SK14252003A3

SK14252003A3 - Použitie aromatázového inhibítora, farmaceutický prostriedok s obsahom aromatázového inhibítora a farmaceutické balenie

Info

Publication number: SK14252003A3
Application number: SK1425-2003A
Authority: SK
Inventors: Robert F. Casper; Mohamed F. M. Mitwally
Original assignee: Ares Trading S. A.
Priority date: 2001-04-17
Filing date: 2002-04-17
Publication date: 2004-03-02
Also published as: CA2444932A1; CN100377710C; ES2283541T3; WO2002083240A9; EE200300512A; YU81303A; KR20040012751A; DE60220516D1; NO20034245D0; DE60220516T2; EP1381431B1; IL158395A0; US7846957B2; CY1108021T1; SI1381431T1; PT1381431E; WO2002083240A1; IL158395A; AR034310A1; AU2002249041B2

Description

Použitie aromatázového inhibítora, farmaceutický prostriedok s obsahom aromatázového inhibítora a farmaceutické balenie

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu ošetrenia žien podstupujúcich asistovanú reprodukčnú liečbu a indukciu ovulácie; uvedený spôsob zahŕňa podávanie inhibítora aromatázy (Al). Vynález sa týka tiež prípravkov obsahujúcich Al ich prípravy a ich použitia. Vynález sa týka tiež spôsobu zvýšenia produkcie folikulov ženy za účelom zberu nezrelých vajíčok na oocytové zrenie in vitro, čo tiež zahŕňa podávanie Al.

Doterajší stav techniky

Väčšina programov asistovanej reprodukcie využíva gonadotropín samotný, alebo jeho kombinácie, na stimuláciu rastu a zrenia viacerých oocytov. Toto je podstatné, nakoľko získanie väčšieho počet folikulov, ktorý zlepšuje pravdepodobnosť fertilizácie a zvýšený počet embryí na prenos umožňuje dosiahnuť prijateľnú úspešnosť liečby. Posledné pokroky v pochopení ovariálnej stimulácie, techník získavania oocytov, manipulácií s gametami, spôsobov asistovanej fertilizácie a zlepšenie kultivačných prostredí stále zvyšujú úspešnosť fertilizácie. Pri použití bežnej inseminácie alebo intracytoplazmickej injekcie spermií (ICSI) možno v súčasnosti predpokladať 60%-nú až 70%-nú úspešnosť oocytovej fertilizácie. Ale nedosahuje sa zodpovedajúce zvýšenie úspešnosti implantácie, ktorá ostáva na úrovni 10 až 15 % na embryo (¹).

Usudzuje sa, že vysoké, suprafyziologické, hladiny estrogénu, dosahované počas ovariálnej stimulácie môžu mať za následok škodlivý vplyv ovariálnej stimulácie na výsledok zvládnutia neplodnosti. Významné zníženie úspešnosti tehotenstva a implantácie nastáva vtedy, keď koncentrácie estradiolu sú > 10 000 pmol na liter v porovnaní s pacientkami s nižšími koncentráciami estradiolu (²). Zistilo sa, že pre vnímavosť maternice sú určujúce vysoké sérové koncentrácie estradiolu v deň HCG injekcie IVF pacientkám (³) bez ohľadu na počet získaných

-2oocytov. Nedávno sa zistilo, že významné zníženie implantačnej úspešnosti a tehotenstva nastalo takmer u všetkých žien, u ktorých bola koncentrácia estradiolu v sére vyššia ako 20 000 pmol na liter (⁴).

Na vysvetlenie škodlivých vplyvov suprafyziologických hladín estrogénu sa predpokladajú rôzne mechanizmy, vrátane škodlivých vplyvov na endometrium a embryo, ale doteraz nebol stanovený presný mechanizmus.

Vplyv suprafyziologických hladín estrogénu na implantáciu

Čo sa týka vplyvu ovariálnej hyperstimulácie na endometriálny vývoj pretrvávajú rozporné názory. Väčšina výskumníkov opisuje škodlivé vplyvy vysokých hladín estrogénu na endometriálny vývoj, ale nie je zhoda o skutočnom mechanizme tohto účinku. Endometriálne biopsie na dátovanie ukázali, že endometriálny vývoj ako aj endometriálna retardácia sú vo vzťahu k vysokým koncentráciám estrogénu v séru. Všetky štúdie ale potvrdili priame účinky na endometriálny vývoj, čo môže ohroziť šance na úspešné implantácie, najmä pre chýbajúcu synchronizáciu medzi vývojom endometria a vývojom embrya. Pre úspešnú implantáciu je táto synchronizácia ale zásadná (implantačné okno).

Rôzne štúdie s použitím morfologických a imunohistochemických kritérií poukázali na vysoký výskyt glandulárneho vývoja (⁵) a retardácie (⁶). Jedna štúdia prirodzeného cyklu pri porovnávaní s ovariálne stimulovaným cyklom (⁷) poukázala na rozsiahlejší vývoj ultraštruktúry endometriálneho povrchu epitelu v stimulovanom cyklu (⁸). Iný výskum ale ukázal, že indukcia ovulácie nebola spojená s abnormálnym vývojom endometria (⁹).

Nedávno sa zistilo, že vplyv príliš vysokých koncentrácií estradiolu (> 20 000 pmol na liter) je spojený s deficitnou sekrečnou transformáciou endometria a suboptimálnym endometriálnym prostredím pre implantáciu. Toto zistenie podporujú klinické pozorovania, že sa v IVF cykloch žien s koncentráciami > 20 000 pmol estradiolu na liter dosahuje významne nižšia úspešnosť otehotnenia. U týchto pacientiek bol významný stromálny edém v spojení s významne vyšším počtom ciev a pokročilým stromálnym dozrievaním, čo pravdepodobne predstavuje priamy účinok hladín estradiolu na endometrium (^1θ). V ďalšej štúdii u žien s IVF sa zistil asynchrónny vývoj endometriálnych žliaz a stromatu (¹¹).

-3Celkom nedávno sa preukázal škodlivý vplyv vysokej koncentrácie estradiolu na samotné embryo. V prítomnosti zvýšených koncentrácií estrogénu sa zistila znížená blastocytová tvorba a znížená priľnavosť (adhézia) embrya na endometriálnu vrstvu buniek (¹²).

Ukázalo sa, že nadbytočná produkcia estradiolu počas ovládanej ovariálnej stimulácie vedie k nedostatočnej sekrečnej transformácii endometria a k nezhode glandulárneho a stromálneho vývoja v čase, ktorý koinciduje s časovým úsekom maximálnej maternicovej vnímavosti. Ďalej sú možné škodlivé vplyvy priamo na embryo, čo znižuje šance na implantáciu. Toto môže vysvetľovať zistenie zníženej úspešnosti implantácie a otehotnenia u IVF, keď sú koncentrácie estradiolu v sére výnimočne vysoké.

Opatrenia na zlepšenie výsledkov otehotnenia znížením hladín E2

Na zlepšení úspešnosti asistovanej reprodukcie cestou zníženia intenzity ovariálnej stimulácie s cieľom znížiť vysoké hladiny estrogénu sa navrhujú rôzne prístupy. Tieto prístupy zahŕňajú minimálne stimulačné IVF cykly a prirodzené cykly IVF, čo sa označuje za účinné spôsoby liečby ovulujúcich žien podstupujúcich asistované počatie (¹³). Ďalšie spôsoby zníženie hladín estrogénu zahŕňajú zníženie dávky FSH (step down protokol). Použitím režimu FSH step down u vysoko reagujúcich osôb možno druhotne zvýšiť vnímavosť maternice popri znížení hladín E2 počas preimplantačného obdobia (¹⁴). Zníženie alebo odloženie FSH injekcií na čas pred podaním hCG sa navrhuje u pacientov s podstatným rizikom vývoja vážneho ovariálneho hyperstimulačného syndrómu (OHSS) a je spojené s poklesom hladín estradiolu (¹⁵). Všetky tieto spôsoby sú ale spojené s hlavnou nevýhodou, so znížením počtu oocytov a produkovaných embryí.

Inhibícia aromatázy

Ako je uvedené hore, nežiaduce účinky ovariálnej stimulácie na úspešnosť liečby neplodnosti môžu byť v dôsledku suprafyziologických hladín estrogénu. Zníženie hladín estrogénu popri zníženom riziku úporného ovariálneho hyperstimulačného syndrómu môže byť v spojení s lepšou úspešnosťou celého procesu na základe zlepšenia úspešnosti implantácie a otehotnenia. Zníženie syntézy

-4estrogénu inhibíciou aromatázy počas asistovaných reprodukčných technológií môže byť spôsobom, ako počas ovariálnej stimulácie zmierniť nepriaznivé účinky suprafyziologických hladín estrogénu.

Až donedávna nebol známy žiadny účinný inhibítor aromatázy, ktorý by bolo možno klinicky použiť na zníženie hladín estrogénu počas ovariálnej stimulácie. Je to preto, lebo dostupné aromatázové inhibítory (napríklad aminoglutetemid) nemajú vhodnú špecifickosť inhibovať enzým aromatázu bez inhibície ďalších steroidnogénnych enzýmov. Ďalšie aromatázové inhibítory (steroidné analógy androsténdiónu) boli v svojich účinkoch na enzým aromatázu nevratné a vyžadovali parenterálne podávanie. Najdôležitejšie ale je, že tieto doterajšie aromatázové inhibítory neboli dostatočne účinné na inhibíciu aromatázy a na zníženie hladín estrogénu u žien v reprodukčnom veku. Nová skupina nesteroidných aromatázových inhibítorov (letrozol, anastrazol a vorazol) je veľmi účinná a špecifická, podáva sa perorálne, vratne inhibuje aromatázu a má vysoký bezpečnostný profil. Táto skupina má naviac pomerne krátky polčas životnosti.

Oplodnenie in vitro a dozrievanie in vitro

Na lepšie pochopenie tohto vynálezu je užitočné podať prehľad in vitro oplodnenia a in vitro dozrievania. Výraz in vitro oplodnenie (in vitro fertilization, IVF) v bežnom použití zahŕňa denné injekcie fertilitných liečiv, zvyčajne gonadotropínov. Oocyty rastú v folikulách a dozrievajú v tele. Zrelé oocyty sa odoberajú a oplodnia vložením spermie in vitro v laboratóriu.

Výraz in vitro dozrievanie (in vitro maturation, IVM) nevyhnutne nevyžaduje použitie fertilitných liečiv alebo môže zahŕňať znížené dávky gonadotropínov v porovnaní s IVF alebo ΟΙ. V postupe, ktorý je dobre doložený v literatúre, sa z vaječníka ženy v siedmy deň prirodzeného alebo umelo exogénneho (s použitím gonadotropínov) cyklu odoberajú nezrelé oocyty a dozrievajú in vitro v laboratóriu. Zrelé oocyty sa potom oplodnia v laboratóriu íntra-cytoplazmickou spermovou injekciou (intra-cytoplasmic sperm injection, ICSI). Tento postup bol vyvinutý pre neplodné ženy s polycystickým ovariálnym syndrómom (PCOS). Výhody oproti fertilizácii in vitro (IVF) sú znížená expozícia fertilitnými liečivami, znížené požiadavky na monitorovanie pacientky a nakoľko je pacientka vystavená menšej

-5záťaži liečivami, podstatne sa potláčajú vedľajšie účinky liečiv, najmä tie, ktoré sú spojené v ovariálnym hyperstimulačným syndrómom (OHSS).

Uvedený postup IVM zahŕňa nasledujúce kroky:

• progestínom sa vyvolá menštruačné krvácanie • v šiestom až deviatom dni cyklu sa pacientka vyšetruje skenovaním ultrazvukom (ultrasound, U/S) • v čase U/S sa odoberá krv na materské sérum • v tomto čase v PCOS zobrazenie folikulí nie je zrejmý dominantný folikul (1,5 cm alebo väčší) • pod miestnym znecitlivením a pod kontrolou U/S sa riadenou ihľovou ašpiráciou podáva ľudský chórionický gonadotropín (hCG) v dávke 10 000 IU • po 36 hodinách sa odoberá vajíčko, oddelenie trvá 15 až 30 minút • odobraté nezrelé oocyty sa 24 hodín kultivujú v prostredí na dozrievanie • na insemináciu sa pripraví čerstvá vzorka spermií od partnera pacientky • zrelé oocyty sa potom oplodnia ICSI • oplodnenie sa kontroluje 16 hodín po ICSI • oplodnené oocyty sa kultivujú ďalšie dva dni • v deň oocytovej inseminácie sa začína podávať prirodzený progesteron (Prometrium) vaginálne (200 mg dva razy za deň) • dve alebo tri embrya (alebo jedna až dve blsatocysty) sa prenesú do maternice • prenos embrya trvá niekoľko minút a nie je bolestivý.

Podstata vynálezu

Hoci sa aromatázové inhibítory u žien v reprodukčnom veku doteraz nepoužili, zistila sa účinnosť týchto liečiv na znižovanie hladín estrogénu v skupine žien v reprodukčnom veku. Ďalej sa zistilo, že hladiny estrogénu po indukcii alebo zvýšení ovulácie aromatázovými inhibítormi boli významne nižšie (najmä koncentrácia sérového E2 na jeden folikul) v porovnaní s bežným stimulačnými protokolmi.

-6Pre úspešnosť asistovanej reprodukcie je zníženie E2 hladín výhodné.

Použitie aromatázovej inhibície znižuje suprafyziologické hladiny estrogénu počas cyklu asistovanej reprodukčnej technológie, čím zlepšuje úspešnosť implantácie a otehotnenia v týchto cykloch. Výsledkom je, že na otehotnenie treba prenášať menší počet embryí, čím sa znižuje riziko viacnásobných tehotenstiev. Zníženie hladín E2 môže byť užitočné aj v znížení rizika syndrómu ovariálnej hypertimulácie (OHSS).

Technológie asistovanej reprodukcie (ART)

Technológie asistovanej reprodukcie (ART) zahŕňajú napríklad nasledujúce techniky:

- In vitro oplodnenie (IVF), pri ktorom sa oocyty aspirované z pre-ovulačných folikúl spájajú so spermiami in vitro a živé embryá sa selektujú a vložia do maternice.

- Gametový intra-vajíčkovodový prenosový postup (GIFT), v ktorom sa oocyty a spermie spoja v katétri a vložia do vajíčkovodu, pričom počatie nastáva vo vajíčkovode.

- Zygotový intra-vajíčkovodový prenosový postup (ZIFT), v ktorom sa oddelené oocyty spájajú so spermiami a fertilizované embryá sa prenášajú do vajíčkovodu.

- Intracytoplazmická injekcia spermií (ICSI), v ktorej sa každý oocyt priamo injektuje jednou spermiou pomocou mikroskopickej ihly a živé embryá sa selektujú na vloženie do maternice alebo do vajíčkovodu.

- Intra-maternicová inseminácia (IUI) je fertilizačný postup, v ktorom sa pohyblivá spermia premyje, skoncentruje a injektuje priamo do maternice pacientky.

- Terapeutická donorová inseminácia (TDI) zahŕňa použitie časovanej inseminácie spermie od donora skôr ako od manžela.

- Riadená ovariálna hyperstimulácia (controlled ovarian hyperstimulation, COH) pre časovaný pohlavný styk, pre IUI alebo iné ART postupy ako je IVF; COH zahŕňa koncept zámerného a regulovaného vyvolania superovulácie, ale tiež sa týka vyvolania hormonálnej odozvy, ktorá má viesť k produkcii viacerých vajíčok vo vaječníkoch pacientky a k výhodnej implantácii embrya do endometria.

-7Vynález sa teda týka spôsobu zlepšenia úspešnosti implantácie a otehotnenia žien podstupujúcich asistovanú reprodukčnú liečbu (napríklad IVF, GIFT, ZIFT, ICS1, IUI, TDI a COH) alebo zlepšenia ovariálnych stimulačných cyklov na vyvolanie ovulácie; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie jednej alebo viac denných dávok aromatázového inhibítora (Al) počas cyklov asistovanej reprodukcie alebo cyklov ovariálnej stimulácie pacientke, pričom uvedené dávky Al sa vyberú z množstiev, ktoré sú účinné na zníženie hladín sérového estradiolu.

Vynález sa týka tiež spôsobu zvýšenia produkcie folikulov menších ako dominantné folikuly za účelom zberu nezrelých vajíčok na oocytové zrenie in vitro·, uvedený spôsob zahŕňa podávanie jednej alebo viac denných dávok najmenej jedného aromatázového inhibítora začiatkom jedného alebo viacerých menštruačných cyklov. Dominantné folikuly majú všeobecne priemer viac ako 1,0 cm. Táto liečba výhodne v podstate eliminuje potrebu liečby s FSH a chráni pred výskytom ovariálnej hyperstimulácie (OHSS). Al sa výhodne podáva čo najskôr ako je možné v menštruačnom cyklu tak, aby sa zabránilo negatívnemu dopadu na vyvíjajúce sa embryo.

Všetky pacientky podstupujúce COH s FSH trpia vysokými hladinami estrogénu v spojení s vysokým počtom folikúl, či sa podrobujú režimu ovulačnej indukcie alebo režimom pre ART.

Výhodne sa podáva 1 až 10 denných dávok inhibítora aromatázy. Najvýhodnejšie sa podáva spolu 5 alebo menej denných dávok aromatázového inhibítora, alebo sa podáva jedna dávka Al.

Z iného hľadiska sa vynález týka spôsobu zlepšenia úspešnosti implantácie a otehotnenia pacientiek podstupujúcich asistovanú reprodukčnú liečbu; uvedený spôsob zahŕňa podávanie kombinácie jednej alebo viacerých denných dávok najmenej jedného aromatázového inhibítora (Al) s viacerými dennými dávkami folikulostimulujúceho hormónu (FSH).

V niektorých komerčných formách FSH môže byť prítomný aj luteinizačný hormón (LH) a preto tento vynález zahŕňa tiež denné dávky FSH a LH miesto denných dávok samotného FSH. Konkrétny príklad takého zmiešaného prípravku je ľudský menopauzálny gonadotropín (hMG), ktorý je zmesou 1:1 (IU/IU) FSH a LH.

-8Z iného hľadiska sa vynález týka farmaceutického prostriedku na zlepšenie úspešnosti implantácie a otehotnenia žien, podstupujúcich liečbu asistovanou reprodukciou; liečba zahŕňa jednu alebo viac denných dávok prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aromatázového inhibítora na zlepšenie úspešnosti implantácie a tehotenstva žien spolu s farmaceutický prípustným nosičom.

Vynález sa tiež týka dvojzložkového farmaceutického prostriedku na zlepšenie úspešnosti implantácie a tehotenstva žien, obsahujúceho jednu alebo viac denných dávok aromatázového inhibítora spolu s farmaceutický prípustným nosičom v kombinácii s viacerými dennými dávkami folikulostimulujúceho hormónu a spolu s farmaceutický prípustným nosičom.

Z iného hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok na zvýšenie produkcie folikulov menších ako dominantný folikul za účelom zberu nezrelých vajíčok na zrenie oocytov in vitro·, uvedený prostriedok obsahuje jednu alebo viac denných dávok najmenej jedného aromatázového inhibítora spolu s farmaceutický prípustným nosičom.

Vynález sa tiež týka použitia jednej alebo viac denných dávok aromatázového inhibítora samotného alebo v kombinácii s viacerými dennými dávkami folikulostimulujúceho hormónu na zlepšenie úspešnosti implantácie a otehotnenia žien pri ovariálnej stimulácii indukcie ovulácie, pri ART a v prirodzenom cyklu.

Vynález sa ďalej týka použitia jednej alebo viacerých denných dávok najmenej jedného aromatázového inhibítora v množstvách, ktoré sú účinné na zníženie hladín sérového estradiolu na zvýšenie produkcie folikúl menších ako dominantné folikuly za účelom zberu nezrelých vajíčok na zrenie oocytov in vitro.

Ďalšia časť vynálezu zahŕňa použitie jednej alebo viacerých denných dávok aromatázového inhibítora na prípravu liečiva na zlepšenie úspešnosti implantácie a otehotnenia žien.

Použitie aromatázového inhibítora počas cyklov vyvolania ovulácie a cyklov pre ART znižuje potrebnú dávku FSH.

V cykloch ART, v ktorých sa vývoj početných folikúl stimuluje s FSH alebo hMG (riadená ovariálna hyperstimulácia, COH), vysoký počet folikúl zapríčiňuje, že hladiny estrogénu podstatne stúpajú. Zvýšené hladiny estrogénu môžu spúšťať

-9náporové uvoľňovanie LH z hypofýzy. Náhle uvoľnenie hladín LH môže spôsobiť, že niektoré vyvíjajúce sa folikuly luteinizujú a tak neposkytujú oocyty. Ďalšie folikuly môžu uvoľňovať ich oocyty do vajíčkovodu, čo je v ART cykloch nežiaduce. (V ART cykloch sa oocyty odoberajú pred uvoľnením, ašpiráciou z pre-ovulačných folikúl.) Aby sa zabránilo takým návalom LH, podáva sa GnRH agonista alebo GnRH antagonista na vyvolanie stavu označovaného ako podregulácia (downregulation). Agonista alebo antagonista potláča hypofýzové gonadotropíny a endogénne nápory LH. To dovoľuje riadené časovanie podávania hCG bolusu a odber oocytov.

Autori tohto vynálezu zistili, že hladiny estrogénu počas stimulácie s FSH alebo zmesou FSH a LH možno znížiť podávaním aromatázového inhibítora. Nakoľko sa znížia hladiny estrogénu, možno predísť náporom LH. Keď sa potlačí aromatázová aktivita, hladiny estrogénu ostávajú v normálnom rozmedzí prirodzeného cyklu zdravého pacienta, alebo sú ešte nižšie, na úrovni hladín postmenopauzálnych žien, alebo ešte pod hladinou, ktorú možno ešte dokázať bežnou imunoanalýzou. Pretože hladiny estrogénu sú nízke, hypofýza nedáva odozvu vo forme náporu LH. Použitie aromatázového inhibítora môže u niektorých pacientiek účinne nahradiť použitie GnRH agonistu alebo antagonistu.

Zatiaľ čo na použitie v tomto vynáleze je výhodný jeden aromatázový inhibitor, možno použiť aj kombinácie aromatázových inhibítorov, najmä tých, ktoré majú rozdielné polčasy. Aromatázový inhibitor sa výhodne vyberie z aromatázových inhbítorov s polčasom približne od 8 hodín do 4 dní, výhodnejšie z aromatázových inhibítorov s polčasmi približne 2 dni. Najvhodnejšie sú aromatázové inhibítory vybrané z nesteroidných a vratných (reverzibilných) aromatázových inhibítorov. Podrobnosti o typoch aromatázových inhibítorov, ktoré možno použiť v spôsoboch, použitiach, prostriedkoch a baleniach podľa tohto vynálezu sa uvádzajú ďalej.

Aromatázové inhibítory, o ktorých sa zistilo, že sú z komerčne dostupných foriem najvhodnejšie sú liekové formy na perorálne podávanie. Táto forma má jasné výhody pred ostatnými formami vrátane vhodnosti a pohodlia pre pacientky. Výhodné aromatázové inhibítory tohto typu, ktoré sú komerčne dostupné zahŕňajú anastrozol, letrozol, vorozol a exemestán. Príklad steroidného aromatázového inhibítora, ktorý možno použiť podľa tohto vynálezu je exemestán (Aromasin™).

-10Denné dávky, vyžadované v tomto vynálezu závisia od typu použitého aromatázového inhibítora. Niektoré inhibítory sú viac účinné ako iné a preto možno použiť ich menšie množstvo.

Množstvo aromatázového inhibítora na zlepšenie úspešnosti implantácie a tehotenstva možno typicky vybrať z množstiev, ktoré znižujú hladiny estragónu na normálne fyziologické hladiny u žien tak, aby koncentrácia estradiolu v sére ženy bola nižšia ako 10 000 pmol na liter, výhodne od približne 300 do približne 5 000 (vrátane) pmol na liter. V prípade zvyšovania produkcie folikúl menších ako dominantné folikuly možno Al podávať v množstvách, ktoré znižujú hladiny estragónu až na post-menopauzálne hladiny. Napríklad, množstvo aromatázového inhibítora možno vybrať z množstiev, ktoré znižujú hladinu estragónu na približne 100 pmol na liter alebo na menšiu koncentráciu, aká sa ešte dá dokázať štandardnou imunoanalýzou. Techniky imunoanalýzy sú odborníkom v tejto oblasti známe.

Príklad výhodných vhodných dávok sú nasledujúce. Ak sa aromatázový inhibítor vyberie z anastrozolu, letrozolu a vorozolu, denná podávaná dávka môže byť v množstve v rozmedzí približne 1 mg až približne 10 mg (vrátane). Ak je aromatázový inhibítor exemestán, potom jeho množstvo v dennej dávke môže byť v rozmedzí od približne 10 mg do približne 200 mg (vrátane). Ak je aromatázový inhibítor letrozol, potom sa výhodne podáva v dennej dávke od približne 2,5 mg do približne 10,0 mg (vrátane). Ak aromatázový inhibítor je anastrozol, výhodne sa podáva v dennej dávke od približne 1 mg do približne 4 mg (vrátane). Ak je aromatázový inhibítor vorozol, potom jeho množstvo v dennej dávke výhodne je v rozmedzí od približne 2 mg do približne 8 mg (vrátane). Exemestán sa výhodne podáva v dennej dávke približne 25 až približne 50 mg (vrátane). Výhodné sú denné dávky 1 až 10 mg aromatázového inhibítora, podávané počínajúc prvým až piatym dňom menštruačného cyklu. Najvýhodnejšie denné dávky aromatázového inhibítora zahŕňajú päť denných dávok. Uvedené denné dávky sa najvýhodnejšie podávajú sekvenčne.

V inej výhodnej forme podľa tohto vynálezu sa podáva jedna denná dávka Al miesto viacerých denných dávok opísaných hore. Aromatázový inhibítor sa výhodne podáva v jednej dávke vybranej z množstiev v rozmedzí od približne 5 mg do

-11 približne 500 mg (vrátane) a ak sa použije FSH, denné dávky folikulostimulujúceho hormónu sú v rozmedzí od približne 25 do približne 600 jednotiek alebo ekvivalentná dávka v inej forme podávania.

Použitý FSH môže byť niektorý z komerčne dostupných výrobkov, vrátane urinárneho a rekombinantného FSH. FSH možno tiež použiť vo forme, ktorá zahŕňa LH (luteinizačný hormón).

Dávkovanie FSH môže byť v rozmedzí od približne 25 do približne 600 jednotiek denne alebo ekvivalentné množstvá v iných formách podávania, v časovom úseku podávania od približne 1. dňa do približne 15 dní. FSH možno s Al podávať simultánne, oddelene, sekvenčne, konsekutívne, s alebo bez prestávky alebo s niektorými prekrývajúcimi sa dávkami.

Iné typy ovulačnej neplodnosti, ktoré možno liečiť podľa tohto vynálezu môžu zahŕňať endometriózu, cervikálne mukózne abnormality, staršie pacientky (napríklad vo veku alebo staršie ako 35 rokov, výhodne mladšie ako približne 50 ročné, výhodnejšie mladšie ako 45 rokov, najvýhodnejšie približne od 38 do približne 42 rokov), zvýšenú základnú koncentráciu FSH, zvýšenú koncentráciu FSH a malý počet samčích spermií ( faktor mužskej neplodnosti) vyžadujúci IUI (intramaternicovú insemináciu) alebo TDI (terapeutickú donorovú insemináciu), v ktorej je indikovaná zvýšená ovulácia u ženského partnera.

Hoci ako výhodný subjekt liečby je tu človek, liečby možno aplikovať na iné vhodné druhy.

Aromatázový inhibítor

Výrazom aromatázový inhibítor treba rozumieť látky, ktoré inhibujú enzým aromatázu (estrogénovú syntetázu), ktorá je zodpovedná za premenu androgénov na estrogény.

Aromatázové inhibítory môžu mať nesteroidnú alebo steroidnú chemickú stavbu. Podľa tohto vynálezu možno použiť nesteroidné aromatázové inhibítory aj steroidné aromatázové inhibítory.

Výrazom aromatázové inhibítory treba rozumieť najmä tie látky, ktoré pri stanovení inhibície in vitro majú hodnoty IC₅o 10'⁵ M alebo nižšie, najmä 10'⁶ M alebo nižšie, výhodne 10'⁷ M alebo nižšie a najvýhodnejšie 10'⁸ M alebo nižšie.

-12Uvedenú in vitro inhibiciu aromatázovej aktivity možno dokázať napríklad použitím spôsobov opísaných v J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) alebo v J. Enzýme Inhib. 4, 169 (1990). Hodnoty IC₅₀ aromatázových inhibítorov možno dalej získať napríklad in vitro spôsobom priamej izolácie produktu, ktorý je príbuzný inhibícii konverzie 4-¹⁴C-androsténdiónu na 4-¹⁴C-estrón v ľudských placentálnych mikrozómoch.

Výrazom aromatázové inhibítory treba tu rozumieť v najužšom význame látky, ktorých minimálna účinná dávka v prípade aromatázovej inhibície in vivo\e 10 mg.kg'¹ alebo menej, najmä 1 mg.kg'¹, výhodne 0,1 mg.kg'¹ alebo menej a najvýhodnejšie 0,01 mg.kg'¹ alebo menej.

Aromatázovú inhibiciu možno stanovovať napríklad nasledujúcicm spôsobom [pozri J. Enzýme Inhib. 4, 179 (1990)]: androsténdión (30 mg.kg'¹ subkutánne) sa podáva ako taký alebo spolu s aromatázových inhibítorom (perorálne alebo subkutánne) sexuálne nedospelým samičkám potkanov počas 4 dní. Po štvrtom podaní sa zvieratá utratili, izolovala sa maternica a odvážila. Aromátazová inhibícia sa vyjadrila podľa rozsahu hypertrofie maternice vyvolanej podávaním androsténdiónu samotného a potlačenia alebo zníženie hypertrofie podávaním androsténdiónu a súčasne aromatázového inhibítora.

Ako príklady sa v ďalšom uvádzajú skupiny zlúčenín aromatázových inhibítorov. Každá jednotlivá skupina je skupinou aromatázových inhibítorov, ktoré možno úspešne použiť podľa tohto vynálezu.

(a) Zlúčeniny všeobecného vzorca I a I*, ako sú určené v EP-A-165 904. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

(D v ktorom

-13R¹ je vodík, skupina nižší alkyl; nižší alkyl substituovaný skupinou hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, nižší alkanoyl, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, halogén, sulfo, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl alebo kyano; skupina nitro, halogén, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, fenylsulfonyloxy, nižší alkylsulfonyloxy, merkapto, nižší alkyltio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkanoyltio, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, nižší alkylénamino, Nmorfolino, /V-tiomorfolino, /V-piperazino, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná v polohe 4 skupinou nižší alkyl, tri-nižší alkylamónio, sulfo, nižší alkoxysulfonyl, sulfamoyl, nižší alkylsulfamoyl, di-nižší alkylsulfamoyl, formyl; iminometyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný na atóme dusíka skupinou hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, nižší alkyl, fenyl alebo skupinou amino; C₂C₇-alkanoyl, benzoyl, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl, kyano, 5-tetrazolyl, nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou nižší alkyl 4,5-dihydro-2-oxazolyl alebo hydroxykarbamoyl; a

R² je vodík, nižší alkyl, fenyl-nižší alkyl, karboxy-nižší alkyl, nižší alkoxykarbonylnižší alkyl, halogén, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, merkapto, nižší alkyltio, fenyl-nižší alkyltio, fenyltio, nižší alkanoyltio, karboxy, nižší alkoxykarbonyl alebo nižší alkanoyl; ich 7,8-dihydro deriváty;

a zlúčeniny všeobecného vzorca I*

v ktorom n je 0, 1, 2, 3 alebo 4; a R¹ a R² sú určené pre všeobecný vzorec I; fenylový kruh v radikáloch fenylsulfonyloxy, fenyliminometyl, benzoyl, fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižšíalkyltio a fenyltio môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou nižší alkyl, nižší alkoxy alebo halogénom; v zlúčenine všeobecného vzorca Γ môžu byť

-14dva substituenty R¹ a R² každý viazaný na nasýtené uhlíkové atómy nasýteného kruhu, alebo na ten istý uhlíkový atóm alebo každý na iný uhlíkový atóm, a ich farmaceutický prípustné soli.

Jednotlivé zlúčeniny, ktorým môže byť venovaná osobitná pozornosť sú:

(1) 5-(p-kyanofenyl)imidazo[1,5-a]pyridín, (2) 5-(p-etoxykarbonylfenyl)imidazo[1,5-ajpyridín, (3) 5-(p-karboxyfenyl)imidazo[1,5-a]pyridín, (4) 5-(p-ŕerc-butylaminokarbonylfenyl)imidazo[1,5-a]pyrídín, (5) 5-(p-etoxykarbonylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (6) 5-(p-karboxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (7) 5-(p-karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (8) 5-(p-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (9) 5-(p-hydroxymetylfenyl)imidazo[1,5-a]pyridín, (10) 5-(p-kyanofenyl)-7,8-dihydroimidazo[1,5-aJpyridín, (11) 5-(p-brómfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (12) 5-(p-hydroxymetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (13) 5-(p-formylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (14) 5-(p-kyanofenyl)-5-metyltio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (15) 5-(p-kyanofenyl)-5-etoxykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (16) 5-(p-aminofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (17) 5-(p-formylfenyl)imidazo[1,5-a]pyridín, (18) 5-(p-karbamoylfenyl)imidazo[1,5-a]pyridín, (19) 5/7-5-(4-terc-butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrolo[1,2-c]imidazol, (20) 5H-5-(4-kyanofenyl)-6,7-dihydropyrolo[1,2-c]imidazol, (21) 5H-5-(4-kyanofenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[1,5-a]azepín, (22) 5-(4-kyanofenyl)-6-etoxykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (23) 5-(4-kyanofenyl)-6-karboxymetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (24) 5-benzyl-5-(4-kyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (25) 7-(p-kyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (26) 7-(p-karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín, (27) 5-(p-kyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridín (=Fadrozol).

-15(b) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-236 940. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R a Ro sú vzájomne nezávisle jeden od druhého vodík alebo nižší alkyl, alebo R a Ro viazané na susedných atómoch uhlíka spolu s benzénovým kruhom, ku ktorému sú viazané tvoria naftalénový alebo tetrahydronaftalénový kruh; pričom R¹ je vodík, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl alebo nižší alkenyl; R² je vodík, nižší alkyl, aryl, arylnižší alkyl, (nižší alkyl, aryl alebo aryl-nižší alkyl)-tio alebo nižší alkenyl, alebo pričom R¹ a R² spolu sú nižší alkylidén alebo C₄-C₆-alkylén; pričom W je 1imidazolyl, 1-(1,2,4 alebo 1,3,4)-triazolyl, 3-pyridyl alebo jeden z hore uvedených heterocyklických radikálov substituovaný skupinou nižší alkyl; aryl v súvislostiach s hore uvedenými určeniami má nasledujúce významy: fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zo skupiny nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, nižší alkanoyloxy, nitro, amino, halogén, trifluórmetyl, kyano, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, A/-nižší alkylkarbamoyl, Λ/,/V-di-nižší alkylkarbamoyi, nižší alkanoyl, benzoyl, nižší alkylsulfonyl, sulfamoyl, A/-nižší alkylsulfamoyi a Λ/,ΛΖ-di-nižší alkylsulfamoyl; tiež tienyl, indolyl, pyridyl alebo furyl, alebo jeden zo štyroch posledne uvedených heterocyklických radikálov monosubstituovaný skupinou nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano alebo halogénom; a ich farmaceutický prípustné soli.

Jednotlivé zlúčeniny z tejto skupiny, ktorým možno venovať osobitnú pozornosť sú:

(1) 4-[a-(4-kyanofenyl)-1-imidazolylmetylj-benzonitril, (2) 4-[a-(3-pyridyl)-1 -imidazolylmetylj-benzonitril, (3) 4-[a-(4-kyanobenzyl)-1 -imidazolylmetylj-benzonitril, (4) 1-(a-kyanofenyl)-1-(1-imidazolyl)-etylén,

-16(5) 4-[a-(4-kyanofenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-benzonitril, (6) 4-[a-(4-kyanofenyl)-3-pyridylmetyl]-benzonitril.

(c) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-408 509. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

Tetr je 1- alebo 2-tetrazolyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 5 nižším alkylom, skupinou fenyl-nižší alkyl alebo skupinou nižší alkanoyl; R a R², vzájomne nezávisle od seba sú každé vodík; nižší alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou hydroxy, nižší alkoxy, halogén, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, (amino, nižší alkylamino alebo di-nižší alkylamino)-karbonyl alebo skupinou kyano; nižší alkenyl, aryl, heteroaryl, aryl-nižší alkyl, C3-C6-cykloalkyl, C3C6-cykloalkyl-nižší alkyl, nižší alkyltio, aryltio alebo aryl-nižší alkyltio; alebo R¹ a R²spolu sú C4-C6-alkylén s nerozvetveným reťazcom, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou nižší alkyl, alebo sú skupina -(CH2)_m-1,2-fenylén- (Cľtejn-, pričom m a n, vzájomne nezávisle jeden od druhého sú každé 1 alebo 2,1,2-fenylén je nesubstituovaný alebo substituovaný rovnakým spôsobom ako fenyl v určení skupiny aryl ďalej, alebo sú nižší alkylídén, ktorý je nesubstituovaný alebo monoalebo di-substituovaný skupinou aryl; a R a Ro, vzájomne nezávisle jeden od druhého je každé vodík alebo nižší alkyl; alebo R a Ro spolu, umiestené na susedných atómoch uhlíka benzénového kruhu sú skupina benzo, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná rovnakým spôsobom ako fenyl urený ako skupina aryl ďalej; aryl v horeuvedených určeniach je fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny, ktorá zahŕňa nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, nižší alkanoyloxy, nitro, amino, halogén, trifluórmetyl, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, (amino, nižší alkyl-17amino alebo di-nižší alkylamino)-karbonyl, kyano, nižší alkanoyl, benzoyl, nižší alkylsulfonyl a (amino, nižší alkylamino alebo di-nižší alkylamino)-sulfonyl; skupina heteroaryl v hore uvedených určeniach je aromatický heterocyklický radikál vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, izoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, izotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzoxadiazolyl, benzotiadiazolyl, chinolyl a izochinolyl, ktoré sú nesubstituované alebo substituované rovnakým spôsobom ako fenyl v určení skupiny aryl hore; a ich farmaceutický prípustné soli.

(1) 4-(2-tetrazolyl)metyl-benzonitril, (2) 4-[a-(4-kyanofenyl)-(2-tetrazolyl)metyl]-benzonitril, (3) 1-kyano-4-(1-tetrazoIyl)metyl-naftalén, (4) 4-[a-(4-kyanofenyl)-(1 -tetrazolyl)metyl]-benzonitril.

(d) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v prihláške EP číslo 91 810 110.6. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

X je halogén, kyano, karbamoyl, /V-nižší alkylkarbamoyl, /V-cykloalkyl-nižší alkylkarbamoyl, Λ/,/V-di-nižší alkylkarbamoyl, /V-arylkarbamoyl, hydroxy, nižší alkoxy, aryl-nižší alkoxy alebo aryloxy, pričom aryl je fenyl alebo naftyl, každá z uvedených skupín je nesubstituované alebo substituovaná skupinou nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halogén a/alebo skupinou trifluórmetyl; Y je skupina -CH2- A, kde A je 1imidazolyl, 1-(1,2,4-triazolyl), 1-(1,3,4-triazolyl), 1-(1,2,3-triazolyl), 1- (1,2,5-triazolyl),

-181-tetrazolyl alebo 2-tetrazolyl, alebo Y je vodík, R¹ a R² vzájomne nezávisle jeden od druhého sú vodík, nižší alkyl alebo skupina -CH2-A ako je určená pre Y, alebo R¹ a R² spolu sú -(CH2)n-, kde n je 3,4 alebo 5, s výhradou, že jeden z radikálov Y, R¹ a R² je skupina -CH2-A, s ďalšou výhradou, že v skupine-CH₂-A vo význame skupiny R¹ alebo R², A je iné ako 1-imidazolyl ak X je bróm, skupina kyano alebo karbamoyl, a s výhradou, že v skupine -CH₂-A vo význame Y, A je iné ako 1imidazolyl ak X je halogén alebo nižší alkoxy, R¹ je vodík a R² je vodík alebo nižší alkyl, a ich farmaceutický prípustné soli.

(1) 7-kyano-4-[1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-2,3-dimetylbenzofurán, (2) 7-kyano-4-(1 -imidazolylmetyl)-2,3-dimetylbenzofurán, (3) 7-karbamoyl-4-(1 -imidazolylmetyl)-2,3-dimetylbenzofurán, (4) 7-A/-(cyklohexylmetyl)karbamoyl-4-(1-imidazolylmetyl)-2,3-dimetylbenzofurán.

(e) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v prihláške švajčiarskeho patentu 1339/90-7. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom prerušovaná čiara znamená ďalšiu väzbu alebo žiadnu väzbu, Az je imidazolyl, triazolyl alebo tetrazolyl viazaný cez atóm dusíka kruhu, každý z týchto radikálov môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný na uhlíkových atómoch skupinou nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, Z znamená karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, /V-nižší alkyl karbamoyl, /V,A/-di-nižší alkylkarbamoyl, N-arylkarbamoyl, kyano, halogén, hydroxy, nižší alkoxy, aryl-nižší alkoxy, aryloxy, nižší alkyl, trifluórmetyl alebo aryl-nižší alkyl, a R¹ and R², vzájomne nezávisle jeden od druhého

-19každý znamenajú vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogén alebo trifluórmetyl; aryl je fenyl alebo naftyl a každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentami zo skupiny, ktorá zahŕňa nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogén a trifluórmetyl; s výhradou, že ani Z ani R² nie sú skupina hydroxy v polohe 8, a ich farmaceutický prípustné soli.

(1) 6-kyano-1 -(1 -imidazolyl)-3,4-dihydronaftalén, (2) 6-kyano-1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-3,4-dihydronaftalén, (3) 6-chlór-1 -(1 -imidazolyl)-3,4-dihydronaftalén, (4) 6-bróm-1-(1-imidazolyl)-3,4-dihydronaftalén.

(f) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v prihláške švajčiarského patentu 3014/90-0. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

Z je päťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa 5-izotiazolyl, 5-tiazolyl, 5-izoxazolyl, 5-oxazolyl, 5-(1,2,3-tiadiazolyl), 5-(1, 2,3-oxadiazolyl), 3-(1,2,5-tiadiazolyl), 3-(1,2,5-oxadiazolyl), 4-izotiazolyl, 4-izoxazolyl, 4-(1,2,3-tiadiazolyl), 4-(1,2,3-oxadiazolyl), 2-(1,3,4-tiadiazolyl), 2- (1,3,4oxadiazolyl), 5-(1,2,4-tiadiazolyl) a 5-(1,2,4-oxadiazolyl); R a R° sú vodík; alebo R a R° spolu tvoria skupinu benzo, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná skupinou nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogén alebo skupinou trifluórmetyl; R¹je vodík, hydroxy, chlór alebo fluór; R³ je vodík; R² je vodík, nižší alkyl alebo fenyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl alebo skupinou kyano; alebo R¹ a R² spolu sú

-20metylidén; alebo R² a R³ spolu sú -(CH2)3-; alebo R¹ a R² a R³ spolu tvoria skupinu =CH-(CH2)₂-, pričom jednoduchá väzba je spojená s benzénovým kruhom; X je kyano; a X môže byť tiež halogén ak R² a R³ spolu sú -(CH2)3- alebo R¹ a R¹ a R³spolu sú skupina =CH-(CH2)₂-;

a ich farmaceutický prípustné soli.

(1) 4-[a-(4-kyanofenyl)-a-hydroxy-5-izotiazolylmetyl]-benzonitril, (2) 4-[a-(4-kyanofenyl)-5-izotiazolylmetyl]-benzonitril, (3) 4-[oc-(4-kyanofenyl)-5-tiazolylmetyl]-benzonitril, (4) 1-(4-kyanofenyl)-1-(5-tiazolyl)-etylén, (5) 6-kyano-1 -(5-izotiazolyl)-3,4-dihydronaftalén, (6) 6-kyano-1 -(5-tiazolyl)-3,4-dihydronaftalén.

(g) Zlúčeniny všeobecného vzorca VI ako sú určené v prihláške švajčiarskeho patentu 3014/90-0. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca VI

v ktorom

Z je päťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci dusík, vybraný z skupiny, ktorá zahŕňa 5-izotiazolyl, 5-tiazolyl, 5-izoxazolyl, 5-oxazolyl, 5-(1,2,3-tiadiazolyl), 5-(1, 2,3-oxadiazolyl), 3-(1,2,5-tiadiazolyl), 3-(1,2,5-oxadiazoIyl), 4-izotiazolyl, 4-izoxazolyl, 4-(1,2,3-tiadiazolyl), 4-(1,2,3-oxadiazolyl), 2-(1,3,4-tiadiazolyl), 2- (1,3,4oxadiazolyl), 5-(1,2,4-tiadiazolyl) a 5-(1,2,4-oxadiazolyl); R a R° sú každý vodík; alebo R a R° spolu tvoria skupinu benzo, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná skupinou nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogén alebo skupinou trifluórmetyl; R¹ je vodík, hydroxy, chlór alebo fluór; R³ je vodík; R² je vodík, nižší alkyl alebo fenyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou

-21 nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, aryl-nižší alkoxy alebo skupinou aryloxy; alebo R¹ a R² spolu sú metylidén; a W² je halogén, hydroxy, nižší alkoxy, aryl-nižší alkoxy alebo aryloxy; aryl je v každom prípade fenyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogén alebo skupinou trifluórmetyl;

a ich farmaceutický prípustné soli.

(1) bis(4,4'-brómfenyl)-(5-izotiazolyl)metanol, (2) bis(4,4'-brómfenyl)-(5-izotiazolyl)metán, (3) bis(4,4'-brómfenyl)-(5-tiazolyl)metanol, (4) bis(4,4'-brómfenyl)-(5-tiazolyl) metán.

(h) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v prihláške švajčiarskeho patentu 3923/90-4. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

Z znamená imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrolyl, pyrazolyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, chinolinyl alebo izochinolinyl; všetky tieto radikály sú viazané cez ich heterocyklické kruhy a všetky tieto radikály môžu byť nesubstituované alebo substituované skupinou nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halogén alebo skupinou trifluórmetyl; R¹ a R², vzájomne nezávisle jeden od druhého je každý vodík alebo nižší alkyl; alebo R¹ a R² spolu tvoria C3-C4-alkylén, alebo skupinu benzo, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná tak, ako sa ďalej uvádza pre arylovú skupinu; R je vodík, nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl, a X je kyano, karbamoyl, /V-nižší aikylkarbamoyl, Λ/,/V-di-nižší aikylkarbamoyl, /V,/V-nižší alkylénkarbamoyl; /V,/V-nižší

-22alkylénkarbamoyl prerušený skupinou -O-, -S- alebo -NR- , kde R je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkanoyl; N-cykloalkylkarbamoyl, N-(nižší alkyl-substituovaný cykloalkyl)-karbamoyl, /V-cykloalkyl-nižší alkylkarbamoyl, N-(nižší alkylsubstituovaný cykloalkyl)-nižší alkylkarbamoyl, N-aryl-nižší alkylkarbamoyl, Narylkarbamoyl, N-hydroxykarbamoyl, hydroxy, nižší alkoxy, aryl-nižší alkoxy alebo aryloxy; a kde X je tiež halogén ak Z je imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrolyl, pyrazolyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl alebo benzotriazolyl; pričom aryl je fenyl alebo naftyl, tieto radikály sú nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami zo skupiny, ktorá zahŕňa nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkylén (viazaný na dva susedné atómy uhlíka), C₃-C₈cykloalkyl, fenyl-nižší alkyl, fenyl; nižší alkyl, ktorý je opäť substituovaný skupinou hydroxy, nižší alkoxy, fenyl-nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, halogén, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, merkapto, nižší alkyltio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, A/-nižší alkylkarbamoyl, N,Ndi-nižší alkylkarbamoyl a/alebo skupinou kyano; hydroxy; nižší alkoxy, halogén-nižší alkoxy, fenyl-nižší alkoxy, fenoxy, nižší alkenyloxy, halogén-nižší alkenyloxy, nižší alkinyloxy, nižší alkyléndioxy (viazaný na dva susedné atómy uhlíka), nižší alkanoyloxy, fenyl-nižší alkanoyloxy, fenylkarbonyloxy, merkapto, nižší alkyltio, fenyl-nižší alkyltio, fenyltio, nižší alkylsulfinyl, fenyl-nižší alkylsulfinyl, fenylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, fenyl-nižší alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, halogén, nitro, amino, nižší alkylamino, C₃-C8-cykloalkylamino, fenyl-nižší alkylamino, fenylamino, di-nižší alkylamino, N-nižší alkyl-N-fenylamino, /V-nižší alkyl-N-fenyl-nižší alkylamino; nižší alkylénamino alebo nižší alkylénamino prerušený skupinou -O- , -S- alebo -NR(pričom R je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkanoyl); nižší alkanoyiamino, fenyl-nižší alkanoylamino, fenylkarbonylamino, nižší alkanoyl, fenyl-nižší alkanoyl, fenylkarbonyl, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, /V-nižší alkylkarbamoyl, Λ/,N-dinižší alkylkarbamoyl, N,N-nižší alkylénkarbamoyl; N,N-nižší alkylénkarbamoyl prerušený skupinou -O-, -S- alebo -NR-, pričom R je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkanoyl; N-cykloalkylkarbamoyl, N-(nižší alkyl-substituovaný cykloalkyl)-karbamoyl, N-cykloalkyl-nižší alkylkarbamoyl, N-(nižší alkyl-substituovaný cykloalkyl)-nižší alkylkarbamoyl, N-hydroxykarbamoyl, N-fenyl-nižší alkylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl, kyano, sulfo, nižší alkoxysulfonyl, sulfamoyl, N-nižší alkylsulfamoyl, N,N-23di-nižší alkylsulfamoyl a /V-fenylsulfamoyl; fenylové skupiny vyskytujúce sa v fenylových a naftylových substituentoch môžu byť nesubstituované alebo substituované skupinou nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogén a/alebo skupinou trifluórmetyl; pričom heteroaryl je indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyi, benzotriazolyl, benzofbjfuranyl, benzo[b]tienyl, benzoxazolyl alebo benzotiazolyl, tieto radikály sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupín nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halogén, kyano a trifluórmetyl;

a ich farmaceutický prípustné soli.

Takéto zlúčeniny sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Zje 1imidazolyl, 1-(1,2,4-triazoiyl), 1-(1,3,4-triazolyl), 1-(1,2,3-triazolyl), 1-tetrazolyl, 2tetrazolyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidinyl alebo 2-pyrazinyl; R¹ a R², vzájomne nezávisle jeden od druhého je každý vodík alebo nižší alkyl; alebo R¹ a R²spolu sú 1,4-butylén alebo skupina benzo; R je nižší alkyl; fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou kyano, karbamoyl, halogén, nižší alkyl, trifluórmetyl, hydroxy, nižší alkoxy alebo skupinou fenoxy; alebo benzotriazolyl alebo benzo[b]furanyl, posledné dva uvedené radikály sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami, vybranými zo skupín nižší alkyl, halogén a kyano; a X je kyano alebo karbamoyl; a kde X je tiež halogén ak Z je 1-imidazolyl, 1 -(1,2,4-triazolyl), 1-(1,3,4-triazolyl), 1-(1,2,3-triazolyl), 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl;

a ich farmaceutický prípustné soli.

(1) 4-[a-4-kyanofenyl)-a-fluór-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-benzonitril, (2) 4-[a-(4-kyanofenyl)-a-fluór-(2-tetrazolyl)metyl]-benzonitril, (3) 4-[a-(4-kyanofenyl)-a-fluór-(1-tetrazolyl)metyl]-benzonitril, (4) 4-[a-(4-kyanofenyl)-a-fluór-(1-imidazolyl)metyl]-benzonitril, (5) 1-metyl-6-[a-(4-chlórfenyl)-a-fluór-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-benzotriazol, (6) 4-[ct-(4-kyanofenyl)-a-fluór-1 -(1,2,3-triazolyl)metyl]-benzonitril,

-24(7) 7-kyano-4-[a-(4-kyanofenyl)-a-fluór-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-2,3-dimetylbenzo[bjfurán, (8) 4-[a-(4-brómfenyl)-a-fluór-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-benzonitril, (9) 4-[a-(4-kyanofenyl)-a-fluór-(5-pyrimidyl)metyl]-benzonitril, (10) 4-[a-(4-brómfenyl)-a-fluór-(5-pyrimidyl)metyl]-benzonitril, (11) 4-[a-(4-kyanofenyl)-a-fluór-(3-pyridyl)metyl]-benzonitril, (12) 7-bróm-4-[a-(4-kyanofenyl)-a-fluór-(1-imidazolyl)metyl]-2,3-dimetylbenzo[b]furán, (13) 7-bróm-4-[a-(4-kyanofenyl)-a-fluór-1 -(1,2,4-triazolyl)metyl]-2,3-dimetylbenzo[b]furán, (14) 4-[a-(4-kyanofenyl)-a-fluór-(5-pyrimidyl)metyl]-benzonitril, (15) 4-[a-(4-brómfenyl)-a-fluór-(5-pyrimidyl)metyl]-benzonitril, (16) 4-[a-(4-kyanofenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)metyl]-benzonitril, (17) 2,3-dimetyl-4-[a-(4-kyanofenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]-7-kyano -benzo[b]furán, (18) 4-[a-(4-kyanofenyl)-(5-pyrimidyl)metyl]-benzonitril, (19) 4-[a-(4-brómfenyl)-(5-pyrimidyl)metyl]-benzonitril, (20) 2,3-dimetyl-4-[a-(4-kyanofenyl)-(1-imidazolyl)metyl]-7-bróm-benzo[b]furán, (21) 2,3-dimetyl-4-[a-(4-kyanofenyl)-1 -(1,2,4-triazolyl)metyl]-7-bróm-benzo[b]furán.

(i) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-114 033. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

(I) v ktorom

R¹ je vodík, R² je vodík, sulfo, Ci-C7-alkanoyl alebo Ci-C7-alkánsulfonyl a R³ je vodík, alebo, v ktorom R¹ je CrC12-alkyl, C₂-Ci₂-alkenyl, C₂ -C₇-alkinyl, C₃-C₁₀cykloalkyl, C₃-Ci₀-cykloalkenyl, C₃-C₆-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl-C₂-C4-25alkenyl alebo C3-C6-cykloalkenyl-Ci-C4 alkyl, R² je vodík, Ci -C₇-alkyl, sulfo, C1-C7alkanoyl alebo Ci-C7-alkánsulfonyl a R³ je vodík alebo Ci-C7-alkyl, a soli týchto zlúčenín.

(1) 1-(4-aminofenyl)-3-metyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dión, (2) 1 -(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dión, (3) 1-(4-aminofenyl)-3-izobutyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dión, (4) 1-(4-aminofenyl)-3-n-heptyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dión, (5) 1-(4-aminofenyl)-3-cyklohexylmetyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-2,4-dión.

(j) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-166 692. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ je vodík, alkyl, ktorý má 1 až 12 atómov uhlíka, alkenyl s 2 až 12 atómami uhlíka, nižší alkinyl, cykloalkyl alebo cykloalkenyl každý s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl-nižší alkyl so 4 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl-nižší alkenyl s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenyl-nižší alkyl s 4 až 10 atómami uhlíka, alebo aryl so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aryl-nižší alkyl so 7 až 15 atómami uhlíka, každý z uvedených je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, acyloxy, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, acylamino, amino alebo halogénom, R² je vodík, nižší alkyl, sulfo, nižší alkanoyl alebo nižší alkánsulfonyl, sulfónyl, R³ je vodík .alebo nižší alkyl a R⁴ je vodík, nižší alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný skupinou -N(R²)(R³), a ich soli, radikály uvedené ako nižší obsahujú až do 7 (vrátane) atómov uhlíka.

-26Jednotlivé zlúčeniny z tejto skupiny, ktorým možno venovať osobitnú pozornosť sú:

(1) 1-(4-aminofenyl)-3-n-propyl-3-azabicyklo[3.1.1]heptán-2,4-dión, (2) 1-(4-aminofenyl)-3-metyl-3-azabicyklo[3.1.1]heptán-2,4-dión, (3) 1-(4-aminofenyl)-3-n-decyl-3-azabicyklo[3.1,1]heptán-2,4-dión, (4) 1-(4-aminofenyl)-3-cyklohexyl-3-azabicyklo[3.1.1]heptán-2,4-dión, (5) 1-(4-aminofenyl)-3-cyklohexylmetyl-3-azabicyklo[3.1.1]heptán-2,4-dión.

(k) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-356 673. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

W je (a) 2-naftylový alebo 1-antrylový radikál, pričom každý benzénový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom vybraným zo skupiny halogén, hydroxy, karboxy, kyano a nitro; alebo je (β) 4-pyridyI, 2-pyrimidyl alebo 2-pyrazinyl, každý z týchto radikálov môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom vybraným zo skupiny halogén, kyano, nitro, Ci-C4-alkoxy a C₂-C₅alkoxykarbonyl; a ich farmaceutický prípustné soli.

(1) 5-(2'-naftyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, (2) 5-(4'-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin.

(I) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-337 929. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca l/la

v ktorom

R¹ je vodík, metyl, etyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl alebo benzyl, R² je benzyloxy, 3-bróm-, 4-bróm-, 4-chlór-, 2,3-, 2,4-, 4,5- alebo 4,6-dichlór-benzyloxy, a R³ je kyano; C2-C-io-alkanoyl ktorý je nesubstituovaný alebo mono- alebo polysubstituovaný skupinami halogén, metoxy, amino, hydroxy a/alebo skupinou kyano; benzoyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viac substituentami z skupiny halogén, Ci-C4-alkyI, metoxy, amino, hydroxy a kyano; karboxy, (metoxy, etoxy alebo butoxy)-karbonyl, karbamoyl, /V-izopropylkarbamoyl, /V-fenylkarbamoyl, /V-pyrolidylkarbonyl, nitro alebo amino; a ich soli.

(1) 4-(2,4-dichlórbenzyloxy)-3-[1 -(1 -im idazoly l)-buty l]-benzon itril, (2) (4-(4-brómbenzyloxy)-3-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-fenylpentylketón, (3) 4-(4-brómbenzyloxy)-3-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzanilide, (4) kyselina 4-(4-brómbenzyloxy)-3-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzoová, (5) 3-(2,4-dichlórbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzonitril, (6) metylester kyseliny 3-(2,4-dichlórbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzoovej, (7) kyselina 3 (2,4-dichlórbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzoová, (8) 3-(3-brómbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitril, (9) 4-(3-brómbenzyloxy)-3-[1 -(1 -imidazolyl )-butyl]-benzon itril, (10) kyselina 3-(4-brómbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzoová, (11) 3-(4-brómbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzanilide, (12) 3-(4-brómbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-fenylpentylketón, (13) 4-(4-brómbenzyloxy)-3-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzonitril, (14) 3-(4-brómbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitril,

-28(15) 4-n itro-2-[ 1 -(1 -i mid azolyl )-butyl]-f enyl-(2,4-d ichlórbenzy I )éter, (16) 4-amino-2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-fenyl-(2, 4-dichlórbenzyl)éter, (17) (2,4-dichlórbenzyl)-[2-(1 -imidazolyl-metyl)-4-nitrofenyl]éter.

(m) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-337 928. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

G) v ktorom

R¹ je vodík, metyl, etyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyl metyl alebo benzyl, R² je vodík, halogén, kyano, metyl, hydroxymetyl, kyanometyl, metoxymetyl, pyrolidinylmetyl, karboxy, (metoxy, etoxy alebo butoxy)-karbonyl, karbamoyl, /V-izopropylkarbamoyl, /V-fenylkarbamoyl, /V-pyrolidylkarbonyl; C2-C-io-alkanoyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo mono- alebo polysubstituovaný skupinou halogén, metoxy, etoxy, amino, hydroxy a/alebo skupinou kyano; alebo benzoyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentamí zo skupiny halogén, Ci-C₄-alkyl, metoxy, etoxy, amino, hydroxy a kyano, R3 je vodík, benzyloxy, 3-bróm-, 4-bróm-, 4-chlór-, 2,3-, 2,4-, 4,5- alebo 4,6-dichlórbenzyloxy, a X je -CH=N-; -CH=N(-O)- alebo -S-;

a ich soli.

(1) 5-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-tiofén-2-karbonitril, (2) 2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-tiofén-4-karbonitril, (3) 2-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-4-bróm-tiofén, (4) 2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-5-bróm-tiofén, (5) 5-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-2-tienylpentylketón,

-29(6) 5-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-2-tienyletylketón, (7) 5-(4-chlórbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-pentyl]-pyridín-2-karbonitril, (8) 3-(4-chlórbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-pentyl]-pyridín-2-karbonitril, (9) 3-(4-chlórbenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-pentylj-pyridín-/V-oxid, (10) 3-(4-chlórbenzyloxy)-4-[1- (1-imidazolyl)-pentyl]-pyridín.

(n) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-340 153. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

G) v ktorom

R¹ je vodík, metyl, etyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl alebo benzyl, a R² je radikál zo skupiny metyl, etyl, propyl, benzyl, fenyl a etenyl, ktorý je substituovaný skupinou hydroxy, kyano, metoxy, butoxy, fenoxy, amino, pyrolidinyl, karboxy, nižší alkoxykarbonyl alebo skupionou karbamoyl; alebo R² je formyl alebo formylový derivát, ktorý možno získať reakciou formylovej skupiny s amínom alebo amínovým derivátom zo skupiny hydroxylamín, O-metylhydroxylamín, O-etylhydroxylamín, Oallylhydroxylamín, O-benzylhydroxylamín, Ο-4-nitrobenzyloxyhydroxylamín, 0-2,3, 4,5,6-pentafluórbenzyloxyhydroxylamín, semikarbazid, tiosemikarbazid, etylamín a anilín; acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, kaproyl; benzoyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny halogén, CrC4-alkyl, metoxy, amino, hydroxy a kyano; karboxy, (metoxy, etoxy alebo butoxy) karbonyl, karbamoyl, N-izopropylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl alebo /V-pyrolidylkarbonyl;

a ich soli.

-30(1) metylester kyseliny 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-benzoovej, (2) butylester kyseliny 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-benzoovej, (3) 4-(1 -(1 -imidazolyl)-butyl)-fenyl-acetonitril, (4) 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-benzaldehyde, (5) 4-(1-(1-imidazolyl)-butyl)-benzylalkohol, (6) {4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-fenyl}-2-propylketón, (7) 4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-fenylpropylketón, (8) 4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-fenylbutylketón, (9) 4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-fenylpentylketón, (10) 4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-fenylhexylketón.

(o) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v DE-A-4 014 006. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

-N

R¹—C—R

O)

W v ktorom

A je atóm dusíka alebo CH radikál a W je radikál vzorca

v ktorom

X je atóm kyslíka alebo síry alebo skupina -CH=CH- a Y je metylénová skupina, atóm kyslíka alebo síry a Z je skupina -(CH2)_n-> pričom n = 1, 2 alebo 3 a a) R³ vo W je atóm vodíka a R¹ a R², vzájomne nezávisle jeden od druhého je každý atóm

-31 vodíka, skupina C-i-Cio-alkyl alebo Ca-Cz-cykloalkylová skupina, alebo b) R² je rovnako určené ako v predchádzajúcom bode a) a R¹ spolu s R³ tvoria skupinu -(CH₂)m-. v ktorej m = 2, 3 alebo 4, a ich farmaceutický prípustné adičné soli s kyselinami.

(1) 5-(1-(1 -imidazolyl)-butyl]-1-indanón, (2) 7-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-1 -indanón, (3) 6-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-1 -indanón, (4) 6-(1 -imidazolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 /7-benz[e]indén-3-(2/7)-ón, (5) 2-(1-(1-imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyklopenta[b]-tiofén, (6) 6-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-3,4-dihydro-2H-naftalén-1 -ón, (7) 2-[1 -(1 -imidazolyI)-butyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[b]tiofén-4-ón, (8) 6-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-2/7-benzo[b]furán-3-ón, (9) 5-[cyklohexyl-(1-imidazolyl)-metyl]-1-indanón, (10) 2-(1-(1 -imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6/7-benzo[b]tiofén-7-ón, (11) 5-[1 -(1 -imidazolyl)-1 -propyl-butyl]-1 -indanón, (12) 2-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6/7-benzo[b]tiofén-7-ón, (13) 2-(1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyklopenta[b]-tiofén, (14) 5-(1 -imidazolylmetyl)-1 -indanón, (15) 5-(1-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-1 -indanón.

(p) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v DE-A-3 926 365. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

NC v ktorom

-32W' je cyklopentylidénový, cyklohexylidénový, cykloheptylidénový alebo 2adamantylidénový radikál, X je zoskupenie -CH=CH-, atóm kyslíka alebo síry a Y a Z, vzájomne nezávisle jeden od druhého sú každé metínová skupina (CH) alebo atóm dusíka, a ich farmaceutický prípustné adičné soli s kyselinami.

(1) 4-[1-cyklohexylidén-1-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, (2) 4-[1 -cyklopentylidén-1 -(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, (3) 4-[1-cykloheptylidén-1-(imidazolyl)-metyl]-benzonitril, (4) 4-[2-adamantylidén-1 -(imidazolyl)-metylj-benzonitril, (5) 4-[1 -cyklohexylidén-1 -(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril, (6) 4-[1 -cyklopentylidén-1 -(1,2,4-triazoiyl)-metyl]-benzonitril, (7) 4-[1-cykloheptyiidén-1-(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril, (8) 4-[2-adamantylidén-1 -(1,2,4-triazolyl)-metyl]-benzonitril, (9) 4-(1 -cyklohexylidén-1 -(1,2,3-triazolyl)-metyl]-benzonitril, (10) 4-[1 -cyklopentylidén-1 -(1,2,3-triazolyl)-metyl]-benzonitril, (11) 5-[cyklohexylidén-1-imidazolylmetyi]-tiofén-2-karbonitril.

(q) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v DE-A-3 740 125. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

R¹—C—CH₂-NH—-CO-R³

R³ v ktorom

X je CH alebo N, R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená fenyl alebo halogénfenyl, a R³ je Ci-C4-alkyl; Ci-C₄-alkyl substituovaný skupinou CN, C1-C4alkoxy, benzyloxy alebo skupinou Ci-C4-alkoxy-(mono-, di- alebo tri-)etylénoxy; CrC4-alkoxy, fenyl; fenyl, ktorý je substituovaný halogénom alebo skupinou kyano;

-33Cs-Cy-cykloalkylový skupina, ktorá môže byť kondenzovaná s benzénom, alebo skupina tienyl, pyridyl alebo 2- alebo 3-indolyl; a ich adičné soli s kyselinami.

Jednotlivá zlúčenina z tejto skupiny, ktorej možno venovať osobitnú pozornosť je (1) 2,2-bis(4-chlórfenyl)-2-(1/-/-imidazol-1-yl)-1-(4-chlórbenzoyl-amino)etán.

(r) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-293 978. Sú to najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

ich farmaceutický prípustné soli a sterometrické izoméry, pričom

-A¹=A²-A³=A⁴- je divalentný radikál vybraný z -CH=N-CH=CH-, -CH=N-CH=N- a CH=N-N=CH-, R je vodík alebo Ci-C6-alkyl; R¹ je vodík, Ci-Ci0-alkyl, C3-C7cykloalkyl, Ar¹, Ai^-CrCe-alkyl, C2-C6-alkenyl alebo C2-C6-alkinyl; R² je vodík; CrCio-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou Ar¹; C3-C₇cykloalkyl, hydroxy, CrC6-alkoxy, Ar¹, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7- cykloalkyl, bicyklo[2.2.1]heptán-2-yl, 2,3-dihydro-l H-indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, hydroxy; C2-C6-alkenyloxy, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou Ar²; C2-C6-alkinyloxy; pyrimidyloxy; diíAr^metoxy, (1-Ci-C₄-alkyl-4-piperidinyl)oxy, C-i-Cio-alkoxy; alebo CrCio-alkoxy, ktorý je substituovaný halogénom, skupinou hydroxy, CrCe-alkyloxy, amino, mono- alebo di-(Ci-Ce-alkyl) amino, trifluórmetyl, karboxy, Ci-C₆-alkoxykarbonyl, Ar¹, ΑΛΟ-, Ai^-S-, C3-C7-cykloalkyl, 2,3-dihydro1,4-benzodioxinyl, 1/-/-benzimidazolyl, C1-C4-alkyl-substituovaný 1/7-benzimidazolyl, (1 ,ľ-bifenyl)-4-yl alebo skupinou 2,3-dihydro-2-oxo-1/-/-benzimidazolyl; a R³ je vodík, nitro, amino, mono- alebo di-(C-i-C6-alkyl)amino, halogén, Ci-C6-alkyl, hydroxy alebo Ci-C6-alkoxy; kde Ar¹ je fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl,

-34aminopyridyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, halogéntienyl, furanyl, Ci-C6-alkylfuranyl, halogénfuranyl alebo tiazolyl; pričom Ar² je fenyl, substituovaný fenyl alebo pyridyl; a kde substituovaný fenyl je fenyl, ktorý je substituovaný až 3 substituentami v každom prípade vzájomne nezávisle vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, hydroxy, hydroxymetyl, trifluórmetyl, C-i-C6-alkyl, CrC6-alkoxy, C-i-C6-alkoxykarbonyl, karboxy, formyl, hydroxyiminometyl, kyano, amino, mono- a di-(C-i-C6alkyl)amino a nitro.

(1) 6-[( 1 /7-imidazol-1 -yl)-fenylmetyl]-1 -metyl-1 /7-benzotriazol, (2) 6-[(4-chlórfenyl)-(1 /7-1,2,4-triazol-1-yl)metyl]-1-metyl-1/7-benzotriazol.

(s) Zlúčeniny všeobecného vzorca II ako sú určené v EP-A-250 198, najmä (1) 2-(4-chlórfenyl)-1,1 -di(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)etanol, (2) 2-(4-fiuórfenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)etanol, (3) 2-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-1,1 -di(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)etanol, (4) 2-(2,4-dichlórfenyl)-1,1 -di(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)etanol, (5) 2-(4-chlórfenyI)-1,1 -di( 1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)etanol, (6) 2-(4-fluórfenyl)-1,1 -di(1,2,4-triazol-1-yl-metyl)etanol.

(t) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-281 283, najmä (1) (1F?*2R*)-6-fluór-2-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1/7-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)naftalén, (2) (1 R*,2F?*)-6-fluór-2-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(1 /7-imidazolylmetyl)naftalén, (3) (1/?*,2/?*)- a (1R*. 2S*)-2-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1/7-1,2,4-triazol-1ylmetyl)naftalén-6-karbonitril, (4) (1R*,2R*)- a (1/?*,2S*)-2-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazolylmetyl)naftalén-6-karbonitril, (5) (1R*,2F?*)- a (1F?*,2S*)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1/7-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)naftalén2,6-dikarbonitril,

-35(6) (1R*,2R*)- a (1F?*,2S*)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1/-/-imidazol-1-ylmetyl)naftalén-2, 6 dikarbonitril, (7) (1F?*,2S*)-2-(4-fluórfenyI)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(5-metyl-1H-imidazolyl-metyl) naftalén-6-karbonitril.

(u) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-296 749, najmä (1) 2,2-(5-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-fenylén]di(2-metylpropiónonitril), (2) 2,2'-[5-(imidazol-1 -ylmetyl)-1,3-fenylén]di(2-metylpropiónonitril), (3) 2-(3-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-5-(5H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)fenyl]-2-metylpropión nitril, (4) 2,2'-[5-d id eutério( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)metyl-1,3-fenylén]di(2-trideutériometyl3,3,3-trideutériopropiónonitril), (5) 2,2'-[5-dideutério(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)metyl-3-fenylén]di(2-metylpropiónonitril).

(v) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-299 683, najmä (1) (Z)-a-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)stilbén-4,4'-dikarbonitril, (2) (Z)-4'-chlór-a-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)stilbén-4-karbonitril, (3) (Z)-a-(l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-4'-(trifluórmetyl)stilbén-4-karbonitril, (4) (E)-p-fluór-a-(1,2,4-triazol-1 -ylmetyI)stilbén-4,4'-dikarbonitril, (5) (ZJ-4'-fluór-a-(imidazol-1 -ylmetyl)stilbén-4-karbonitril, (6) (Z)-2\4'-dÍchlór-a-(imidazol-1-ylmetyl)stilbén-4-karbonitril, (7) (Z)-4'-chlór-a-(imidazol-1 -ylmetyl)stilbén-4-karbonitril, (8) (Z,)-a-(imidazol-1 -ylmetyl)stilbén-4,4'-dikarbonitril, (9) (ZJ-a-(5-metylimidazol-1-ylmetyl)stilbén-4,4'-dikarbonitril, (10) (Z)-2-[2-(4-kyanofenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propenyl]pyridín-5-karbonitril.

(w) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-299 684, najmä (1) 2-(4-chlórbenzyl)-2-fluór-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propán, (2) 2-fluór-2-(2-fluór-4-chlórbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propán, (3) 2-fluór-2-(2-fluór-4-trifluórmetylbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl) propán, (4) 3-(4-chlórfenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)bután-2-ol,

-36(5) 2-(4-chlór-a-fluórbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propán-2-ol, (6) 2-(4-chlórbenzyl)-1,3-bis( 1,2,4-triazol-1 -yl)propán, (7) 4-(2-(4-chlórfenyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)etoxymetyl]-benzonitril, (8) 1 -(4-fluórbenzyl)-2-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-1,3-d i (1,2,4-triazol-1 -yl)-propán2-ol, (9) 2-(4-chlórfenyl)-1-(4-fluórphenoxy)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propán-2-ol, (10) 1 -(4-kyanobenzyl )-2-(2,4-d if luórfenyl)-1,3-d i-( 1,2,4-triazol-1 -yl)propán-2-ol, (11) 2-(4-chlórfenyl)-1 -fenyl-1,3-d i( 1,2,4-triazol-1 -yl)propán-2-ol.

(x) Zlúčeniny určené v nároku 1 v EP-A-316 097, najmä (1) 1,1 -dimetyl-8-(1 /7-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-2(1 /7)-nafto(2,1 -bjfuranón, (2) 1,2-dihydro1,1-dimetyl-2-oxo-8-(1 /7-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)nafto[2,1-b]-furán-7karbonitril, (3) 1,2-dihydro-1,1-dimetyl-2-oxo-8-(1/7-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)nafto[2,1-b]-furán-7karboxamid, (4) 1,2-dihydro-1,1-dimetyl-2-oxo-8-[di(1ŕ7-1,2,4-triazol-1-yl)metyl]nafto[2,1-b]-furán7-karbonitril.

(y) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-354 689, najmä:

(1) 4-(2-(4-kyanofenyl)-3-(1,2,4-triazol-1 -yl)propyl]benzonitril, (2) 4-[1-(4-chlórbenzyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)etyl]benzonitril, (3) 4-(2-(1,2,4-triazol-1 -yl)-1 -(4-[trif I uórmetyl] benzyl )etyl] be nzon itril, (4) 4-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-(4-[trifluórmetoxy]benzyl)etyl]benzonitril.

(z) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-354 683, najmä:

(1) 6-[2-(4-kyanofenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-propyl]nikotinonitril, (2) 4-(1-(1,2,4-triazol-1-yl-metyl)-2-(5-[trifluórmetyl]pyrid-2-yl)etyl]benzonitril.

Ako príklady steroidných aromatázových inhibítorov možno uviesť:

(aa) Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú určené v EP-A-181 287, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I

Ο)

Ο

OR v ktorých

R je vodík, aeetyl, heptanoyl alebo benzoyl.

Jednotlivá zlúčenina z tejto skupiny, ktorej možno venovať osobitnú pozornosť je:

(1) 4-hydroxy-4-androstén-3,17-dión.

(ab) Zlúčeniny ako sú určené v nárokoch patentu USA 4 322 416, najmä:

(l) 10-(2-propinyl)-estr-4-én-3,17-dión.

(ac) Zlúčeniny určené v nárokoch DE-A-3 622 841, najmä zlúčenina:

(1) 6-metylénandrosta-1,4-dién-3,17-dión.

(ad) Zlúčeniny určené v nárokoch GB-A-2 171 100, najmä:

(1) 4-aminoandrosta-1,4,6-trién-3,17-dión,

Tiež:

(ae) androsta-1,4,6-trién-3,17-dión.

Obsah patentových prihlášok, uvedených hore pod (a) až (z) a (aa) až (ad), najmä podskupiny zlúčenín v nich zverejnených a jednotlivé zlúčeniny tam zverejnené ako príklady sa zahŕňajú do tohto vynálezu týmto odkazom.

Na určenie zlúčeniny sa hore aj v nasledujúcom texte používajú všeobecné výrazy, ktoré majú nasledujúce významy:

Organické radikály označené ako nižší obsahujú do 7 (vrátane) atómov uhlíka, výhodne do 4 (vrátane) atómov uhlíka.

-38Acyl je najmä nižší alkanoyl.

Aryl je napríklad fenyl alebo 1- alebo 2-naftyl, vždy alebo nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom zo skupiny nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, amino, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino, nižší alkanoylamino alebo halogénom.

Farmaceutický prípustné soli hore uvedených zlúčenín sú napríklad farmaceutický prípustné adičné soli s kyselinami alebo farmaceutický prípustné kovové soli alebo amónne soli.

Farmaceutický prípustné adičné soli s kyselinami sú najmä soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, napríklad so silnými minerálnymi kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo s organickými kyselinami, najmä alifatickými alebo aromatickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina mravčia, octová, propiónová, jantárová, glykolová, mliečna, hydroxyjantárová, vínna, citrónová, maleínová, fumárová, hydroxymaleínová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, 4-aminobenzoová, antranilová, 4-hydroxybenzoová, salicylová, 4-aminosalicylová, embónová, glukónová, nikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, halogénbenzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénsulfónová, sulfanilová alebo cyklohexylsulfámová; alebo s inými kyslými organickými látkami ako je napríklad kyselina askorbová. Farmaceutický prípustné soli možno tiež vytvoriť napríklad s aminokyselinami, ako je arginín alebo lyzín.

Zlúčeniny, ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad voľné karboxylové alebo sulfónové skupiny môžu tiež tvoriť farmaceutický prípustné kovové alebo amónne soli, ako sú soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli a tiež amónne soli, odvodené od hydroxidu amónneho, alebo soli s vhodnými organickými amínmi. Do úvahy prichádzajú najmä alifatické, cykloalifatické, cykloalifatické-alifatické alebo aralifatické primárne, sekundárne alebo terciárne mono-, di- alebo polyamíny, ako sú nižšie alkylamíny, napríklad di- alebo trietylamín, hydroxy-nižšie alkylamíny, napríklad 2-hydroxyetylamín, bis(2-hydroxyetyl)amín alebo tris(2-hydroxyetyl)amín, zásadité alifatické estery karboxylových kyselín, napríklad 2-dietyIaminoetylester kyseliny 4-aminobenzoovej, nižšie alkylénamíny, napríklad 1-etylpiperidín, cyklo-39alkylamíny, napríklad dicyklohexylamín, benzylamíny, napríklad A/.Af-dibenzyletyléndiamín, tiež heterocyklické bázy, napríklad pyridínového typu, napríklad pyridín, kolidín alebo chinolín. Ak je v zlúčenine prítomných niekoľko kyslých alebo zásaditých skupín, môžu sa tvoriť mono- alebo poly- soli. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú kyslú a zásaditú skupinu, môžu vytvárať vnútorné soli, to znamená vo forme obojakých iónov a iná časť molekuly môže byť vo forme normálnej soli.

V pripade hore uvedených jednotlivých zlúčenín sú u každej jednotlivej zlúčeniny zahrnuté aj jej farmaceutický prípustné soli, pokiaľ také soli môže tvoriť.

Uvedené zlúčeniny, vrátane jednotlivých zlúčenín vo voľnej forme alebo vo forme solí môžu byť tiež vo forme hydrátov, alebo ich kryštály môžu zahŕňať napríklad rozpúšťadlo, použité na kryštalizáciu. Tento vynález sa týka tiež všetkých takých foriem.

Mnohé z hore uvedených zlúčenín, vrátane jednotlivých zlúčenín obsahujú najmenej jeden asymetrický uhlíkový atóm. Preto sa môžu vyskytovať vo forme Ralebo S- enantiomérov alebo ako enantiomérne zmesi, napríklad vo forme racemátov. Tento vynález sa týka použitia všetkých takých foriem a použitia všetkých ďalších izomérov a zmesí najmenej dvoch izomérov, napríklad zmesí diastereomérov alebo enantiomérov, ktoré môžu vznikať, ak je v molekule jeden alebo viac ďalších asymetrických stredov. Vynález tiež zahŕňa napríklad všetky geometrické izoméry, napríklad c/s- a trans- izoméry, ktoré môžu vznikať, ak zlúčeniny obsahujú jednu alebo viac dvojitých väzieb.

Farmaceutické formulácie

Farmaceutické prostriedky, ktoré možno pripraviť podľa tohto vynálezu sú prostriedky na enterálne podávanie, ako je perorálne alebo rektálne podávanie, a na parenterálne podávanie, napríklad na intravenózne, subkutánne a intramuskulárne podávanie. Vhodné jednotkové dávkové formy, najmä na perorálne a sublinguálne podávanie, napríklad dražé, tablety alebo kapsuly obsahujú výhodne od približne 0,01 mg do približne 20 mg, najmä od približne 0,1 mg do približne 10 mg, jednej z hore uvedených zlúčenín alebo jej farmaceutický prípustnej soli, spolu s farmaceutický prípustnými nosičmi. Výhodná forma podávania je perorálna forma.

-40Podiel účinnej zložky v týchto farmaceutických prostriedkoch je všeobecne od približne 0,001 % do približne 60 %, výhodne od približne 0,1 % do približne 20 %.

Vhodné pomocné látky do farmaceutických prostriedkov na perorálne podávanie sú najmä plnivá ako sú cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové prípravky a/alebo fosforečnany vápenaté, napríklad fosforečnan trivápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý; ďalej spojivá ako sú škroby, napríklad kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob alebo zemiakový škrob, želatína, tragant, metylcelulóza a/alebo hydroxypropylcelulóza, látky podporujúce rozpad tabliet ako sú hore uvedené škroby, tiež karboxymetylovaný škrob, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, agar, kyselina algová alebo jej soli ako je alginát sodný, a/alebo celulóza, napríklad vo forme mikrokryštalickej celulózy, a/alebo stekucovadlá a lubrikanty, napríklad kyselinu kremičitú, mastenec, kyselinu steárovú alebo jej soli ako je stearan horečnatý alebo vápenatý, celulózu a/alebo polyetylénglykol.

Jadro dražé môže byť pokryté vhodnými, voliteľne enterosolventnými povlakmi, roztokmi vhodných celulózových prípravkov ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy.

Iné perorálne podávateľné farmaceutické prostriedky sú za sucha plnené kapsuly zo želatíny a tiež uzavreté kapsuly zo želatíny a plastifikátora, ako je glycerol alebo sorbitol. Za sucha plnené kapsuly môžu obsahovať účinnú zložku vo forme granulátu, napríklad v zmesi s plnivami ako je laktóza, spojivami ako sú škroby a/alebo klznými látkami ako je mastenec alebo stearan horečnatý a ak sa vyžaduje, tak aj stabilizátormi; mäkké kapsuly obsahujú účinnú zložku výhodne rozpustenú vo vhodnej olejovitej pomocnej látke ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo tekuté polyetylénové glykoly, ku ktorým možno pridať stabilizátory a/alebo protibakteriálne látky. Použiteľné sú tiež kapsuly, ktoré možno ľahko rozhrýzť; použijú sa na dosiahnutie čo najrýchlejšieho účinku po sublinguálnom uvoľnení účinnej látky.

Vhodné rektálne alebo transvaginálne podávateľné farmaceutické prostriedky sú napríklad čapíky, ktoré pozostávajú z kombinácie účinnej zložky a čapíkového základu. Vhodné čapíkové základy sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly. Možno

-41 tiež použiť želatínové rektálne kapsuly, ktoré obsahujú kombináciu účinnej zložky s materiálom základu. Vhodné materiály na základ sú napríklad tekuté triglyceridy, polyetylénglykoly alebo parafínové uhľovodíky.

Vhodné formulácie na transdermálne podávanie obsahujú účinnú zložku spolu s nosičom. Výhodné nosiče zahŕňajú absorbovateľné, farmaceutický prípustné rozpúšťadlá, ktoré slúžia na uľahčenie prechodu cez pokožku hostiteľa. Transdermálne systémy sú zvyčajne vo forme pozostávajúcej z bandáže a zásobného obalu s účinnou zložkou a ak je nevyhnutné, tak s nosičom, voliteľne s osobitnou úpravou umožňujúcou pomerne dlhý čas kontrolované uvoľňovanie účinnej zložky na pokožku hostiteľa a ďalej môžu vybavené prostriedkom, mechanicky zabezpečujúcim systém na pokožke.

Na parenterálne podávanie sú vhodné najmä vodné roztoky vo vode rozpustnej formy účinnej zložky, napríklad vo forme vo vode rozpustnej soli, alebo vo forme suspenzií účinnej zložky, zodpovedajúce olejovým injekčným suspenziám; tu sa použijú vhodné lipofilné rozpúšťadlá alebo riedidlá ako sú mastné oleje, napríklad sezamový olej, syntetické estery mastných kyselín, napríklad etyloleát, alebo triglyceridy, alebo vodné injekčné suspenzie, ktoré obsahujú prísady na zvýšenie viskozity, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, sorbitol a/alebo, voliteľne, stabilizátory.

Do farmaceutických prostriedkov možno pridať farbivá alebo pigmenty, najmä do obalov a povlakov tabliet alebo dražé, napríklad na identifikáciu účelu alebo na označenie rôznych dávok účinnej zložky.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť spôsobmi známymi per se, napríklad bežným miešaním, granuláciou, rozpúšťaním alebo lyofilizáciou. Napríklad farmaceutické prostriedky na perorálne podávanie možno pripraviť spájaním účinnej zložky s tuhým nosičom, zmes možno granulovať, a ak sa vyžaduje alebo je nevyhnutné, po pridaní vhodných pomocných látok sa granulát alebo zmes spracúva do formy tabliet alebo jadier dražé.

Výraz lepší, zlepšený, zvýšený sa tu používa v spojení s účinkom na implantáciu alebo otehotnenie a zahŕňa akékoľvek meratelné zlepšenie alebo zvýšenie frekvencie úspešnej implantácie alebo otehotnenia jednotlivca napríklad pri porovnávaní s úrovňou alebo frekvenciou úspešnej implantácie alebo

-42otehotnenia u jednej alebo viacerých neošetrených pacientiek, alebo pri porovnávaní úrovne alebo frekvencie úspešnej implantácie alebo otehotnenia u rovnakej pacientky, pozorovaných v období predchádzajúcom liečby (napríklad porovnanie so základnou úrovňou). Výhodne bude, ak zlepšenie alebo zvýšenie úspešnosti bude štatisticky významné, výhodne s pravdepodobnosťou p < 0,05. Spôsoby stanovenia štatistickej významnosti výsledkov sú všeobecne známe a v tejto oblasti doložené; možno použiť ktorýkoľvek vhodný spôsob štatistického hodnotenia.

Nárokovaný vynález sa podrobne opisuje v nasledujúcej časti Príklady, ktorá bližšie objasňuje vynález ale v žiadnom prípade nepredstavuje jeho obmedzenie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Uskutočnila sa vyhľadávacia kontrolovaná štúdia, ktorá zahŕňala pokusnú skupinu pacientiek, ktoré popri FSH obdržali letrozol (2,5 mg na deň (od dňa 3 do dňa 7 menštruačného cyklu)) a pacientky, ktoré obdržali iba FSH. Pokusná skupina zahŕňala 12 pacientiek s neobjasnenou neplodnosťou. Kontrolná skupina pozostávala z 55 pacientiek s neobjasnenou neplodnosťou. Všetky pacientky dostali rekombinantný alebo vysokočistý FSH (50 až 150 IU na deň (počínajúc dňom 3 do dňa 7 po dni podania hCG (10 000 IU)), ktorý bol podaný keď dva dominantné folikuly boli väčšie ako 2 cm). Režim FSH bol odvodený z klinického profilu pacientiek. Všetky pacientky podstúpili intrauterálnu insemináciu. Pacientky boli rozdelené do skupín tak, aby nebol štatisticky významný rozdiel medzi kontrolnou a pokusnou skupinou pokiaľ sa týka veku, hmotnosti, trvania neplodnosti, počtu predchádzajúcich inseminačných pokusov, parametrov semien a typu FSH.

Potreba množstva FSH bola štatisticky významne nižšia pri použití letrozolu v pokusnej skupine v porovnaní s kontrolnou skupinou. Nebol ale štatisticky významný rozdiel v počte folikulov >1,8 cm, hrúbky endometria, hladiny LH alebo dňa podania hCG. Hladina estradiolu v cykloch tetrozol/FSH bola v normálnom fyziologickom rozmedzí, čo bolo neočakávané, nakoľko vyššie hladiny normálne súvisia so zvýšenou produkciou folikulí. Úspešnosť otehotnenia v pokusnej skupine

-43bola 25 % v porovnaní s 18 % v kontrolnej skupine. Naznačuje to pozitívny trend v úspešnosti, ale v štúdii bolo zahrnutých príliš málo pacientiek a cyklov aby bolo možno výsledky považovať za štatisticky významné.

Tabuľka 1

Liečba	Letrozol + FSH	iba FSH	p-hodnota
Podiel úspešných otehotnení	25%	18%	ns
Celková dávka FSH/cyklus (IU)	585	1320	<0,05
Deň podania hCG	12	12	ns
Hrúbka endometria (v deň podania hCG)	11,5	12,1	ns
Folikul (> 1,8 cm) v deň podania hCG	3,4	3,2	ns
Estradiol v deň podania hCG (pmol na liter)	2 130	3140	<0,05
Estrád iol/dozretý folikul (pmol na liter)	626	969	<0,05
LH v deň podania hCG (IU na liter)	16,3	18,3	ns

³oznámka: ns = nevýznamné

Príklad 2

Pätnástim pacientkám s chýbajúcou ovuláciou (6 cyklov) alebo s ovuláciou s hrúbkou endometria < 5 mm (24 cyklov) v odozve na CC a ktoré neotehotneli sa perorálne podal letrozol, najmenej dva mesiace po poslednom CC cyklu, v dávke 2,5 až 5 mg na deň, od dňa 3 do dňa 7, alebo od dňa 5 do dňa 9 menštruačného cyklu. Na vyvolanie menštruácie sa podal hCG 10 000 IU. CC sa podal v dávke 50 až 100 mg v dňoch 3 až 7 alebo 5 až 9.

-44Sedemnásť letrozolových cyklov dokončilo 15 pacientiek. Ovulácia nastala v 13 cykloch (77 %) a otehotnelo 5 z 15 pacientiek (33 %). V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté výsledky z letrozolových a CC cyklov.

Tabuľka 2

	Stred	rozpätie	medián
Liečba	Letrozol	CC	P	Letrozol	CC	Letrozol	CC
Deň podania hCG	14,5	12,6	s	11-18	11-16	15	12
Počet dní od poslednej letrozolovej tablety do dňa podania hCG	6,7	4,4	s	2-9	2-7	7	4
Hrúbka endometria (cm)	0,8	0,5	s	0,6-1,1	0,4-0,8	0,8	0,4
Folikuly >1,5 cm v deň podania hCG	2,4	1,9	ns	1-3	1-5	2	2
Estradiol (pmol na liter) v deň podania hCG	1016	2145	s	107-2347	362-5210	901	1668
Etradiol na dozretý folikul (pmol na liter)	392	1278	s	107-837	177-2404	289	1486
LH v deň podania hCG (IU na liter)	16	16	ns	3,1-66	3-66	8,2	8

Poznámka: hodnota p (<0,05 = významný rozdiel) s = významný, ns = nevýznamný

Tieto výsledky dokazujú zlepšenia, ktoré ponúka letrozol v porovnaní s CC pokiaľ sa týka hrúbky endometria a zníženia hladín estradiolu. Výsledky poukazujú na zlepšenú úroveň otehotnenia.

Príklad 3

Tento príklad ukazuje vplyv samotného tetrazolu, podávaný v forme jednej dávky. Sledovali sa hladiny estradiolu v 9 liečebných cykloch u 7 neplodných pacientiek (3 s PCOS a 4 s neobjasnenou neplodnosťou), ktoré sa podrobili ovariálnej stimulácii a monitorovaciemu cyklu IUI a ktoré obdržali jednu 20 mg

-45dávku letrozolu v deň 3 cyklu. Vývoj folikúl sa monitoroval transvaginálnou ultrazvukovou sondou a stanovením sérových hladín estradiolu a LH. U jednej pacientky sa dosiahlo otehotnenie. Stredná hladina estradiolu v deň podania hCG bola 831 pmol na liter a stredná hodnota na jeden dozretý folikul bola 390 pmol na liter, takmer presne rovnaká aká sa pozorovala s dennou dávkou letrozolu v 5 deň v predchádzajúcom príklade.

Tabuľka 3

Liečba	Letrozol jednodávkové cykly
Deň podania hCG	12,9 (2,9)
Hrúbka endometria (cm) v deň podania hCG	0,9 (0,11)
Folikuly >1.5 cm	2,29 (1,3)
Estradiol (pmol na liter) v deň podania hCG	831(359)
Etradiol na dozretý folikul (pmol na liter)	390 (74)
LH (IU na liter)	19,1 (12,7)

Príklad 4

Superovulácia pre IUI s letrozolom a FSH

Skupina pacientiek: 19 žien s neobjasnenou neplodnosťou, 6 s PCOS, 2 s endimetriózou a jedna s mužským faktorom.

Protokol: pokusná skupina obdržala letrozol (2,5 mg na deň, v dňoch 3 až 7) a FSH (dávka upravená podľa potreby, počínajúc dňom 3, 5 alebo 7); hCG (10 000 bolus). Kontrolná skupina obdržala iba FSH.

Spôsob fertilizácie: IUI

Kritériá hodnotenia: úspešnosť otehotnenia, hrúbka endometria, folikuly > 1,5 cm v deň podania hCG, estradiol v deň podania hCG, celková dávka FSH.

Výsledky: úspešnosť otehotnenia v skupine s letrozolom a FSH bola 38 % (nezaznamenala sa v skupine s iba samotným FSH), hrúbka endometria bola v obidvoch skupinách rovnaká, počet folikúl >1,5 cm bol rovnaký, estradiol bol o 45 %

-46nižší v skupine s letrozolom, celková dávka FSH sa v skupine s ietrozolom znížila o 77 % .

Príklad 5

Letrozol na vyvolanie ovulácie: súhrn

Skupina pacientiek: PCOS a neobjasnená neplodnosť, podstupujúce IUI.

Protokol: pokusná skupina 1: PCOS pacientky obdržali letrozol (2,5 mg na deň, v dňoch 3 až 7); hCG bolus 10 000 IU. Kontrolná skupina 1: PCOS pacientky obdržali CC (50 až 100 mg na deň, v dňoch 3 až 7 alebo v dňoch 5 až 9; hCG bolus 10 000 IU. Pokusná skupina 2: pacientky s neobjasnenou neplodnosťou obdržali letrozol (2,5 mg na deň, v dňoch 3 až 7) plus FSH (50 až 150 IU, počínajúc dňami 3 až 7 až do hCG); hCG bolus 10 000 IU. Kontrolná skupina 2: pacientky s neobjasnenou neplodnosťou obdržali CC (50 až 100 mg na deň, v dňoch 3 až 7) plus FSH (50 až 150 IU, počínajúc v deň 3 až 7 až do hCG); hCG bolus 10 000 IU.

Spôsob fertilizácie: časovaný pohlavný styk alebo IUI.

Kritériá hodnotenia: úspešnosť otehotnenia, miera ovulácie, hrúbka endometria, folikuly >1,5 cm v deň hCG, hladina estradiolu v deň hCG.

Výsledky: úspešnosť otehotnenia bola vyššia s letrozolom v porovnaní s CC v obidvoch režimoch, miera ovulácie bola vyššia s letrozolom v porovnaní s CC u PCOS pacientiek (nezaznamenala sa u pacientiek s neobjasnenou neplodnosťou), endometriálna hrúbka bola lepšia s letrozolom.

Hoci sa vynález opísal jednotlivými odkazmi na určité jeho uskutočnenia je zrejmé, že odborník v tejto oblasti môže urobiť zmeny a úpravy v rozsahu a zámeroch nasledujúcich nárokov.

V nárokoch výraz obsahujúci, ktorý obsahuje alebo zahŕňajúci znamená vrátane nasledujúcich prvkov (súboru), ale nevylučujú sa iné; slovné spojenie pozostáva z znamená s vylúčením viac ako stopových iných zložiek ako sú uvedené zložky a slovné spojenie pozostávajúci v podstate z” znamená s vylúčením nešpecifikovaných zložiek, ktoré materiálovo ovplyvňujú základné charakteristiky prostriedku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie aromatázového inhibítora na liečenie ženských pacientov podstupujúcich asistovanú reprodukčnú liečbu.
2. Použitie aromatázového inhibítora na výrobu lieku na zníženie hladín estrogénu u pacientiek podstupujúcich asistovanú reprodukčnú liečbu.
3. Použitie aromatázového inhibítora na zníženie hladín estrogénu u pacientiek podstupujúcich asistovanú reprodukčnú liečbu.
4. Použitie aromatázového inhibítora na výrobu lieku na zlepšenie úspešnosti implantácie a/alebo otehotnenia pacientiek podstupujúcich asistovanú reprodukčnú liečbu, pričom uvedený liek sa podáva ako jedna alebo viac denných dávok aromatázového inhibítora (Al) počas asistovaného reprodukčného cyklu a dávky Al sa vyberú z množstiev, ktoré sú účinné na zníženie hladín sérového estradiolu.
5. Použitie aromatázového inhibítora na zlepšenie úspešnosti implantácie a/alebo otehotnenia pacientiek podstupujúcich asistovanú reprodukčnú liečbu, pričom aromatázový inhibítor sa podáva ako jedna alebo viac denných dávok aromatázového inhibítora (Al) počas asistovaného reprodukčného cyklu a dávky Al sa vyberú z množstiev, ktoré sú účinné na zníženie hladín sérového estradiolu.
6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde technológia asistovanej reprodukcie sa zvolí z in vitro fertilizácie (IVF), intra-vajíčkovodového prenosu gamiet (GIFT), intra-vajíčkovodového prenosu zygót (ZIFT), intracytoplazmatickej injekcie spermií (ICSI), intra-maternicovej inseminácie (IUI), terapeutickej donorovej inseminácie (TDI), riadenej ovariálnej hyperstimulácie (COH).
7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa podáva v režime s použitím FSH alebo s použitím zmesi FSH a LH.

-488. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa podáva s viacerými dennými dávkami FSH alebo zmesi FSH a LH.
9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa podáva v 1 až 10 denných dávkach.
10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa podáva v 5 denných dávkach.
11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 10, kde aromatázový inhibítor sa podáva v každom z dní 3 až 7 menštruačného cyklu.
12. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 10, kde aromatázový inhibítor sa podáva každý deň v dňoch 5 až 9 menštruačného cyklu.
13. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 10, kde aromatázový inhibítor sa podáva počínajúc niektorým z dní 1 až 5 menštruačného cyklu.
14. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 9, kde aromatázový inhibítor sa podáva v niektorom z dní 1 až 5 menštruačného cyklu.
15. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa vyberie z aromatázových inhibítorov, ktoré majú polčas od približne 8 hodín do približne 4 dní.
16. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa vyberie z aromatázových inhibítorov, ktoré majú polčas približne 4 dni.
17. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázovým inhibítorom je nesteroidný aromatázový inhibítor.

-4918. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázovým inhibítorom je vratný aromatázový inhibítor.
19. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázovým inhibítorom je triazolový aromatázový inhibítor.
20. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa vyberie z anastrozolu, letrozolu a vorozolu.
21. Použitie podľa nároku 20, kde uvedený aromytázový inhibítor sa podáva v dennej dávke približne 1 mg do približne 10 mg vrátane.
22. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde aromatázovým inhibítorom je exemestán.
23. Použitie podľa nároku 22, kde aromatázový inhibítor sa podáva v dennej dávke od približne 10 mg do približne 200 mg vrátane.
24. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde aromatázový inhibítor je letrozol a podáva sa v dennej dávke od približne 2,5 mg do približne 10 mg vrátane.
25. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde aromatázový inhibítor je anastrozol a podáva sa v dennej dávke od približne 1 mg do približne 4 mg vrátane.
26. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde aromatázový inhibítor je vorozol a podáva sa v dennej dávke od približne 2 mg do približne 8 mg vrátane.
27. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde aromatázový inhibítor je exemestán a podáva sa v dennej dávke od približne 25 mg do približne 50 mg vrátane.

-5028. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde aromatázový inhibítor sa podáva v jednej dávke vybranej z množstiev v rozmedzí od približne 5 mg do približne 500 mg vrátane.
29. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde aromatázový inhibítor sa podáva v jednej dávke vybranej z množstiev približne 10 mg, 20 mg, 25 mg alebo 30 mg do približne 500 mg vrátane.
30. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré u žien znižuje hladiny estradiolu na postmenopauzálnu úroveň.
31. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na približne 100 pmol na liter alebo menej, merané štandardnou imunoanalytickou technikou.
32. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 28, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na približne normálne fyziologické preimplantačné hladiny žien.
33. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 28, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na menej ako približne 10 000 pmol na liter vrátane.
34. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 28, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na hodnoty v rozmedzí približne 300 až do približne 5 000 pmol na liter vrátane.
35. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde aromatázový inhibítor sa podáva perorálne.

-51
36. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde FSH alebo zmes FSH a LH sa použije v dennej dávke v rozmedzí od približne 25 do približne 600 vrátane IU FSH.
37. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde FSH alebo zmes FSH a LH sa použije v dennej dávke v rozmedzí od približne 50 do približne 225 vrátane IU FSH.
38. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde FSH alebo zmes FSH a LH sa použije v dennej dávke v rozmedzí od približne 50 do približne 150 vrátane IU FSH.
39. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde sa aromatázový inhibítor a FSH, alebo aromatázový inhibítor a zmes FSH s LH, podávajú simultánne, oddelene alebo sekvenčne.
40. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde pacientka je v reprodukčnom veku.
41. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde pacientka slabo reaguje na FSH.
42. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde pacientka po citráte klomifénu neovuluje.
43. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde pacientka po cykle s citrátom klomifénu má hrúbku endometria menej ako 5 mm.
44. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde pacientka trpí neobjasnenou neplodnosťou.

-5245. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde pacientka trpí polycystickým ovariálnym syndrómom (PCOS).
46. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde pacientka trpí endometriózou, cervikálnymi mukóznymi abnormalitami, zvýšenou základnou koncentráciou FSH, zvýšenou koncentráciou FSH alebo mužským faktorom neplodnosti.
47. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde pacientka je staršia pacientka.
48. Použitie aromatázového inhibítora na výrobu lieku na použitie v ovariálnom stimulačnom cyklu na vyvolanie ovulácie, pričom sa použije tiež FSH alebo zmes FSH a LH.
49. Použitie aromatázového inhibítora na výrobu lieku na použitie v ovariálnom stimulačnom cyklu na vyvolaní ovulácie, pričom sa použije tiež FSH alebo zmes FSH a LH.
50. Použitie aromatázového inhibítora na výrobu lieku na zníženie hladín estrogénu pacientky podstupujúcej ovariálnu stimuláciu na vyvolanie ovulácie s FSH alebo so zmesou FSH a LH.
51. Použitie aromatázového inhibítora na výrobu lieku na zlepšenie účinnosti implantácie a/alebo otehotnenia žien podstupujúcich ovariálnu stimuláciu na vyvolanie ovulácie, pričom uvedený liek sa podáva ako jedna alebo viac denných dávok aromatázového inhibítora (Al) počas ovariálneho stimulačného cyklu na vyvolanie ovulácie, pričom dávky Al sa vyberú z množstiev účinných na zníženie hladiny sérového estradiolu.
52. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 51, kde aromatázový inhibítor sa podáva v režime s použitím FSH alebo zmesi FSH a LH.

-5353. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 52, kde aromatázový inhibítor sa podáva s viacerými dennými dávkami FSH alebo zmesi FSH a LH.
54. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 53, kde aromatázový inhibítor sa podáva v 1 až 10 denných dávkach.
55. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 54, kde aromatázový inhibítor sa podáva v 5 denných dávkach.
56. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 55, kde aromatázový inhibítor sa podáva v každý deň v dňoch 3 až 7 menštruačného cyklu.
57. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 56, kde aromatázový inhibítor sa podáva každý deň v dňoch 5 až 9 menštruačného cyklu.
58. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 56, kde aromatázový inhibítor sa podáva počínajúc niektorým dňom z dní 1 až 5 menštruačného cyklu.
59. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 56, kde aromatázový inhibítor sa podáva niektorý deň z dní 1 až 5 menštruačného cyklu.
60. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 59, kde aromatázový inhibítor sa vyberie z aromatázových inhibítorov ktoré majú polčas od približne 8 hodín do približne 4 dní vrátane.
61. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 60, kde aromatázový inhibítor sa vyberie z aromatázových inhibítorov ktoré majú polčas približne 2 dni.
62. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 61, kde aromatázový inhibítor je nesteroidný aromatázový inhibítor.

-5463. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 62, kde aromatázový inhibítor je vratný aromatázový inhibítor.
64. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 59, kde aromatázový inhibítor je triazolový aromatázový inhibítor.
65. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 59, kde aromatázový inhibítor sa vyberie z anastrozolu, letrozolu a vorozolu.
66. Použitie podľa nároku 6, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve v rozmedzí od približne 1 mg do približne 10 mg vrátane.
67. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 59, kde aromatázový inhibítor je exemestán.
68. Použitie podľa nároku 67, kde aromatázový inhibítor sa podáva v dennej dávke v množstve v rozmedzí od približne 10 mg do približne 200 mg vrátane.
69. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 59, kde aromatázovým inhibítorom je tetrozol a podáva sa v dennej dávke od približne 2,5 mg do približne 10 mg vrátane.
70. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 59, kde aromatázovým inhibítorom je anastrozol a podáva sa v dennej dávke od približne 1 mg do približne 4 mg vrátane.
71. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 47 až 59, kde aromatázovým inhibítorom je vorozol a podáva sa v dennej dávke od približne 2 mg do približne 8 mg vrátane.

-5572. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 59, kde aromatázovým inhibítorom je exemestán a podáva sa v dennej dávke od približne 25 mg do približne 50 mg vrátane.
73. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 59, kde aromatázový inhibítor sa podáva v jednej dávke vybranej z množstiev v rozmedzí od približne 5 mg do približne 500 mg vrátane.
74. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 59, kde aromatázový inhibítor sa podáva v jednej dávke vybranej z množstiev približne 10 mg, 20 mg, 25 mg alebo 30 mg do približne 500 mg vrátane.
75. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 65, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré u žien znižuje hladiny estradiolu na postmenopauzálnu úroveň.
76. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 65, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na približne 100 pmol na liter alebo menej, merané štandardnou imunoanalytickou technikou.
77. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 65, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré u žien znižuje hladiny estradiolu na približne normálne fyziologické pre-implantačné hladiny.
78. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 65, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré u žien znižuje hladiny estradiolu na menej ako približne 10 000 pmol na liter.
79. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 65, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na hodnoty v rozmedzí približne 300 až do približne 5 000 pmol na liter vrátane.

-5680. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 79, kde aromatázový inhibitor sa podáva perorálne.
81. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 80, kde FSH alebo zmes FSH a LH sa použije v dennej dávke v rozmedzí od približne 25 do približne 600 vrátane IU FSH.
82. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 80, kde FSH alebo zmes FSH a LH sa použije v dennej dávke v rozmedzí od približne 50 do približne 225 vrátane IU FSH.
83. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 80, kde FSH alebo zmes FSH a LH sa použije v dennej dávke v rozmedzí od približne 50 do približne 150 vrátane IU FSH.
84. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 82, kde sa aromatázový inhibitor a FSH, alebo aromatázový inhibitor a zmes FSH s LH, podávajú simultánne, oddelene alebo sekvenčne.
85. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 74 a 78 až 84, kde pacientka je v reprodukčnom veku.
86. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 85, kde pacientka slabo reaguje na FSH.
87. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 86, kde pacientka po citráte klomifénu neovuluje.
88. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 87, kde pacientka po cyklu s citrátom klomifénu má hrúbku endometria menej ako 5 mm.

-5789. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 88, kde pacientka trpí neobjasnenou neplodnosťou.
90. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 88, kde pacientka trpí polycystickým ovariálnym syndrómom (PCOS).
91. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 48 až 88, kde pacientka trpí endometriózou, cervikálnymi mukóznymi abnormalitami, zvýšenou základnou koncentráciou FSH, zvýšenou koncentráciou FSH alebo mužským faktorom neplodnosti.
92. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 48 až 91, kde pacientkou je staršia pacientka.
93. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 92, kde sa pacientke podáva GnRH agonista.
94. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 92, kde sa pacientke podáva GnRH antagonista.
95. Použitie aromatázového inhbítora na výrobu lieku na zvýšenie úspešnosti implantácie a otehotnenia žien.
96. Použitie aromatázového inhibítora na výrobu lieku na zníženie hladín estradiolu na zamedzenie náporu LH počas riadenej ovariálnej hyperstimulácie (COH).
97. Použitie aromatázového inhibítora na výrobu lieku na zníženie hladín estradiolu na zamedzenie náporu LH počas COH.
98. Použitie podľa nároku 96 alebo 97, kde COH sa uskutoční s FSH alebo zmesou FSH a LH.

-58100. Použitie podľa nároku 96, 97 a 98, kde aromatázový inhibítor sa podáva v 1 až 10 denných dávkach.
101. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 100, kde aromatázový inhibítor sa podáva počínajúc niektorým dňom z dní 3 až 9 menštruačného cyklu.
102. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 100, kde aromatázový inhibítor sa podáva počínajúc niektorým dňom z dní 1 až 5 menštruačného cyklu.
103. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 102, kde aromatázový inhibítor sa podáva až do 10 denných dávok.
104. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 103, kde aromatázový inhibítor sa vyberie z aromatázových inhibítorov s polčasom od približne 8 hodín do približne 4 dní.
105. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 104, kde aromatázový inhibítor sa vyberie z aromatázových inhibítorov s polčasom približne 2 dni.
106. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 105, kde aromatázový inhibítor je nesteroidný aromatázový inhibítor.
107. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 106, kde aromatázový inhibítor je vratný aromatázový inhibítor.
108. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 105, kde aromatázový inhibítor je triazolový aromatázový inhibítor.
109. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 103, kde aromatázový inhibítor sa vyberie z anastrozolu, letrozolu a vorozolu.

-59110. Použitie podľa nároku 109, kde aromatázový inhibitor sa podáva v dennej dávke v množstve v rozmedzí od približne 1 mg do približne 10 mg vrátane.
111. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 103, kde aromatázový inhibitor je exemestán.
112. Použitie podľa nároku 111, kde aromatázový inhibitor sa podáva v dennej dávke v množstve v rozmedzí od približne 10 mg do približne 200 mg vrátane.
113. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 103, kde aromatázový inhibitor je letrozol a podáva sa v dennej dávke od približne 2,5 mg do približne 10 mg vrátane.
114. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 103, kde aromatázový inhibitor je anastrozol a podáva sa v dennej dávke od približne 1 mg do približne 4 mg vrátane.
115. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 103, kde aromatázový inhibitor je vorozol a podáva sa v dennej dávke od približne 2 mg do približne 8 mg vrátane.
116. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 103, kde aromatázový inhibitor je exemestán a podáva sa v dennej dávke od približne 25 mg do približne 50 mg vrátane.
117. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 103, kde aromatázový inhibitor sa podáva v jednej dávke vybranej z množstiev v rozmedzí od približne 5 mg do približne 500 mg vrátane.
118. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 103, kde aromatázový inhibitor sa podáva v jednej dávke vybranej z množstiev približne 10 mg, 20 mg, 25 mg alebo 30 mg do približne 500 mg vrátane.

-60119. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 111, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré u žien znižuje hladiny estradiolu na post-menopauzálnu úroveň.
120. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 111, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na približne 100 pmol na liter alebo menej, merané štandardnou imunoanalytickou technikou.
121. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 111, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré u žien znižuje hladiny estradiolu na približne normálne fyziologické pre-implantačné hladiny.
122. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 111, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na menej ako približne 10 000 pmol na liter vrátane.
123. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 111, kde aromatázový inhibítor sa podáva v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na hodnoty v rozmedzí približne 300 až do približne 5 000 pmol na liter vrátane.
124. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 123, kde aromatázový inhibítor sa podáva perorálne.
125. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 124, kde FSH alebo zmes FSH a LH sa použije v dennej dávke v rozmedzí od približne 25 do približne 600 vrátane IU FSH.
126. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 124, kde FSH alebo zmes FSH a LH sa použije v dennej dávke v rozmedzí od približne 50 do približne 225 vrátane IU FSH.

-61
127. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 124, kde FSH alebo zmes FSH a LH sa použije v dennej dávke v rozmedzí od približne 50 do približne 150 vrátane IU FSH.
128. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 118 a 120 až 127, kde pacientka je v reprodukčnom veku.
129. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 128, kde pacientka slabo reaguje na FSH.
130. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 128, kde pacientka po citráte klomifénu neovuluje.
131. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 128, kde pacientka po cykle s citrátom klomifénu má hrúbku endometria menej ako 5 mm.
132. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 128, kde pacientka trpí neobjasnenou neplodnosťou.
133. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 128, kde pacientka trpí polycystickým ovariálnym syndrómom (PCOS).
134. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 96 až 128, kde pacientka trpí endometriózou, cervikálnymi mukóznymi abnormalitami, zvýšenou základnou koncentráciou FSH, zvýšenou koncentráciou FSH alebo mužským faktorom neplodnosti.
135. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 96 až 134, kde pacientkou je starší pacient.
136. Farmaceutický prostriedok na použitie na vyvolanie ovulácie alebo na asistovanú reprodukčnú liečbu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu

-62alebo viac denných dávok aromatázového inhibítora (Al) v množstvách účinných na zníženie sérových hladín estradiolu a jednu alebo viac denných dávok FSH alebo zmesi FSH a LH.
137. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 136, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa 5 denných dávok aromatázového inhibítora.
138. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 137, vy značujúci sa tým, že zahŕňa 1 až 15 denných dávok FSH alebo zmesi FSH a LH.
139. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 138, vyznačujúci sa tým, že aromatázový inhibítor sa vyberie z aromatázových inhibítorov, ktoré majú polčas od približne 8 hodín do približne 4 dní vrátane.
140. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 138, vyznačujúci sa tým, že sa aromatázový inhibítor vyberie z aromatázových inhibítorov, ktoré majú polčas približne 2 dni vrátane.
141. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 140, vyznačujúci sa tým, že aromatázovým inhibítorom je nesteroidný aromatázový inhibítor.
142. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 140, vyznačujúci sa tým, že aromatázovým inhibítorom je vratný aromatázový inhibítor.
143. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 140, vyznačujúci sa tým, že aromatázovým inhibítorom je triazolový aromatázový inhibítor.

-63144. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 134 až 140, vy značujúci sa tým, že aromatázový inhibítor sa vyberie z anastrozolu, letrozolu a vorozolu.
145. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 144, v y z n a č u j ú c i sa tým, že aromatázový inhibítor sa podáva v dennej dávke vybranej v rozmedzí od približne 1 mg do približne 10 mg vrátane.
146. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 145, vyznačujúci sa tým, že aromatázovým inhibítorom je exemestán.
147. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 146, vyznačujúci sa tým, i

že aromatázový inhibítor sa podáva v dennej dávke v množstve v rozmedzí od približne 10 mg do približne 200 mg vrátane.
148. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 140, vyznačujúci sa tým, že aromatázovým inhibítorom je letrozol a je v dennej dávke prítomný v rozmedzí od približne 2,5 mg do približne 10 mg vrátane.
149. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 140, vyznačujúci sa tým, že aromatázovým inhibítorom je anastrozol a je v dennej dávke prítomný v množstve od približne 1 mg do približne 4 mg vrátane.
150. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 140, vy značujúci sa tým, že aromatázovým inhibítorom je vorozol a je v dennej dávke prítomný v množstve od približne 2 mg do približne 8 mg vrátane.
151. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 140, vy značujúci sa tým, že aromatázovým inhibítorom je exemestán a je prítomný v dennej dávke v množstve od približne 25 do približne 50 mg vrátane.

-64152. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 a 140 až 151, vyznačujúci sa tým, že aromatázový inhibítor je prítomný v jednej dávke vybranej z množstiev v rozmedzí od približne 5 mg do približne 500 mg vrátane.
153. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nároku 136 a nárokov 140 až 152, vyznačujúci sa tým, že aromatázový inhibítor je prítomný v jednej dávke vybranej z množstiev približne 10 mg, 20 mg, 25 mg alebo 30 mg až do približne 500 mg vrátane.
154. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 153, vy značujúci sa tým, že aromatázový inhibítor je prítomný v dennej dávke v množstve, ktoré u žien znižuje hladiny estradiolu na post-menopauzálnu úroveň.
155. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 154, vy značujúci sa tým, že aromatázový inhibítor je prítomný v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na približne 100 pmol na liter alebo menej, merané štandardnou imunoanalytickou technikou.
156. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 154, vyznačujúci sa tým, že aromatázový inhibítor je prítomný v dennej dávke v množstve, ktoré u žien znižuje hladiny estradiolu na približne normálne fyziologické pre-implantačné hladiny.
157. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 154, vy značujúci sa tým, že aromatázový inhibítor je prítomný v dennej dávke v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na menej ako na približne 10 000 pmol na liter vrátane.
158. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 154, vyznačujúci sa t ý m, že aromatázový inhibítor je prítomný v dennej dávke v množstve, ktoré znižuje hladiny estradiolu na hodnoty v rozmedzí približne 300 až do približne 5 000 pmol na litervrátane.

-65159. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 158, vy značujúci sa t ý m, že aromatázový inhibítor je na perorálne podávanie.
160. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 159, vy značujúci sa tým, že FSH alebo zmes FSH a LH je prítomná v dennej dávke v rozmedzí od približne 25 do približne 600 vrátane IU FSH.
161. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 160, vy značujúci sa tým, že FSH alebo zmes FSH a LH je prítomná v dennej dávke v rozmedzí od približne 50 do približne 225 vrátane IU FSH.
162. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 160, vyznačujúci sa tým, že FSH alebo zmes FSH a LH je prítomná v dennej dávke v rozmedzí od približne 50 do približne 150 vrátane IU FSH.
163. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 162, vyznačujúci sa tým, že sa aromatázový inhibítor a FSH, alebo aromatázový inhibítor a zmes FSH s LH, podávajú simultánne, oddelene alebo sekvenčne.
164. Farmaceutické balenie, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jednu alebo viac dávok aromatázového inhibítora a návod na použitie súpravy v ART.
165. Farmaceutické balenie, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jednu alebo viac dávok aromatázového inhibítora a návod na použitie súpravy na ovariálnu stimuláciu na vyvolanie ovulácie.
166. Farmaceutické balenie podľa nároku 164 alebo 165, vyznačujúce sa t ý m, že obsahujú jednu alebo viac dávok FSH alebo zmesi FSH s LH.
167. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 135, vyznačujúce sa t ý m, že je prítomný najmenej jeden aromatázový inhibítor.

-66168. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 136 až 163, vy značujúci sa tým, že je prítomný najmenej jeden aromatázový inhibítor.
169. Farmaceutické balenie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 164 až 166, v y z n a čujúce sa tým, že je prítomný najmenej jeden aromatázový inhibítor.