- triazol-1 -ylmethyl)- 2 (5-[trifluormethyl]pyrid-2- yl)ethyljbenzonitril.

o

Jako příklady steroidních inhibitoru aromatázy je možno uvést aa) Sloučeniny obecného vzorce 1 z dokumentu EP-A-181287.

Jde zvláště o sloučeniny vzorce 1

kde R znamená atom vodíku, acetyl, heptanoyl nebo benzoyl. Zvláště cennou sloučeninou z této skupiny je

1) 4-hydroxy-4-androstcn-3,17-d ion.

ab) Sloučeniny z US 4 322 416, zvláště 10-(2--propinyl)—estr—F-en-3,1 7-dion.

ac) Sloučeniny, popsané v dokumentu DE-A 3622841, zvláště 6-methylenandrosta-l,4-dien3.17—dion.

ad) Sloučeniny, popsané v GB-A 2171100, zvláště 4--aminoandrosta-í ,4,6-trien--3,17- dion.

Látkou, vhodnou pro použití pro účely vynálezu je také ae) androsta-1.4.6trien-3,l 7-dion.

Dále budou vysvětleny některé obecné pojmy, používané v průběhu přihlášky.

Pod pojmem „nižší“ se v názvu jednotlivých skupin rozumí skupiny, které obsahují až 7, s výhodou až 4 atomy uhlíku.

Aryl znamená například fenyl nebo 1- nebo 2-naftyl. tento zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxvskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou, nižší dialkylaminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou nebo atomem halogenu.

Farmaceuticky přijatelné soli svrchu uvedených sloučenin jsou například farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo farmaceuticky přijatelné soli s kovy nebo amonné soli.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou zvláště soli s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami, například se silnými anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná, nebo s organickými kyselinami, zvláště s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, hydroxyjantarová, vinná, citrónová, maleinová, fumarová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fcnyloctová, benzoová, 4- -aminobenzoová, anthranilová, 4-hydroxybenzoová, salicylová, 4-aminosalicylová, pamoová, glukonová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, halogenbenzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenío sulfonová, sulfanilová nebo cyklohexylsulfamová nebo sjinými organickými látkami kyselé povahy, jako je kyselina askorbová. Farmaceuticky přijatelné soli je možno tvořit také s aminokyselinami, například argíninem a lysinem.

Sloučeniny, které obsahují kyselé skupiny, například volnou karboxylovou skupinu nebo sulfo55 skupinu mohou také tvořit farmaceuticky přijatelné amonné soli nebo soli s kovy, například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté soli a také amonné soli, odvozené od amoniaku nebo od vhodných organických aminů. S aminů padají v úvahu zvláště alifatické, cykloalifatické, cykloalifatickoalifatické nebo aralifatické primární, sekundární nebo terciární mono-, di- nebo polyaminy, například nižší alkylami40 ny, jako di- nebo tríethy lamin, nižší hydroxyalky laminy, jako 2-hydroxyethy lamin, bis(2hydroxyethyl)amin nebo tris(2-hydroxyethyl)amin, bazické alifatické estery s karboxylovými kyselinami, jako 2 -diethylaminoethytester kyseliny 4-aminobenzoové, dále nižší alkylenaminy, jako I ethylpiperidin, eykloalkylaminy, jako dicyklohexylamin, benzylaminy, jako N,N'-dibenzylethvlendiamin a také heterocyklické báze, například pyridinového typu, jako je pyridin, kol lid i n nebo chinolin. V případě, že sloučenina obsahuje několik kyselých nebo bazických skupin, je možno vytvořit vícenásobné soli. Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují kyselé i bazické skupiny mohou také tvořit vnitřní soli a obojetné ionty a podobně.

V případě svrchu uvedených účinných látek jsou vždy zahrnuty také farmaceuticky přijatelné soli v případě, žeje možno takové soli vytvořit.

Sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě soli mohou tvořit hydráty nebo mohou jejich krystalky obsahovat rozpouštědlo, použité ke krystalizací. Vynález zahrnuje také všechny tyto formy.

i

Řada svrchu uvedených sloučenin obsahuje alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Takové látky se proto mohou vyskytovat ve formě enanciomerů R nebo S nebo jako směs enanciomerů, například ve formě racemátu, Vynález zahrnuje všechny takové formy a také jakékoliv další ? isomery a směsi alespoň dvou isomerů. například směsi diastereoisomerů nebo enanciomeru, které mohou vznikat v případě, že se v molekule nachází jeden nebo větší počet dalších středů asymetrie. Zahrnuty jsou také všechny geometrické isomery, například isomery cis a trans v případě, že sloučeniny obsahují jednu nebo větší počet dvojných vazeb.

io Farmaceutické prostředky

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, určené pro enterální, jako perorálni nebo rektální podání, pro transdermální podání, podání pod jazyk a také pro parenterální podání, například nitrožilní, podkožní nebo nitrosvalové podání. Vhodné lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, určené zvláště pro perorální podání a/nebo pro podání pod jazyk, jsou například dražé, tablety nebo kapsle. Tylo lékové formy obsahují přibližně 0,01 až 20 mg, s výhodou přibližné 0,1 až 10 mg jedné ze svrchu uvedených účinných látek nebo její farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Výhodnou formou je perorální podání. Podíl účinné látky ve farmaceutickém prostředkuje obvykle přibližně 0,001 až 60 %, s výhodou OJ až 20 %.

Vhodnými pomocnými látkami pro farmaceutické prostředky pro perorální podání jsou zvláště plniva, například cukry jako laktóza. sacharóza, mannito! nebo sorbitoi, deriváty celulózy a/nebo fosforečnan vápenatý, jako fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý', dále pojivá, jako škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragakanth. Methyl celulóza a/ncbo hydroxypropylcelulóza, des integrační látky, jako svrchu uvedené škroby, karboxy methyl škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její soli. například alginát sodný a/nebo celulóza, například v krystalické a zvláště mikrokrystalické formě, dále látky, zvyšující sypnost a/nebo kluzné látky, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát horečnatý nebo vápenatý, celulóza a/nebo ?o polyethylenglykol.

Jádra dražé mohou být opatřena vhodným, popřípadě enterosolventním povlakem, může jít například o koncentrované cukerné roztoky, které mohou dále obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý nebo je možno použít roztoky b povlakového materiálu ve vhodných rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo v případě enterosolventních povlaků je možno použít roztoky vhodných derivátů celulózy, například acctylftalátu celulózy nebo fialátu hydroxypropylmethyleelulózy.

Další lékové formy pro perorální podání jsou kapsle z želatiny, plněné suchým materiálem a také uzavřené kapsle z měkké želatiny a změkčovadla, například glycerolu nebo sorbitolu. Kapsle, plněné suchým materiálem, mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnivy, jako je laktóza, s pojivý, jako jsou škroby, a/nebo kluznými látkami, jako je mastek nebo stearát horečnatý, popřípadě může směs obsahovat stabilizační látky. V případě měkkých kapslí může být účinná látka také rozpuštěna nebo uvedena do suspenze ve vhodném olejovém nosném prostředí, jako jsou mastné oleje, parafinové oleje nebo kapalný polyethylenglykol, v těchto případech je možno přidávat stabilizátory a/nebo antibakteriální látky. Je také možno používat kapsle, určené k rozkousnutí a vstřebání účinné látky pod jazykem co nejrychlejším způsobem k dosažení téměř okamžitého účinku.

Vhodné prostředky pro rektální podání nebo pro podání do pochvy zahrnují například čípky, které obsahují kombinaci účinné látky a základu pro výrobu čípku. Vhodným základem jsou například přírodní nebo syntetické triglyeeridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanol. Je možno použít také želatinové kapsle pro rektální podání s obsahem kombinace

C7. 299735 Bó účinné látky a základního materiálu. Základním materiálem mohou být například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.

Vhodné prostředky pro transdermální podání obsahují účinnou látku spolu s nosičem. Vhodným nosičem je vstřebatelné farmakologicky přijatelné rozpouštědlo, které usnadní průchod pokož- kou. Transdermální systémy mají obvykle formu náplasti, která je tvořena podložkou, zásobníkem s obsahem účinné látky, popřípadě spolu s nosičem, popřípadě další dělicí vrstvu, z níž se uvolní účinná látka do pokožky řízeným způsobem v průběhu poměrně dlouhého časového období a prostředky pro upevnění celého systému na pokožce.

Pro parenterální podání jsou zvláště vhodné vodné roztoky účinné látky v případě, že tato látka je lo rozpustná ve vodě například ve formě své soli a také suspenze účinné látky. Může jít o suspenze v oleji, v lipofilních rozpouštědlech nebo nosných prostředích, jako jsou oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, jako ethyloleát nebo triglyceridy, vodné suspenze mohou obsahovat také látky, zvyšující viskozitu. jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol a/nebo dextran a popřípadě stabilizátory.

K farmaceutickým prostředkům je také možno přidávat barviva nebo pigmenty, zvláště v případě povlaků tablet nebo dražé, například pro identifikaci lékových forem s různými dávkami účinné látky.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit známými postupy, například běžným míšením, granulaeí, rozpouštěním nebo lyofílizací. Například farmaceutické prostředky pro perorální podání je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s pevnými nosiči, vzniklá směs se popřípadě granuluje a pak se směs nebo granulát dále zpracovává, popřípadě po přidání vhodných pomocných látek, na tablety nebo jádra dražé.

Pod pojmem „zlepšení“ se v souvislosti s implantací nebo těhotenstvím rozumí jakékoliv měřitelné zlepšení nebo zvýšení frekvence nebo výskytu implantace nebo těhotenství u jednotlivce například při srovnání s frekvencí nebo výskytem implantace nebo těhotenství u neošetřených žen nebo při srovnání frekvence implantace nebo těhotenství u téže ženy v dřívějším časovém období. S výhodou je takové zlepšení statisticky významné, s výhodou s hodnotou pravděpodobnosti < 0.05. Způsoby průkazu statistické významnosti jsou známé a dobře dokumentované, je možno použít kterýkoliv z bčžne užívaných postupů.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Byla provedena řízená studie, při níž skupina nemocných byla léčena letrozolem v dávce 2,5 mg/den ve dnech 3 až 7 menstruálního cyklu, mimoto byl podáván FSH. Kontrolní skupině byl podáván pouze FSH. Pokusná skupina obsahovala 12 nemocných s nevysvětlitelnou neplod40 ností. Kontrolní skupina obsahovala 55 nemocných s nevysvětlenou neplodností. Všem nemocným byl podáván rekombinantní nebo vysoce čištěný FSH v dávce 50 až 150 lU/den ode dne 3 až 7 až do dne podání 10 000 UJ hCG, který byl podán, jakmile 2 vedoucí folikuly byly větší než 2 cm. FSH byl podáván podle klinického profilu nemocné. Nemocné nebyly rozděleny náhodné. Všechny nemocné byly oplodněny intrauterinně. Nebylo možno prokázat statisticky významný rozdíl mezi pokusnou skupinou a kontrolní skupinou pokud jde o věk, hmotnost, trvání neplodnosti, počet předchozích inseminačních cyklů, parametry spermií nebo typ FSH.

Potřeba FSH byla statisticky významně nižší v případě použití letrozolu u obou pokusných skupin ve srovnání s kontrolní skupinou. Nebylo také možno pozorovat statisticky významný rozdíl v počtu folikulu větších než 1,8 cm, ve tloušťce endometria, koncentraci LH nebo dni

podání hCG. Koncentrace estradiolu u cyklů s podáním letrozolu/FSH se pohybovala v normálním fyziologickém rozmezí, což bylo neočekávané vzhledem k tomu. že při vyšší produkci ťolikulů bylo možno očekávat vyšší koncentraci. Množství těhotenství u pokusné skupiny bylo 25 %, u kontrolní skupiny 18 %. Tylo hodnoty prokazují zlepšení. Při studii byl použit příliš malý počet nemocných a cyklů, aby bylo možno považovat tento výsledek za statisticky významný.

Tabulka 1

Ošetření	Letrozol+FSH	Pouze FSH	Hodnota P
Počet těhotenství	25 %	13 %	NS
Celková dávka FSH(IU)/cyklus	585	1320	<0,05
Den podání hCG	12	12	NS
T1oušúka endometria v den podání hCG	11,5	12, 1	NS
Folikníy > 1,8 cm ve dni podání hCG	3,4	3 , z	NS
Estradiol(pmol/1) ve dni podání hCG	2130	3140	<0,05
Estradiol (pmol/1) při zralém folikulu	626	969	<0,05
LH (IU/1) v den podání hCG	16,3	18,3	N$

NS = není statisticky významné

Příklad 2 nemocných, u nichž nedošlo k ovulaci v 6 cyklech nebo došlo k ovulaci při tloušťce endometria nižší než 5 mm ve 24 cyklech po podávání CC a které neotěhotněly při peroráíním i? podávání letrozolu alespoň 2 měsíce po posledním CC cyklu v dávce 2,5 až 5 mg/den ode dne až 7 nebo 5 až 9 menstruálního cyklu. By lo podáno 10 000 IU hCG k vyvolání ovulace. CC byl podán v dávce 50 až 100 mg ve dnech 3 až 7 nebo 5 až 9.

nemocných dovršilo 17 cyklů s letrozolem, K ovulaci došlo ve 13 cyklech (77 %), k těho20 tenství došlo u 5 z 15 nemocných (33 %). V následující tabulce jsou shrnuty CC cykly a letrozolové cykly.

Ί7

Tabulka 2

	Průměr	Rozmezí	Medián
Ošetřeni	letro -zol	CC	P	letro- zol	CC	letro- zol	CC
Den podání hCG	14,5	12,6	S	11-18	11-16	15	12
Počet dnů od poslední tablety letrozolu do podání hCG	6,7	4,4	S	2-9	2-7	7	4
liouštka endometria (cm)	0, 3	0,5	S	0,6-1,1	3,4-0,8	0,8	0,4
Folikuly >1,5 cm v den podání hCG	2 , 4	1,9	NS	1-3	1-5	2	2
Estradiol (pmol/l) v den podání hCG	1016	2145	Ξ	107-2347	362-5210	901	1668
Estradiol na zralý ťoiikul (pmol/l)	392	1278	S	107-837	177-2404	289	1486
LH (IU/1) v den podání hCG	1 6	16	NS	3,1-66	3-66	3,2	8

P (<0,005 = statistická významnost], S = statisticky významné, NS = statisticky nevýznamné

Tyto výsledky prokazují zlepšení při podávání letrozolu ve srovnání s podáváním CC, pokud jde o tloušťku endometria a snížení koncentrace estrádiolu. Zvýšení počtu těhotenství je velmi ? pravděpodobné.

Příklad 3 ío Tento příklad prokazuje účinek samotného letrozolu při podávání v jediné dávce. Jsou uvedeny koncentrace estradiolu v 9 cyklech léčení u 7 neplodných nemocných (3 trpí PCOS, u 4 je neplodnost nevysvětlena), u všech nemocných byla provedena stimulace vaječníků a sledování cyklu při IUI, byla podána jediná dávka 20 mg letrozolu ve dni 3 cyklu, Vývoj folikulů byl sledován transvaginálně pomocí ultrazvuku, mimoto byla sledována koncentrace estradiolu a LH v krevním seru. Těhotenství bylo dosaženo u jedné nemocné. Průměrná koncentrace estradiolu ve dni podání hCG byla 831 pmol/l, průměrná koncentrace estradiolu na 1 zralý folíkul byla 390 pmol/l, což téměř přesně odpovídá koncentraci, která byla pozorována při podávání letrozolu 5 dnů v předchozím příkladu.

ΊΟ

T abulka 3

	uednodávkové cykly letrozolu
Den podání hCG	12,9 (2,9)
Tloušťka endometria v den podání hCG (cm)	0,9 (0,11)
Folikuly > 1,5 cm	2,29 (1,3) 1
Estradiol (pmol/l) ve dni podání hCG	S31 059)
Estradiol (pmol/l) na zralý folikul	390 (74)
LH (IU/1)	19,1 (12,7)

Příklad 4

X

Superovulace při IUI při podávání letrozolu a FSH

Skupina nemocných: 19 žen s nevysvětlenou neplodností, 6 s PCOS, 2 s endometriózou a 1 s mužským faktorem.

o Postup: Pokusné skupině byl podáván letrozol (2,5 až 5 mg/den ve dnech 3 až 7) a FSH (dávka podle potřeby, počátek podávání ve dni 3, 5 nebo 7), hCG (10 000 ílj jednorázově). Kontrolní skupině byl podán pouze FSH,

Způsob oplodnění: ILJI

Sledované parametry¹: Počet těhotenství, tloušťka endometria, folikuly větší než 1,5 cm v den ? podání hCG, koncentrace estradiolu ve dni podání hCG, celková dávka FSH.

Výsledky: Počet těhotenství při podávání letrozolu a FSH byl 38 % (hodnoty pro samotný FSH nejsou k dispozici), tloušťka endometria byla stejná u obou skupin stejně jako počet folikulů větší než i,5 cm, koncentrace estradiolu byla o 45 % nižší než podání letrozolu, celková dávka FSH n byla snížena o 77 % při podání letrozolu.

Příklad 5

Použití letrozolu pro vyvolání ovulace

Skupina nemocných: PCOS a nevysvětlená neplodnost, léčená IUI.

Postup: Pokusná skupina 1: nemocným s PCOS byl podán letrozol (2,5 až 5 mg denně ve dnech 3 až 7), hCG v dávce 10 000 IU jednorázově. Kontrolní skupina 1: nemocným s PCOS by podán o CC (50 až 100 mg denně ve dnech 3 až 7 nebo 5 až 9) a hCG v jednorázové dávce 10 000 ÍU.

Pokusná skupina 2: nemocným s nevysvětlenou neplodností byl podán letrozol (2,5 mg denně ve dnech 3 až 7) a FSH(50až 150 IU ode dne 3 až 7 do podání hCG) a hCG v jednorázové dávce 10 000 IU. Kontrolní skupina 2: nemocným s nevysvětlenou neplodností byl podán CC (50 až 100 mg/den ve dnech 3 až 7) a FSH (50 až 150 IU ode dne 3 až 7 do podání hCG), hCG byl podán v jednorázové dávce 10 000 IU,

Způsob oplodnění: Načasovaná soulož nebo IUI

Sledované parametry: Počet otěhotnění, počet ovulací, tloušťka endometria. tolíkuly větší než ! ,5 cm v den podání hCG, koncentrace estradiolu v den podání hCG.

Výsledky: Počet těhotenství byl vyšší při podání letrozolu v srovnání s podáním CC, počet ovulací byl vyšší u letrozolu ve srovnání s CC u nemocných s PCOS (pro nemocné s nevysvětlenou neplodností nejsou údaje k dispozici), tloušťka endometria byla vyšší při podání letrozolu.

Vynález byl popsán v souvislosti s některými výhodnými provedeními, je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu změn nebo modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu.

ío Z těchto důvodů nemůže být vynález omezen na popsaná provedení.

V případě, že se uvádí pro použitý prostředek, že tento prostředek „obsahuje v podstatě určité složky”, rozumí se pod tímto výrazem, že prostředek neobsahuje nespecifikované složky, které ovlivňují základní vlastnosti takového prostředku.

Literatura ¹ Hadi, F. H„ Chantler, E„ Anderson, E. et al. (1994) Ovulation induction and endometrial steroid ?o recctpors. Hum., Reprod., 9, 2405-2410.

² Paulson, R. J„ Sauer, Μ. V. and Lobo, R. A. (1990) Factors affecting embryo implantation after human in vitro fertilization: a hypothesis. Ani. J. Obstet GynecoL, 163, 2020-2023; Simon, C., Cano, F., Valbueňa, D. et al. (1995) Clinical evidence for a detrimental cťfect on uterine receptivity of high sérum oestradiol concentrations in high and normál responder patients. Hum.

Reprod.. 10, 2432-2437; Ng. E.H.Y., Yeung, W. S. B., Lau, Ε. Y. and Ho, P.C. (2000) High sérum oestradiol concentration in fresh IVF eyeles do not impair implantation and pregnancy rates in subsequent frozen-thawed embryo transfer eyeles. Hum. Reprod., 15, 250-255.

³ Ng, Yeung, Lau and Ho, High sérum oestradiol concentration in fresh IVF eyeles do not impair implantation and pregnancy rates in subsequent frozen-thawed embryo transfer eyeles. p. 15, ;o 250-255.

⁴ Ghazala Sikandar Basir GS. Wai-sum O, Ng EH and Ho PC. Morphometric analysis of periímplantation endometrium in patients having excessively high oestradiol concentrations after ovarian stimulation. Hum Reprod. 2001; 16(3): 435 40; Forman, R., Fries, N„ Te start, J. et al. (1988) Evidence for an adverse effect of elevated sérum estradiool concentration on embryo implantation. Fertil. Steril., 49, 118-112.

³ Garcia. J. E., Acosta. A. A., Hsiu, J. G. and Jones, H. W. J. (1984) Advanced endometrial maturation after ovulation induction with human menopausal gonadotropin/human chorioníc gonadotropin for in vitro fertilization. Fertil. Steril., 41, 31-35; Graf, M. J., Reyniak, J. V„ Battle, Μ. P. and Laufer, N. (1988) Histologie evaluation of the luteal phase in women followíng follicle aspiration for oocyte retríeval. Fertil. Steril., 49, 616-619.

⁶ Sterzik, K., Hallenbach, C., Schneider, V. et al., (1988) In vitro fertilization: the degree of endometrial insuffícíencv varies with the type of ovarian stimulation. Fertil. Steril., 50, 457-462; Seif, M. W., Pearson, J. M., Ibrahitn, Z. H. et al. (1992) Endometrium in in—vitro fertilization eyeles: morpliological and functional differentiation in the implantation phase. Hum. Reprod., 7,

6-11.

Kolb, B. A., Najmabadi, S. and Paulson, R. J. (1997) Ultrastructural characteristícs of the luteal phase endometrium in patients undergoing controlled ovarian stimulation. Fertil. Steril., 67, 625-630.

^N Macrow, P. J„ Li, T. C., Seif, M. W. et al. (1994) Endometrial structure after superovulation: a 5o prospective controlled study. Fertil. Steril.. 61,696-699.

^; Noci, I., Borri, P., Coccia, Μ. E. ct al. (1997) Hormonal pattenrs, steroid receptors and morphological pictures of endometrium in hyperstimulated IVE cycles. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 75,215-220.

¹⁰ Forman, Fries and Testart, Evidence for an ad verse effect of clevated sérum estradiol concentration on embryo implantation. p. 49, 118-112.

¹¹ Geeta Nargund, John Waterstone, J. Martin Bland, Zoe Phillips, John Parsons, and Stuart Campbell Cumuiative conception and live birth rates in natural (unstimulated) IVF cycles Hum. Reprod. 2001 16:259-262.

¹² Valbuena D, Martin J, de Pablo JE, Remohi J, Pellicer A, Simon C. Increasing levels of io estradiol are deleterious to embryonic implantation because they directly affect the embryo. Fertil

Sten! 2001:76:962-8, ^Ll Simon. C., Garcia, V. J., Valbuena, D. et al. (1998) Increasing uterine receptivity by deerasing estradiol levels during the preimplantation period in high responders with the use of a folliclestimulating hormone stcp-xiown regimen. Fertil. Steril., 70, 234-239.

¹⁴ Tortoriello DV, MacGovem PG. Colon JM, Skumick JH, Eipetz K, Santoro N. „Coasting does not ad verse ly affect eyele outcome in a subset of highly responsi ve in vitro fertil ization patients. Fertil Steril. 1998 Mar; 69(3):454-60.

Claims (23)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití inhibitoru aromatázy pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvýšení úspěšnosti 25 implantací u žen s neplodností v průběhu fertilizace in vitro IVF, přenosu gamet do vejcovodů

   G1FT, přenosu zygot od vejcovodů ZIFT, intracytoplasmatické injekce spermatu ICSI, nebo léčebného oplodnění dárcem TDI, při němž je farmaceutický prostředek určen pro podávání inhibitoru aromatázy AI v jedné nebo větším počtu denních dávek v průběhu asistované reprodukce a použijí se dávky AI, účinné pro snížení koncentrace estradiolu v krevním séru.
2. 2. Použití podle nároku 1, při němž se inhibitor aromatázy podává v průběhu podávání FSH nebo směsi FSH a ITT
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž se inhibitor aromatázy podává spolu s radou den35 nich dávek FSH nebo směsi FSH a LH.
4. 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, při němž se inhibitor aromatázy podává od kteréhokoliv ze dnů I až
5. 5 menstruačního cyklu.

   40 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, při němž se inhibitor aromatázy podá v kterémkoliv ze dnů 1 až 5, v každém dni 3 až 7 nebo v každém dni 5 až 9 menstruačního cyklu.
6. 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, při němž se inhibitor aromatázy podává v i až 10 denních dávkách, s výhodou v 5 denních dávkách.
7. 7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, při němž se inhibitor aromatázy volí ze skupiny inhibitorů aromatázy s poločasem 8 hodin až 4 dny, s výhodou s poločasem 2 dny.
8. 8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, při němž se jako inhibitor aromatázy podává 50 nesteroidní inhibitor aromatázy, re verš i bi lni inhibitor aromatázy nebo inhibitor aromatázy ze skupiny triazolů. s výhodou ze skupiny anastrozol, letrozo! a vorozol.
9. 9. Použití podle nároku 8, při němž se inhibitor aromatázy volí zc skupiny anastrozol, letrozol a vorozol při denních dávkách 1 až 10 mg.
10. 10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9. při němž je inhibitorem aromatázy 5 letrozol, podávaný v denní dávce 2,5 až 10 mg, anastrozol. podávaný v denní dávce 1 až 4 tng nebo vorozol, podávaný v denní dávce 2 až 8 mg.
11. 11. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7. při němž je inhibitorem aromatázy exemestan.

    ID
12. 12. Použití podle nároku 11. při němž je inhibitorem aromatázy exemestan, podávaný v denní dávce v rozmezí 10 až 200 mg, s výhodou v denní dávce 25 až 50 mg.
13. 13. Použití podle kteréhokoliv z nároků l až 5, 7, 8 a 11, při němž se inhibitor aromatázy i s podává v denní dávce v rozmezí 5 až 500 mg, s výhodou 10, 20, 25 nebo 30 až 500 mg.
14. 14. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, při němž se inhibitor aromatázy podává v množství, snižujícím koncentraci estradiolu na postmenopauzální úroveň u žen, s výhodou na hodnotu přibližně lOpmol/L nebo ještě co nižší při měření standardními imunologickými zkouškami nebo na přibližně normální fyziologickou předímplantační úroveň u žen, s výhodou v množství, které snižuje koncentraci estradiolu na méně než nebo přibližně 10 000 pmol/L nebo s výhodou na koncentraci přibližné 300 až 5000 pmol/L.

    25
15. 15. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, při němž je inhibitor aromatázy' určen pro orální podání.
16. 16. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2, 3 a 6 až 15, při němž se FSH nebo směs FSH a LH podává, v denní dávce v rozmezí přibližně 25 až 600 LU. FSH, s výhodou 50 až 225 I.U. FSH a zvláště výhodně 50 až 150 I.U. FSH.

    ÍO
17. 17. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2, 3 a 6 až 16, při němž se inhibitor aromatázy a FSH nebo směs FSH a LH podávají současně, odděleně nebo postupně.
18. 18. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, při němž nemocná je v reproduktivním věku.

    3?
19. 19. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, při němž nemocná špatně reaguje na FSH.
20. 20. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, při němž nemocná po podání clomiphencitrátu ncovuluje.
21. 21. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20, při němž po cyklu podávání clomiphencitrátu má nemocná tloušťku endometria nižší než 5 mm.
22. 22. Použití podle kteréhokoliv z nároků I až 21, při němž nemocná trpí nevysvětlenou neplod45 ností, syndromem polycystických vaječníků PCOS, endometriózou, abnormalitami hlenu v děložním krčku, zvýšenou základní koncentrací FSH nebo zvýšenou koncentrací FSH.
23. 23. Použití podle kteréhokoliv z nároků I až 22, při němž nemocná je starší než. 35 let a mladší než 50 let.