JP2023510051A - 新規な結晶形形態のエドキサバン及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明者等は、現在市販されているエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物は、結晶性が極めて悪く、水分により安定性が阻害され、固体の色も淡黄色固体であり、また製剤時、打錠が容易ではないという問題点を有している。したがって、本発明は、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の問題点である結晶性、吸湿性、また製剤の容易性を克服した球状形態を有するエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形であって、血栓性疾患の予防及びまたは治療薬として有用な薬剤学的組成物で用いられ得る。
Description
本発明は、現在市販されているエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物は、結晶性が極めて悪く、水分により安定性が阻害され、固体の色も淡黄色固体であり、製剤時の打錠が容易ではないという問題点を有している。したがって、本発明は、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の問題点である結晶性、吸湿性、また製剤の容易性を克服した球状形態を有するエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形及びその製造方法に関する。
エドキサバン（Ｅｄｏｘａｂａｎ）は、大韓民国登録特許公報第１０－０８６３１１３号及び第１０－１７０８５２８号に記載されているＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ、２Ｒ、４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノシクロヘキシル）エタンジアミドであって、下記の構造式（化１）で表われる。
エドキサバンは、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び／または治療薬として有用な化合物である。これは、大韓民国登録特許公報第１０－１４２４８４３号及び第１０－１７０８５２８号において、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の結晶形形態として報告されており、これは、リクシアナ（Ｌｉｘｉａｎａ）という商品名で市販される錠剤製品の主成分である。
大韓民国登録特許公報第１０－１４２４８４２号のエドキサバン医薬組成物の特許では、塩酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物等が開示されている。
大韓民国登録特許公報第１０－１７０８５２８号には、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の結晶１型及び２型についての内容が開示されているが、一般の結晶化方法で製造するとき、結晶１型と２型を再現性を有して収得するのに問題点があり、蒸気吸着法とジオキサン及びジメチルスルホキシドのような一般の溶媒とは異なる溶媒を用いるという極めて複雑な方法で結晶形を収得する。
また、大韓民国登録特許公報第１０－１７０８５２８号による方法を用いて結晶化したときも、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物結晶形の結晶性が極めて悪く、吸湿による安定性が脆弱であるという報告がある。
そして、現在報告されたエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の固体は、淡黄色を帯びる固体であり、剤形過程における打錠時、高い粘着性と静電気力により、一定に打錠するのが困難であるという報告があり、粒子の流れ性も低く、これを改善するための努力が至急な実情である。
中国公開特許公報ＣＮ１０５７５３８８８ Ａには、エドキサバン遊離塩基の合成製法が報告され、中国公開特許公報ＣＮ１０７６６３２１３ Ａには、エドキサバン遊離塩基３水和物結晶形が報告されている。しかし、中国公開特許公報ＣＮ１０７６６３２１３ Ａには、結晶形を判断可能な粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ、Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ－Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）パターン及び温度示差走査熱量（ＤＳＣ、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）に対する結晶形による分析結果が報告されていない。
したがって、本発明者等は、中国公開特許公報ＣＮ１０７６６３２１３ Ａに報告された実施例に基づいて、エドキサバン遊離塩基３水和物結晶形を製造しようとしたが、これは失敗した。その理由としては、多結晶の形態が全て混合されており、単結晶自体を収得することができないことが確認された［図４］。
また、現在市販されているエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物のような酸付加塩は、水分と親和的であるので、水分及び相対湿度に対する安定性の問題点を有しており、エドキサバンの保管及び貯蔵過程での安定性を阻害する。しかし、このようなエドキサバン遊離塩基形態の結晶形として開発すれば、遊離塩基自体が中性分子であって、水分と親和的ではないので、保管及び貯蔵過程での安定性を改善することができる。
しかしながら、現在報告されたエドキサバン塩及び結晶形では、エドキサバン遊離塩基の無水結晶形は、存在せず、球状形態の結晶形状のエドキサバン遊離塩基の結晶形も存在しない。
球状結晶粒子は、球状結晶化により、複雑な方法で製造される特別な結晶の形状である。この球状形態の結晶は、製剤の容易性である粘着性、流れ性、静電気力を向上させるのみならず、固体形態の安定性を向上させるのに重要な役割をする。したがって、この球状結晶粒子を製造する方法は、極めて高難度の結晶化技術を要する方法であって、その方法が極めて複雑である（Ｃｒｙｓｔａｌｓ ２０１９， ９， ５３）。
このため、本発明者等は、エドキサバン酸付加塩の問題点である結晶性、固体の色、水分による安定性、製剤の容易性を改善するために、新規な無水結晶形としてエドキサバン遊離塩基を確保した。
したがって、本発明者等は、熱力学的に安定であり、吸湿性が低く、常温での保管が容易であり、高い結晶性を示し、固体の色が白色を帯び、打錠が容易な球状結晶粒子であるとともに、酸付加塩を製造しなくても、剤形化に有利な、新規な無水結晶形のエドキサバン遊離塩基を開示しようとする。
本発明者等は、現在市販されているエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の低い結晶性、複雑な結晶化方法、製剤の容易性、淡黄色の固体色、また、保管及び貯蔵過程での安定性に対する問題点を克服し、剤形化に容易な性質である優れた粘着性、均一性を有し、静電気力が低く、高い結晶性を有し、白色を呈する球状形態のエドキサバン遊離塩基の新規な無水結晶形を開発した。
本発明の一具現例によれば、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析において、６．６３３±０．２、１１．１８５±０．２、１３．４２５±０．２、１８．０５７±０．２、１８．９４２±０．２、１９．９８９±０．２、２２．４３１±０．２、２５．０７３±０．２、及び２６．７６３±０．２において特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とするエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形を提供する。
例えば、本発明に係るエドキサバン遊離塩基の結晶形の一具現例の粉末Ｘ線回折の強度及びピーク位置は、下記の表１の通りである。
（エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形のＰＸＲＤにおける強度及びピーク位置）
また、本発明は、密閉パンを使った温度示差走査熱量（ＤＳＣ）分析において、昇温速度を１０℃／ｍｉＮとしたとき、吸熱開始温度１１７．１８℃±３℃及び吸熱温度１２１．１９℃±３℃、吸熱開始温度２９９．３７℃±３℃、吸熱温度３００．１３℃±３℃において吸熱ピークを示すエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形を提供する。
また、本発明は、密閉パンを使った温度示差走査熱量（ＤＳＣ）分析において、昇温速度を１０℃／ｍｉＮとしたとき、吸熱開始温度１１７．１８℃±３℃及び吸熱温度１２１．１９℃±３℃、吸熱開始温度２９９．３７℃±３℃、吸熱温度３００．１３℃±３℃において吸熱ピークを示すエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形を提供する。
また、本発明は、熱重量分析（ＴＧＡ、Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）において、１００℃以前の熱重量減少のない無水結晶形形態のエドキサバン遊離塩基を提供する。
本発明者等は、従来のエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の問題点である低い結晶性、水分による安定性、製剤の容易性、固体の色を克服することができる新規な結晶性固体としてのエドキサバン遊離塩基を得ようとした。
本発明者等は、従来のエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物が有する短所を克服するとともに、純度に優れ、物理化学的性質及び安定性に優れたエドキサバンの新規な結晶性遊離塩基を得ようとした。
その結果、本発明者等は、上述した長所を有するエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形を製造することができる方法及び条件を開発し、かくして製造されたエドキサバン遊離塩基は、熱力学的に安定し、打錠が容易な球状結晶粒子を有し、白色固体として結晶性に優れ、それ自体として医薬品の主成分で用いることができ、また他の塩原料を製造するとき、中間体として使用するのに適したことを糾明した。
本発明の一具現例によれば、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
本発明の一具現例によれば、本発明の新規な結晶形のエドキサバン遊離塩基は、図２の温度示差走査熱量（ＤＳＣ）分析の熱量曲線の特徴を有する。
本発明の一具現例によれば、本発明の新規な結晶形のエドキサバン遊離塩基は、図３の熱重量分析（ＴＧＡ）の１００℃以前の水分による重量減少がないことを特徴とする無水結晶形形態を示す。
本発明は、現在市販されているエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の低い結晶性、結晶の色、保管及び貯蔵過程での水分による安定性、悪い製剤の容易性等の問題点を克服した、球状結晶粒子形態のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形形態であって、医薬品の主成分として用いるのに適している。
本発明の他の様態によれば、本発明は、次の段階を含む結晶形のエドキサバン遊離塩基の製造方法を提供する：
（ａ）エドキサバン酸付加塩をメチレンクロライド溶媒に溶解または懸濁し、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを調節した後、有機層を分離する段階；
（ｂ）前記段階（ａ）の結果物に、吸湿剤として硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を添加して撹拌する段階；
（ｃ）前記段階（ｂ）の結果物を濾過した後、減圧濃縮及び乾燥する段階；
（ｄ）前記段階（ｃ）の結果物に、水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、ヘキサンを添加し、激しい撹拌及び選択的シーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）により、結晶形のエドキサバン遊離塩基を収得する段階。
段階（ａ）エドキサバン酸付加塩処理
本発明において、エドキサバン酸付加塩をメチレンクロライド溶媒及びエチルアセテート溶媒に溶かしまたは懸濁し、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを調節した後、抽出により有機層を分離して得る段階を含む。
本発明において、エドキサバン酸付加塩をメチレンクロライド溶媒及びエチルアセテート溶媒に溶かしまたは懸濁し、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを調節した後、抽出により有機層を分離して得る段階を含む。
一方、エドキサバン酸付加塩に加える炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム水溶液及びメチレンクロライド溶媒の処理は、その順序によらない。
本発明において用いられるエドキサバン酸付加塩は、エドキサバンの様々な酸付加塩を含み、例えば、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物及びエドキサバン塩酸塩が利用可能である。
炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム水溶液の処理によるｐＨ調節は、９－１０の条件とすることを意味する。
段階（ｂ）－（ｃ）：再結晶化による結晶形のエドキサバン遊離塩基の収得
段階（ｂ）において、吸湿剤として硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムを添加して撹拌し、水分を除去する過程を意味する。
段階（ｂ）において、吸湿剤として硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムを添加して撹拌し、水分を除去する過程を意味する。
段階（ｃ）において、結果物を、好ましくは５℃で濾過し、５０℃以下で減圧濃縮及び乾燥を行う段階を意味する。
段階（ｄ）：再結晶化によるエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の収得
前記段階（ｃ）の結果物または前記段階（ａ）の出発物質に、水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、及びヘキサン等の溶媒を加え、激しい撹拌及び必要に応じて選択的シーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）により、結晶性エドキサバン遊離塩基を収得する。
前記段階（ｃ）の結果物または前記段階（ａ）の出発物質に、水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、及びヘキサン等の溶媒を加え、激しい撹拌及び必要に応じて選択的シーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）により、結晶性エドキサバン遊離塩基を収得する。
水、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、及びヘキサン等の溶媒の割合は、様々に製造することができ、溶媒の使用量は、具体的にエドキサバン遊離塩基１ｇに対して１０－５０ｍｌである。
結晶化のためにエドキサバン遊離塩基と溶媒を激しく撹拌することが有利であり、撹拌時間は、１－８時間、より具体的に１－４時間である。
撹拌時、本発明に係るエドキサバン結晶性遊離塩基を選択的にシーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）し、結晶の析出時間を早めることができる。シーディングは、必須ではないが、数時間撹拌しても結晶形固体が析出されない場合に効果的である。
本発明の効果は、以下の通りである。
本発明に係るエドキサバン遊離塩基は、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物に比べて、経時変化による類縁物質の発生を極小化して、製品の保管過程における不純物生成量を少なくし、製剤の安定性を高めることができる。
また、本発明に係る球状結晶粒子を有するエドキサバン遊離塩基は、高い結晶性を有し、結晶の色が白色であり、製剤の容易性である流度、均一性に優れ、静電気力がなく、物理化学的性質に優れた性質を有するので、薬学組成物の有用な主成分として用いられ得る。
また、本発明に係るエドキサバン遊離塩基は、エドキサバンの他の塩形態の主成分を製造するとき、中間体として用いられ得る。
以下、実施例に基づき、本発明についてさらに詳述する。これらの実施例は、ひたすら本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の要旨により、本発明の範囲がこれらの実施例により制限されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって自明であろう。
［実施例１］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の製造
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、イソプロパノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（イソプロパノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形３．２ｇを収得した。
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、イソプロパノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（イソプロパノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形３．２ｇを収得した。
［実施例２］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の製造
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをエチルアセテート１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、イソプロパノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（イソプロパノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．７ｇを収得した。
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをエチルアセテート１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、イソプロパノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（イソプロパノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．７ｇを収得した。
［実施例３］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の製造
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、イソプロパノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（イソプロパノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．１ｇを収得した。
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、イソプロパノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（イソプロパノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．１ｇを収得した。
［実施例４］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の製造
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、メタノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（メタノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．５ｇを収得した。
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、メタノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（メタノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．５ｇを収得した。
［実施例５］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の製造
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、エタノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（エタノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．６ｇを収得した。
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、エタノール５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（エタノール５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．６ｇを収得した。
［実施例６］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の製造
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、ヘキサン５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（ヘキサン５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．５ｇを収得した。
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、ヘキサン５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（ヘキサン５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．５ｇを収得した。
［実施例７］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の製造
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、エチルアセテート５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（エチルアセテート５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．４ｇを収得した。
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、エチルアセテート５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（エチルアセテート５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．４ｇを収得した。
［実施例８］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の製造
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、アセトン５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（アセトン５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．６ｇを収得した。
常温で、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物５ｇをメチレンクロライド１００ｍＬに投入して溶解した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を投入し、１０分間撹拌しながら、ｐＨを９－１０程度に合わせた後、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて有機層の水分を除去した後、濾過して４５℃で減圧濃縮した。以後、アセトン５０ｍＬを投入した後、常温で２時間撹拌してから、濾過して（アセトン５ｍＬで洗浄）、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形２．６ｇを収得した。
［比較実施例１］大韓民国登録特許公報第１０－１７０８５２８号により、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の製造
エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形と比較評価するために、大韓民国登録特許公報第１０－１７０８５２８号に記載された実施例により、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物を製造した。製造過程において、結晶１型と２型が十分に析出されず、混合した形態にのみ示されたので、製造されたエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の結晶形を特定せずに、比較評価した。［図５］に示すように、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の結晶性が極めて悪いことが確認される。
エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形と比較評価するために、大韓民国登録特許公報第１０－１７０８５２８号に記載された実施例により、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物を製造した。製造過程において、結晶１型と２型が十分に析出されず、混合した形態にのみ示されたので、製造されたエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の結晶形を特定せずに、比較評価した。［図５］に示すように、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の結晶性が極めて悪いことが確認される。
［比較実施例２］中国特許公報ＣＮ１０７６６３２１３ Ａの実施例により、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の製造
エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形と比較評価するために、中国公開特許公報ＣＮ１０７６６３２１３ Ａに記載された実施例により、エドキサバン遊離塩基３水和物を製造しようとしたが、［図４］に示すように、多結晶形態の結晶が析出されて単結晶を製造することができなかった。したがって、本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形と中国公開特許公報ＣＮ１０７６６３２１３ Ａのエドキサバン遊離塩基３水和物とは、物理的特性を比較することができなかった。
エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形と比較評価するために、中国公開特許公報ＣＮ１０７６６３２１３ Ａに記載された実施例により、エドキサバン遊離塩基３水和物を製造しようとしたが、［図４］に示すように、多結晶形態の結晶が析出されて単結晶を製造することができなかった。したがって、本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形と中国公開特許公報ＣＮ１０７６６３２１３ Ａのエドキサバン遊離塩基３水和物とは、物理的特性を比較することができなかった。
［実験例１］粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
ＰＸＲＤ分析（図１参照）を、ＣｕＫα放射線を用いて（Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）Ｘ線粉末回折計上において行った。器具には、管動力が装備されており、電流量は、４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散及び散乱スリットは、１°に設定し、受光スリットは、０．２ｍｍに設定した。５から３５°２θまで３°／分（０．４秒／０．０２°間隔）のθ－２θ連続スキャンを用いた。
ＰＸＲＤ分析（図１参照）を、ＣｕＫα放射線を用いて（Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）Ｘ線粉末回折計上において行った。器具には、管動力が装備されており、電流量は、４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散及び散乱スリットは、１°に設定し、受光スリットは、０．２ｍｍに設定した。５から３５°２θまで３°／分（０．４秒／０．０２°間隔）のθ－２θ連続スキャンを用いた。
［実験例２］熱重量分析法（ＴＧＡ）
ＴＡ社から入手したＴＧＡ Ｑ５０を用いて、窒素浄化下で、３０℃から３５０℃まで１０℃/ｍｉｎのスキャン速度で、ＴＧＡパンを用いて測定（図３参照）を行った。
ＴＡ社から入手したＴＧＡ Ｑ５０を用いて、窒素浄化下で、３０℃から３５０℃まで１０℃/ｍｉｎのスキャン速度で、ＴＧＡパンを用いて測定（図３参照）を行った。
［実験例３］温度示差走査熱量法（ＤＳＣ）
ＴＡ社から入手したＤＳＣ Ｑ５０を用いて、窒素浄化下で、２０℃から３５０℃まで１０℃/ｍｉｎのスキャン速度で、密閉パンでＤＳＣ測定（図２参照）を行った。
ＴＡ社から入手したＤＳＣ Ｑ５０を用いて、窒素浄化下で、２０℃から３５０℃まで１０℃/ｍｉｎのスキャン速度で、密閉パンでＤＳＣ測定（図２参照）を行った。
［実験例４］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の溶解度の評価
前記実施例で製造したエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の水溶解度及びｐＨ６．８での溶解度を測定し、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物と比較するために、先ず、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物を１０μｇ／ｍｌから５０μｇ／ｍｌまで濃度を設定し、１０倍希釈した後、直線性を示した。示された直線性におけるＲ２=０．９９２として信頼することができる数値を得た。この直線性を用いて、５ｍｌの水とｐＨ６．８の水溶液に固体が沈殿されるまで、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物とエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形を投入した。その後、１時間撹拌してから、１時間静置した。静置された溶液の上澄液１ｍｌをサンプリングしてから、メタノールを用いて１０倍希釈し、希釈された溶媒をＨＰＬＣで分析した後、エドキサバンピークの広さを用いて溶解度を測定した。その結果を、以下の［表２］にまとめた。
前記実施例で製造したエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の水溶解度及びｐＨ６．８での溶解度を測定し、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物と比較するために、先ず、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物を１０μｇ／ｍｌから５０μｇ／ｍｌまで濃度を設定し、１０倍希釈した後、直線性を示した。示された直線性におけるＲ２=０．９９２として信頼することができる数値を得た。この直線性を用いて、５ｍｌの水とｐＨ６．８の水溶液に固体が沈殿されるまで、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物とエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形を投入した。その後、１時間撹拌してから、１時間静置した。静置された溶液の上澄液１ｍｌをサンプリングしてから、メタノールを用いて１０倍希釈し、希釈された溶媒をＨＰＬＣで分析した後、エドキサバンピークの広さを用いて溶解度を測定した。その結果を、以下の［表２］にまとめた。
（エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の溶解度）
前記表２に示したように、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形とエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の溶解度は、同等な結果を示した。したがって、酸付加塩ではなく、遊離塩基でも、酸付加塩と同等な溶解度を示すことが確認された。
前記表２に示したように、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形とエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の溶解度は、同等な結果を示した。したがって、酸付加塩ではなく、遊離塩基でも、酸付加塩と同等な溶解度を示すことが確認された。
したがって、結晶性が悪く、安定性も低く、製剤の容易性が極めて悪い淡黄色固体のエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の使用よりも、水溶解度が同等であり、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の問題点を克服した本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形を医薬品原料として直ちに使えることが確認された。
［実験例５］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形とエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の加速、苛酷評価
医薬品の安定性試験とは、医薬品等の貯蔵方法及び使用期間を設定するために、適切な規格を設定した後、決まった試験法に基づき、有意な変化を判断して有効期間を設定するようになるので、薬物の適正な安定性の確保は、薬物の製品化にあたって極めて重要な要素の一つである。
したがって、本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の製品化可能性を確認するために、結晶性のエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物を対照群として、ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）のガイドラインにより加速及び苛酷安定性を実施し、アメリカ薬局方（ＵＳＰ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）に記載された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）分析法を用いて分析した後、その結果を表３及び４に示す。
実施例により製造されたエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形とエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の加速、苛酷条件の安定性試験を７日間実施した。その結果、表３及び４に示すように、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形は、純度の影響を受けることなく、安定して維持されたが、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物は、３日から純度が低くなり、安定性が悪いことが確認された。
したがって、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の加速、苛酷条件での安定性は、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物よりも改善したことが確認された。
［実験例６］エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の球状結晶粒子及び結晶性、また粒子の流度、均一性、静電気力の比較評価
固体粉末の場合、打錠時、賦形剤との混合性、粒子の流度、粒子の均一性等が極めて重要である。一般に、粒径分布図上において、粒子分布が対称的であるとともに、極めて均一な形態が打錠が容易であると言われている。
固体粉末の場合、打錠時、賦形剤との混合性、粒子の流度、粒子の均一性等が極めて重要である。一般に、粒径分布図上において、粒子分布が対称的であるとともに、極めて均一な形態が打錠が容易であると言われている。
図５は、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形とエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の結晶形状を撮った光学顕微鏡画像である。その結果、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形は、球状形態の結晶粒子形状が均等な分布で示されることが確認された。これは、打錠の容易性を向上させることができる重要な結果である。しかし、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物は、結晶性があまり良好でない結晶形状を示し、結晶の粒子も一定でないことが確認された。
本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形とエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の粒子分布度を比較分析した。粒度は、一般に、固体分散法を用いて、マスターサイザー２０００（ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００）装備を用いて測定した。前記本発明のエドキサバン遊離塩基とエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物の粒度を、図６にそれぞれ示す。
図６に示すように、本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の場合、対称的な峰状の一定の分布を示すのに対して、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物は、広くて分かれた多峰状の非対称的な粒子分布図を有することが確認された。したがって、粒子の粒度が、エドキサバン遊離塩基の新規な結晶形において良好であることが予測される。球状結晶粒子は、一定の流れ性及び静電気力と粘着性を改善させ、打錠時、極めて容易な固体としての活用を示すことができる。したがって、本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形は、球状結晶粒子であるので、打錠の容易性が向上される。
また、図７において、本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形の結晶形状は、白色の均等な分布の粒子形状を有しており、図５の光学顕微鏡の結果、球状結晶粒子の形態を示した。しかし、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物は、均等ではなく、不均一に凝集した粒子形態を有し、淡黄色の固体色を帯びる。
図８では、それぞれの固体の粘着性を確認することができる。エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物は、粘性が強く、静電気力により、包装材（ポリ袋）にくっついていることが確認されるが、本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形は、静電気力がなく、均等な粒子形態を示すことが確認された。
結論として、本発明のエドキサバン遊離塩基の新規な結晶形は、球状結晶粒子として、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩１水和物よりも、結晶性が高く、結晶の色が白色であり、また打錠が容易な固体形態であり、粒子の粒度、均一性、静電気力が極めて向上して、製剤学的打錠に極めて容易な固体形態であることが確認された。
以上、本発明の特定部分を詳述したが、当業界における通常の知識を有する者にとって、これらの具体的な技術は、単に好適な具現例に過ぎず、本発明の範囲がこれらに制限されるのではないことは明らかである。よって、本発明の実質的な範囲は、添付された請求項とその等価物により定義されるべきである。
Claims (5)
- 粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析において、２θ回折角６．６３３±０．２、１１．１８５±０．２、１３．４２５±０．２、１８．０５７±０．２、１８．９４２±０．２、１９．９８９±０．２、２２．４３１±０．２、２５．０７３±０．２、及び２６．７６３±０．２で特徴的なピークを有するエドキサバン遊離塩基の結晶形。
- 前記結晶形のエドキサバン遊離塩基は、図１に示された粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項１に記載のエドキサバン遊離塩基の結晶形。
- 温度示差走査熱量（ＤＳＣ）分析において、昇温速度１０℃/ｍｉｎとしたとき、吸熱開始温度１１７．１８℃±３℃及び吸熱温度１２１．１９℃±３℃、吸熱開始温度２９９．３７℃±３℃、吸熱温度３００．１３℃±３℃で吸熱ピークを示す請求項１に記載のエドキサバン遊離塩基の結晶形。
- 熱重量分析（ＴＧＡ）において、１００℃付近で水分の質量減少がない無水結晶形形態である請求項１に記載のエドキサバン遊離塩基の結晶形。
- 請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の結晶形のエドキサバン遊離塩基を主成分とする血栓性疾患の予防または治療用として有用な薬剤学的組成物。
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