WO2021125474A1 - 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2021125474A1
WO2021125474A1 PCT/KR2020/008490 KR2020008490W WO2021125474A1 WO 2021125474 A1 WO2021125474 A1 WO 2021125474A1 KR 2020008490 W KR2020008490 W KR 2020008490W WO 2021125474 A1 WO2021125474 A1 WO 2021125474A1
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edoxaban
free base
crystalline form
toluenesulfonate monohydrate
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안지훈
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유니셀랩 주식회사
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention solves the problems that currently commercially available edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate has very poor crystallinity, stability is inhibited by moisture, and the color of the solid is also pale yellow solid, and it is not easy to tablet during formulation.
  • the present invention relates to a novel crystalline form of edoxaban free base having a spherical shape that overcomes the problems of crystallinity, hygroscopicity, and ease of preparation, which are problems of edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, and a method for preparing the same.
  • Edoxaban is N-(5-chloropyridin-2-yl)-N-((1S,2R,4S)- 4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino cyclohexyl ) is represented by the following structural formula (Formula 1) as ethanediamide.
  • Edoxaban is a compound that exhibits an inhibitory action of activated blood coagulation factor X (FXa) and is useful as a preventive and/or therapeutic agent for thrombotic diseases. This is reported as a crystalline form of edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate in Korean Patent Publication Nos. 10-1424843 and 10-1708528, which is the main component of a tablet product marketed under the trade name of Lixiana. to be.
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • Edoxaban Pharmaceutical Composition Patent discloses hydrochloride and p-toluenesulfonate monohydrate.
  • Korean Patent Publication No. 10-1708528 discloses crystalline forms 1 and 2 of edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, which can be reproduced with crystalline forms 1 and 2 when manufactured by a general crystallization method. There is a problem in obtaining it, and the crystalline form is obtained by a vapor adsorption method and a very complicated method using a solvent different from the general solvents such as dioxane and dimethyl sulfoxide.
  • Chinese Patent Application Laid-Open No. CN105753888 A reports a method for synthesizing edoxaban free base
  • Chinese Laid-Open Patent Publication CN107663213 A reports a crystalline form of edoxaban free base trihydrate.
  • analysis results according to the crystalline form for the powder X-ray diffraction (PXRD) pattern and the temperature differential scanning calorimetry (DSC) that can determine the crystalline form are not reported.
  • acid addition salts such as edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate currently on the market have a problem of stability against moisture and relative humidity because they are water-friendly, thereby inhibiting the storage and stability of edoxaban in the storage process. make it However, if it is developed as a crystalline form of such edoxaban free base, the stability during storage and storage can be improved because the free base itself is not friendly to moisture as a neutral molecule.
  • edoxaban free base does not exist in the currently reported edoxaban salts and crystalline forms, and the spherical crystalline form of edoxaban free base does not exist either.
  • Spherical crystal grains are special crystal shapes that are manufactured in a complex way through spherical crystallization.
  • the spherical crystals play an important role in improving the ease of formulation, such as adhesion, flowability, and electrostatic force, as well as improving the stability of the solid form. Therefore, the method of manufacturing the spherical crystal grains is a method that requires a very high degree of crystallization technology and the method is very complicated (Crystals 2019, 9, 53).
  • the present inventors have secured edoxaban free base as a novel anhydrous crystalline form in order to improve the stability of the formulation due to crystallinity, solid color, and moisture, which are the problems of edoxaban acid byproduct.
  • thermodynamically stable and has low hygroscopicity, so it is easy to store at room temperature, shows high crystallinity, and the color of the solid is white. It is intended to disclose a novel anhydrous crystalline form of edoxaban free base advantageous for
  • Patent Document 1 Republic of Korea Patent Publication No. 10-0863113
  • Patent Document 2 Republic of Korea Patent Publication No. 10-1708528
  • Patent Document 3 Republic of Korea Patent Publication No. 10-1424843
  • Patent Document 4 Chinese Laid-Open Patent Publication CN105753888 A
  • the present inventors overcome the problems of low crystallinity, complicated crystallization method, ease of preparation, pale yellow solid color, and stability during storage and storage of the currently commercially available edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, A novel anhydrous crystalline form of edoxaban free base in a white spherical form has been developed, which has excellent adhesion and uniformity, which are properties that are easy to burn, and has low electrostatic force and high crystallinity.
  • the present invention is 6.633 ⁇ 0.2, 11.185 ⁇ 0.2, 13.425 ⁇ 0.2, 18.057 ⁇ 0.2, 18.942 ⁇ 0.2, 19.989 ⁇ 0.2, 22.431 ⁇ 0.2, 25.073 ⁇ in powder X-ray diffraction (PXRD) analysis. It provides a novel crystalline form of edoxaban free base represented by the following Chemical Formula 1, characterized in that it has a powder X-ray diffraction pattern having characteristic peaks at 0.2 and 26.763 ⁇ 0.2.
  • the intensity and peak position of powder X-ray diffraction of one embodiment of the crystalline form of edoxaban free base according to the present invention may be as shown in [Table 1] below.
  • the present invention provides an endothermic start temperature of 117.18 °C ⁇ 3 °C, endothermic temperature 121.19 °C ⁇ 3 °C, endothermic onset temperature 299.37 °C, when the temperature increase rate is 10 °C/min in the temperature differential scanning calorimetry (DSC) analysis using a closed fan
  • DSC temperature differential scanning calorimetry
  • the present invention provides edoxaban free base in an amorphous form without a thermogravimetric decrease before 100° C. in thermogravimetric (TGA) analysis.
  • edoxaban free base as a novel crystalline solid that can overcome the problems of conventional edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, such as low crystallinity, stability by moisture, ease of preparation, and color of the solid. wanted to get
  • the present inventors overcame the disadvantages of the conventional edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, and tried to obtain a novel crystalline free base of edoxaban excellent in purity, physicochemical properties and stability.
  • the present inventors have developed methods and conditions for preparing a novel crystalline form of edoxaban free base having the above-described advantages, and the thus-prepared edoxaban free base is thermodynamically stable and easy to tablet. It has spherical crystal grains and has excellent crystallinity as a white solid, so it can be used as a main ingredient in pharmaceuticals by itself, and it has been found that it is suitable for use as an intermediate when preparing other salt raw materials.
  • the present invention shows a powder X-ray diffraction pattern of a novel crystalline form of edoxaban free base.
  • the novel crystalline edoxaban free base of the present invention has the characteristics of the calorimetric curve of the temperature differential scanning (DSC) calorimetry of FIG. 2 .
  • the novel crystalline edoxaban free base of the present invention shows an anhydrous crystalline form, characterized in that there is no weight loss due to moisture before 100 ° C. of the thermogravimetric analysis (TGA) of FIG. 3 .
  • TGA thermogravimetric analysis
  • the present invention overcomes problems such as low crystallinity, color of crystals, stability due to moisture during storage and storage, and poor ease of preparation of currently commercially available edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, As a novel crystalline form of edoxaban free base in the form of crystal grains, it is suitable for use as an active pharmaceutical ingredient.
  • a method for preparing a crystalline form of edoxaban free base comprising the steps of:
  • step (b) adding magnesium sulfate (MgSO 4 ) or sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) as a desiccant to the resultant of step (a) and stirring;
  • step (c) filtering the resultant of step (b), then concentrating and drying under reduced pressure;
  • step (d) adding water, acetone, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, and hexane to the resultant of step (c), and obtaining crystalline edoxaban free base through vigorous stirring and selective seeding .
  • the edoxaban acid addition salt is dissolved or suspended in a methylene chloride solvent and an ethyl acetate solvent, and the pH is adjusted by adding sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate aqueous solution, followed by extraction to separate the organic layer and obtain it.
  • the treatment of the sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate aqueous solution and the methylene chloride solvent added to the edoxaban acid addition salt is not limited to the order.
  • the edoxaban acid addition salt used in the present invention includes various acid addition salts of edoxaban, for example, edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate and edoxaban hydrochloride are available.
  • pH adjustment by treatment with sodium carbonate or sodium bicarbonate aqueous solution means to create a condition of 9-10.
  • Steps (b)-(c): Obtaining crystalline edoxaban free base by recrystallization
  • step (b) magnesium sulfate or sodium sulfate is added as a desiccant and stirred to remove moisture.
  • step (c) the resultant is preferably filtered at 5° C., and concentrated under reduced pressure and dried at 50° C. or less.
  • step (c) To the resultant of step (c) or the starting material of step (a), a solvent such as water, acetone, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate and hexane is added, followed by vigorous stirring and selective seeding if necessary. to obtain crystalline edoxaban free base.
  • a solvent such as water, acetone, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate and hexane is added, followed by vigorous stirring and selective seeding if necessary. to obtain crystalline edoxaban free base.
  • the ratio of the solvent such as water, acetone, methanol, ethanol, isopropanol ethyl acetate and hexane can be prepared in various ways, and the amount of the solvent used is, specifically, 10-50 ml with respect to 1 g of edoxaban free base.
  • the precipitation time of crystals can be accelerated by selectively seeding the edoxaban crystalline free base according to the present invention.
  • seeding is not essential, it is effective when a crystalline solid does not precipitate even after stirring for several hours.
  • the edoxaban free base according to the present invention can minimize the generation of related substances due to changes over time compared to edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, thereby increasing the stability of the formulation by lowering the amount of impurities produced during the storage process of the product.
  • the edoxaban free base having spherical crystal grains according to the present invention has high crystallinity, the color of the crystal is white, the flow rate and uniformity of the preparation are excellent, and has excellent physicochemical properties without electrostatic force. Therefore, it can be used as a useful main component of a pharmaceutical composition.
  • edoxaban free base according to the present invention can be used as an intermediate when preparing the main component of other salt forms of edoxaban.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a novel crystalline form of edoxaban free base prepared according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 shows a calorimetric curve analyzed by a temperature differential scanning calorimeter (DSC) of a novel crystalline form of edoxaban free base prepared according to an embodiment of the present invention at a temperature increase rate of 10° C./min.
  • DSC temperature differential scanning calorimeter
  • FIG. 3 shows the thermogravimetric (TGA) results of the novel crystalline form of edoxaban free base prepared according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a microscopic image showing that although it was attempted to prepare edoxaban free base trihydrate according to an embodiment of Chinese Patent Publication No. CN107663213 A, one single crystal could not be prepared as a polycrystalline form.
  • FIG. 5 is an optical microscope image showing the crystal shape of edoxaban free base and edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate prepared according to an embodiment of the present invention.
  • the novel crystalline form of edoxaban free base of the present invention is spherical. This is shown because it is confirmed that it is a particle, and it is also confirmed that the crystallinity of edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate is very poor.
  • FIG. 6 is a comparison result of uniformity and distribution of particles by particle size of edoxaban free base novel crystalline form and edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate prepared according to an embodiment of the present invention using a particle size analyzer (PSA); indicates
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was added to 100 mL of methylene chloride and dissolved. After adding 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and stirring for 10 minutes, the pH was adjusted to about 9-10, and the organic layer was separated. After removing moisture from the organic layer using magnesium sulfate, it was filtered and concentrated under reduced pressure at 45°C. Thereafter, 50 mL of isopropanol was added, stirred at room temperature for 2 hours, and then filtered (washed with 5 mL of isopropanol) to obtain 3.2 g of a novel crystalline form of edoxaban free base.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was dissolved in 100 mL of ethyl acetate. After adding 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and stirring for 10 minutes, the pH was adjusted to about 9-10, and the organic layer was separated. After removing moisture from the organic layer using magnesium sulfate, it was filtered and concentrated under reduced pressure at 45°C. After adding 50 mL of isopropanol, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered (washed with 5 mL of isopropanol) to obtain 2.7 g of a new crystalline form of edoxaban free base.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was added to 100 mL of methylene chloride and dissolved. After adding 10% aqueous sodium carbonate solution and stirring for 10 minutes, the pH was adjusted to about 9-10, and the organic layer was separated. After removing moisture from the organic layer using magnesium sulfate, it was filtered and concentrated under reduced pressure at 45°C. After adding 50 mL of isopropanol, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered (washed with 5 mL of isopropanol) to obtain 2.1 g of a novel crystalline form of edoxaban free base.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was added to 100 mL of methylene chloride and dissolved. After adding 10% aqueous sodium carbonate solution and stirring for 10 minutes, the pH was adjusted to about 9-10, and the organic layer was separated. After removing moisture from the organic layer using magnesium sulfate, it was filtered and concentrated under reduced pressure at 45°C. Thereafter, 50 mL of methanol was added, stirred at room temperature for 2 hours, and filtered (washed with 5 mL of methanol) to obtain 2.5 g of a new crystalline form of edoxaban free base.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was added to 100 mL of methylene chloride and dissolved. After adding 10% aqueous sodium carbonate solution and stirring for 10 minutes, the pH was adjusted to about 9-10, and the organic layer was separated. After removing moisture from the organic layer using magnesium sulfate, it was filtered and concentrated under reduced pressure at 45°C. Thereafter, 50 mL of ethanol was added, stirred at room temperature for 2 hours, and filtered (washed with 5 mL of ethanol) to obtain 2.6 g of a novel crystalline form of edoxaban free base.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was added to 100 mL of methylene chloride and dissolved. After adding 10% aqueous sodium carbonate solution and stirring for 10 minutes, the pH was adjusted to about 9-10, and the organic layer was separated. After removing moisture from the organic layer using magnesium sulfate, it was filtered and concentrated under reduced pressure at 45°C. Thereafter, 50 mL of hexane was added, stirred at room temperature for 2 hours, and then filtered (washed with 5 mL of hexane) to obtain 2.5 g of a new crystalline form of edoxaban free base.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was added to 100 mL of methylene chloride and dissolved. After adding 10% aqueous sodium carbonate solution and stirring for 10 minutes, the pH was adjusted to about 9-10, and the organic layer was separated. After removing moisture from the organic layer using magnesium sulfate, it was filtered and concentrated under reduced pressure at 45°C. After adding 50 mL of ethyl acetate, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered (washed with 5 mL of ethyl acetate) to obtain 2.4 g of a new crystalline form of edoxaban free base.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was added to 100 mL of methylene chloride and dissolved. After adding 10% aqueous sodium carbonate solution and stirring for 10 minutes, the pH was adjusted to about 9-10, and the organic layer was separated. After removing moisture from the organic layer using magnesium sulfate, it was filtered and concentrated under reduced pressure at 45°C. Thereafter, 50 mL of acetone was added, stirred at room temperature for 2 hours, and then filtered (washed with 5 mL of acetone) to obtain 2.6 g of a novel crystalline form of edoxaban free base.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was prepared according to the example described in Korean Patent Publication No. 10-1708528. Since the crystalline forms 1 and 2 did not precipitate properly during the manufacturing process and only appeared in a mixed form, the crystalline form of the prepared edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was comparatively evaluated without specifying it. As shown in [Fig. 5], the crystallinity of edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was found to be very poor.
  • PXRD analysis (see FIG. 1 ) was performed on an X-ray powder diffractometer (D8 Advance) using Cu K ⁇ radiation.
  • the instrument was tube-powered, and the amperage was set at 45 kV and 40 mA.
  • the divergence and scattering slits were set at 1°, and the light receiving slits were set at 0.2 mm.
  • Continuous ⁇ -2 ⁇ scans at 3°/min (0.4 sec/0.02° intervals) from 5 to 35° 2 ⁇ were used.
  • the measurement was performed using a TGA pan at a scan rate of 10° C./min from 30° C. to 350° C. under nitrogen purge (see FIG. 3).
  • DSC Q50 obtained from TA
  • DSC measurements were performed in a closed pan at a scan rate of 10° C./min from 20° C. to 350° C. under nitrogen purge.
  • the solubility in water is equivalent to that of the pale yellow solid edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, which has poor crystallinity, poor stability, and very poor preparation, and edoxaban p-toluenesulfonate. It can be confirmed that the novel crystalline form of edoxaban free base of the present invention, which overcomes the problems of monohydrate, can be used immediately as a pharmaceutical raw material.
  • the stability test of the drug determines the significant change based on the established test method after setting the appropriate specification and sets the expiration date, so that the drug's proper stability is secured. is one of the most important factors in the commercialization of drugs.
  • FIG. 5 is an optical microscope image of a novel crystalline form of edoxaban free base and a crystalline shape of edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate.
  • the new crystalline form of edoxaban free base appeared with an even distribution of spherical crystal grains. This is an important result that may indicate an improvement in the ease of tableting.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate exhibited a crystal shape with poor crystallinity, and the crystal grains were also not uniform.
  • the particle distribution of the novel crystalline form of edoxaban free base of the present invention and edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate was comparatively analyzed. Particle size was generally measured using a mastersizer 2000 equipment using a solid dispersion method. The particle size of edoxaban free base and edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate of the present invention is shown in FIG. 6 , respectively.
  • the crystal shape of the novel crystal form of edoxaban free base of the present invention in FIG. 7 has a white uniform distribution particle shape, and the optical microscope result of FIG.
  • edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate exhibits uneven and different agglomerated particle shapes, and has a pale yellow solid color.
  • the novel crystalline form of edoxaban free base of the present invention is a spherical crystalline particle, higher in crystallinity than edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, white in color, and easy to tablet. It was confirmed that the flow rate, uniformity, and electrostatic force were greatly improved, making it a very easy solid form for pharmaceutical tableting.

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Abstract

본 발명자들은 현재 시판되고 있는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물은 결정성이 매우 좋지 않으며, 수분에 의해 안정성이 저해되고, 고체의 색 또한 미황색고체이며 또한 제제시 타정에 용이하지 못한 문제점을 갖고 있다. 따라서 본 발명은 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 문제점인 결정성, 흡습성, 그리고 제제의 용이성을 극복한 구형형태를 갖는 에독사반 유리염기 신규결정형으로서 혈전성 질환의 예방 및 또는 치료약으로서 유용한 약제학적 조성물로 사용될 수 있다.

Description

신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법
본 발명은 현재 시판되고 있는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물은 결정성이 매우 좋지 않으며, 수분에 의해 안정성이 저해되고, 고체의 색 또한 미황색고체이며, 제제시 타정에 용이하지 못한 문제점을 갖고 있다. 따라서 본 발명은 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 문제점인 결정성, 흡습성, 그리고 제제의 용이성을 극복한 구형형태를 갖는 에독사반 유리염기 신규결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
에독사반(Edoxaban)은 대한민국 등록특허공보 제10-0863113호 및 제10-1708528호에 기재되어 있는 N-(5-클로로피리딘-2-일)-N-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노 시클로헥실)에탄디아미드로서 하기 구조식(화학식 1)으로 표현된다.
[화학식1]
Figure PCTKR2020008490-appb-I000001
에독사반은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa)의 저해 작용을 나타내고 혈전성 질환의 예방 및 또는 치료약으로서 유용한 화합물이다. 이는 대한민국 등록특허공보 제10-1424843호 및 제10-1708528호에 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 형태로 보고되고 있으며, 이는 릭시아나(Lixiana)라는 상품명으로 시판되는 정제 제품의 주성분이다.
대한민국 등록특허공보 제10-1424842호의 에독사반 의약조성물 특허에서는 염산염 및 p-톨루엔술폰산염 1수화물 등이 개시되어 있다.
대한민국 등록특허공보 제10-1708528호에는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형 1형과 2형에 대한 내용이 개시되어 있는데, 일반적인 결정화 방법으로 제조 시 결정형 1형과 2형을 재현성 있게 수득하는데 문제점이 있으며, 증기 흡착법과 디옥산 및 디메틸술폭사이드와 같은 일반적인 용매들과 다른 용매를 사용하는 매우 복잡한 방법으로 결정형을 수득한다.
또한 대한민국 등록특허공보 제10-1708528호에 의한 방법을 사용하여 결정화 하였을 때에도 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 결정형의 결정성이 매우 좋지 않으며 흡습에 의한 안정성이 취약하다는 보고가 있다.
그리고 현재 보고된 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 고체는 미황색을 띠는 고체이며, 제형 과정에서 타정 시 높은 점착성과 정전기력으로 인해 일정하게 타정하는데 어려움이 있다는 보고가 있으며, 입자의 흐름성 또한 낮아 이를 개선하기 위한 노력이 시급한 실정이다.
중국 공개특허공보 CN105753888 A에는 에독사반 유리염기의 합성제법이 보고되었으며, 중국 공개특허공보 CN107663213 A에는 에독사반 유리염기 3수화물 결정형이 보고 되었다. 하지만 중국 공개특허공보 CN107663213 A에는 결정형을 판단할 수 있는 분말 X-선 회절(PXRD)패턴 및 온도시차주사 열량(DSC)에 대한 결정형에 따른 분석결과가 보고되어 있지 않다.
따라서 본 발명자들은 중국 공개특허공보 CN107663213 A에 보고된 실시예를 통해 에독사반 유리염기 3수화물 결정형을 제조하고자 하였지만 이에 실패하였다. 그 이유는 다결정 형태가 모두 혼합되어 나타났으며, 단결정 자체를 수득할 수 없음을 확인하였다[도 4].
또한 현재 시판되고 있는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물과 같은 산부가염들은 수분과 친화적이기 때문에 수분 및 상대습도에 대한 안정성의 문제점을 갖고 있어, 에독사반의 보관 및 저장과정에서의 안정성을 저해시킨다. 그러나 이런 에독사반 유리염기 형태의 결정형으로서 개발하게 된다면, 유리염기 자체가 중성분자로서 수분과 친화적이지 않기 때문에 보관 및 저장과정에서의 안정성을 개선할 수 있다.
하지만 현재 보고된 에독사반 염 및 결정형들에서는 에독사반 유리염기 무수결정형은 존재하지 않으며, 구형형태의 결정모양의 에독사반 유리염기 결정형 또한 존재하지 않는다.
구형 결정입자는 구형 결정화를 통해 복잡한 방법으로 제조되는 특별한 결정의 모양이다. 이 구형 형태의 결정은 제제의 용이성인 점착성, 흐름성, 정전기력을 향상시킬 뿐만 아니라, 고체형태의 안정성을 향상시키는데 중요한 역할을 한다. 따라서 이 구형 결정입자를 제조하는 방법은 매우 고난도 결정화기술을 요하는 방법으로서 그 방법이 매우 복잡하다(Crystals 2019, 9, 53).
따라서 본 발명자들은 에독사반 산부과염의 문제점인 결정성, 고체의 색, 수분에 의한 안정성 제제의 용이성을 개선하고자 신규한 무수결정형으로서 에독사반 유리염기를 확보하였다.
따라서 본 발명자들은 열역학적으로 안정하고 흡습성이 낮아 상온에서의 보관이 용이하며, 높은 결정성을 나타내며, 고체의 색이 백색을 나타내고, 타정시 용이한 구형 결정입자이면서, 산부가염을 제조하지 않더라도 제형화에 유리한 신규한 무수결정형의 에독사반 유리염기를 개시하고자 한다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 등록특허공보 제10-0863113호
(특허문헌 2) 대한민국 등록특허공보 제10-1708528호
(특허문헌 3) 대한민국 등록특허공보 제10-1424843호
(특허문헌 4) 중국 공개특허공보 CN105753888 A
본 발명자들은 현재 시판되고 있는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 낮은 결정성, 복잡한 결정화 방법, 제제의 용이성, 미황색의 고체 색 그리고 보관 및 저장과정에서의 안정성에 대한 문제점을 극복하고, 제형화에 용이한 성질인 우수한 점착성, 균일성을 가지며, 정전기력이 낮고 높은 결정성을 가지며, 백색을 띄는 구형 형태의 에독사반 유리염기의 신규한 무수결정형을 개발하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면 본 발명은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 6.633±0.2, 11.185± 0.2, 13.425± 0.2, 18.057± 0.2, 18.942± 0.2, 19.989± 0.2, 22.431± 0.2, 25.073± 0.2 및 26.763± 0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표기되는 에독사반 유리염기 신규 결정형을 제공한다.
예컨대 본 발명에 따른 에독사반 유리염기 결정형의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 1]와 같을 수 있다.
[표1]
Figure PCTKR2020008490-appb-I000002
(에독사반 유리염기 신규결정형의 PXRD 의 강도 및 피크 위치)
또한 본 발명은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 승온속도를 10℃/min으로 하였을 때, 흡열개시온도 117.18℃± 3℃ 및 흡열온도 121.19℃± 3℃, 흡열개시온도 299.37℃± 3℃, 흡열온도 300.13℃± 3℃에서 흡열피크를 보이는 에독사반 유리염기의 신규결정형을 제공한다.
또한 본 발명은 열중량(TGA) 분석에서 100℃ 이전의 열중량 감소가 없는 무무결정형 형태의 에독사반 유리염기를 제공한다.
본 발명자들은 종래의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 문제점인 낮은 결정성, 수분에 의한 안정성, 제제의 용이성, 고체의 색을 극복할 수 있는 신규 결정성 고체로서의 에독사반 유리염기를 얻고자 하였다.
본 발명자들은 종래의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 갖는 단점을 극복하면서, 순도가 우수하고, 물리화학적 성질 및 안정성이 우수한 에독사반의 신규한 결정성 유리염기를 얻고자 하였다.
그 결과, 본 발명자들은 상술한 장점을 갖는 에독사반 유리염기의 신규 결정형을 제조할 수 있는 방법 및 조건들을 개발하였고, 이렇게 하여 제조된 에독사반 유리염기는 열역학적으로 안정하며, 타정시 용이한 구형 결정입자를 갖고 백색 고체로서 결정성이 뛰어나 그 자체로써 의약품의 주성분으로 사용할 수 있고, 또한 다른 염 원료를 제조할 때 중간체로써 사용하기에 적합함을 규명하였다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 에독사반 유리염기 신규 결정형의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 신규 결정형 에독사반 유리염기는 도 2의 온도시차주사(DSC)열량분석의 열량곡선의 특징을 갖는다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 신규 결정형 에독사반 유리염기는 도 3의 열중량분석(TGA)의 100℃ 이전의 수분에 의한 중량감소가 없는 것을 특징으로 하는 무수결정형 형태를 나타낸다.
본 발명은 현재 시판되고 있는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 낮은 결정성, 결정의 색, 보관 및 저장과정에서의 수분에 의한 안정성, 좋지 않은 제제의 용이성 등의 문제점을 극복한, 구형 결정입자 형태의 에독사반 유리염기의 신규한 결정형 형태로서, 의약품 주성분으로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 결정형 에독사반 유리염기의 제조방법을 제공한다:
(a) 에독사반 산부가염을 메틸렌클로라이드 용매에 용해하거나 현탁하고 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 조절한 후 유기층을 분리하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 결과물에 흡습제로 황산마그네슘(MgSO4) 또는 황산나트륨(Na2SO4)을 첨가하며 교반하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 결과물을 여과한 후 감압 농축 및 건조하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)의 결과물에 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 헥세엔을 첨가하고, 격렬한 교반 및 선택적 시딩(seeding)을 통하여 결정형 에독사반 유리염기를 수득하는 단계.
단계(a) 에독사반 산부가염 처리
본 발명에서, 에독사반 산부가염을 메틸렌클로라이드 용매 및 에틸아세테이트 용매에 녹이거나 현탁하고 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 조절한 후 추출에 의해 유기층을 분리하여 얻는 단계를 포함한다.
한편 에독사반 산부가염에 가하는 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액 및 메틸렌클로라이드 용매의 처리는 그 순서에 구속되지 않는다.
본 발명에서 이용되는 에독사반 산부가염은 에독사반의 다양한 산부가염을 포함하며, 예를 들어 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 및 에독사반 염산염의 이용 가능하다.
탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액의 처리에 의한 pH조절은 9-10의 조건을 만들어 주는 것을 의미한다.
단계 (b)-(c): 재결정화에 의한 결정형 에독사반 유리염기의 수득
단계 (b)에서 흡습제로 황산마그네슘 또는 황산나트륨을 첨가하며 교반하여, 수분을 제거하는 과정을 의미한다.
단계 (c)에서 결과물을 바람직하게는 5℃에서 여과하고, 50℃ 이하에서 감압 농축 및 건조를 하는 단계를 의미한다.
단계 (d): 재결정화에 의한 에독사반 유리염기의 신규 결정형 수득
상기 단계 (c)의 결과물 또는 상기 단계(a)의 출발물질에 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트 및 헥세인 등의 용매를 가하고 격렬한 교반 및 필요에 따라 선택적인 시딩(seeding)을 통해 결정성 에독사반 유리염기를 수득한다.
물, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 에틸아세테이트 및 헥세인 등의 용매의 비율은 다양하게 제조할 수 있으며, 용매의 사용양은, 구체적으로 에독사반 유리염기 1 g 에 대해서 10-50 ml이다.
결정화를 위해 에독사반 유리염기와 용매를 격렬하게 교반하는 것이 유리하며, 교반 시간은 1-8 시간, 보다 구체적으로 1-4 시간이다.
교반시 본 발명에 따른 에독사반 결정성 유리염기를 선택적으로 시딩(seeding)하여 결정의 석출 시간을 앞당길 수 있다. 시딩은 필수적인 것은 아니지만 여러 시간 교반하여도 결정형 고체가 석출되지 않을 경우 효과적이다.
본 발명의 효과는 아래와 같다.
본 발명에 따른 에독사반 유리염기는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물에 비하여 경시변화에 따른 유연물질의 발생을 극소화시킬 수 있어, 제품의 보관 과정에서 불순물 생성량을 낮추어 제제의 안정성을 높일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 구형 결정입자를 갖는 에독사반 유리염기는 높은 결정성을 갖고 결정의 색이 백색이며, 제제의 용이성인 흐름도, 균일성이 뛰어나며, 정전기력이 없는 물리화학적으로 우수한 성질을 가지기 때문에 약학 조성물의 유용한 주성분으로 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 에독사반 유리염기는 에독사반의 다른 염 형태의 주성분을 제조할 때 중간체로써 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 유리염기 신규 결정형의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 유리염기 신규 결정형의 온도 시차주사 열량계(DSC) 승온속도 10℃/min에서 분석한 열량곡선을 도시한 것이다.
도 3는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 유리염기 신규 결정형의 열중량(TGA) 결과를 도시한 것이다.
도 4는 중국특허공보 CN107663213 A의 실시예에 따라 에독사반 유리염기 3수화물을 제조하려고 하였지만, 다결정 형태로서 하나의 단결정을 제조할 수 없다는 것을 나타낼 수 있는 현미경 이미지이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 유리염기와 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정모양을 나타낸 광학현미경 이미지로서 본 발명의 에독사반 유리염기 신규결정형이 구형 결정입자라는 것이 확인되며, 또한 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 결정이 결정성이 매우 좋지 않다는 것 또한 확인되기 때문에 이를 도시한 것이다.
도 6은 입도분석기(PSA)를 이용하여 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 유리염기 신규 결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 입자도에 의한 입자의 균일성 및 분포도 비교 결과를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 유리염기 신규결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 입자의 형태를 비교하여, 본 발명의 에독사반 유리염기 신규결정형은 백색 고체이지만, 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물은 미황색 고체라는 것을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 에독사반 유리염기 신규결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 분말사진을 비교하여 나타낸 것이다. 이는 실제 포장용기로 사용되는 PEG bag에 담아 비교 하였으며, 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물은 정전기가 발생하여 PEG bag에 달라붙어 있으며, 점착성이 있어 덩어리져 있으며, 본 발명에 따른 에독사반 유리염기 신규결정형은 정전기도 없을 뿐만 아니라 흐름성이 좋은 균질한 상태를 확인할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1] 에독사반 유리염기 신규결정형 제조
상온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 5g을 메틸렌클로라이드 100mL에 투입하여 용해하였다. 10% 탄산수소나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축 하였다. 이후 이소프로판올 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (이소프로판올 5mL로 세척) 에독사반 유리염기 신규 결정형 3.2g을 수득하였다.
[실시예 2] 에독사반 유리염기 신규결정형 제조
상온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 5g을 에틸아세테이트 100mL에 투입하여 용해하였다. 10% 탄산수소나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축 하였다. 이후 이소프로판올 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (이소프로판올 5mL로 세척) 에독사반 유리염기 신규 결정형 2.7g을 수득하였다.
[실시예 3] 에독사반 유리염기 신규 결정형 제조
상온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 5g을 메틸렌클로라이드 100mL에 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축 하였다. 이후 이소프로판올 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (이소프로판올 5mL로 세척) 에독사반 유리염기 신규 결정형 2.1g을 수득하였다.
[실시예 4] 에독사반 유리염기 신규 결정형 제조
상온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 5g을 메틸렌클로라이드 100mL에 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축 하였다. 이후 메탄올 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (메탄올 5mL로 세척) 에독사반 유리염기 신규 결정형 2.5g을 수득하였다.
[실시예 5] 에독사반 유리염기 신규 결정형 제조
상온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 5g을 메틸렌클로라이드 100mL에 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축 하였다. 이후 에탄올 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (에탄올 5mL로 세척) 에독사반 유리염기 신규 결정형 2.6g을 수득하였다.
[실시예 6] 에독사반 유리염기 신규 결정형 제조
상온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 5g을 메틸렌클로라이드 100mL에 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축 하였다. 이후 헥세인 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (헥세인 5mL로 세척) 에독사반 유리염기 신규 결정형 2.5g을 수득하였다.
[실시예 7] 에독사반 유리염기 신규 결정형 제조
상온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 5g을 메틸렌클로라이드 100mL에 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축 하였다. 이후 에틸아세테이트 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (에틸아세테이트 5mL로 세척) 에독사반 유리염기 신규 결정형 2.4g을 수득하였다.
[실시예 8] 에독사반 유리염기 신규 결정형 제조
상온에서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 5g을 메틸렌클로라이드 100mL에 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축 하였다. 이후 아세톤 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (아세톤 5mL로 세척) 에독사반 유리염기 신규 결정형 2.6g을 수득하였다.
[비교 실시예 1] 대한민국 등록특허공보 제10-1708528호에 따라 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 제조
에독사반 유리염기 신규결정형과 비교 평가하기 위해 대한민국 등록특허공보 제10-1708528호에 기재된 실시예에 따라 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 제조하였다. 제조 과정에서 결정형 1형과 2형이 제대로 석출되지 않고 혼합된 형태로만 나타났기 때문에, 제조된 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정형을 특정 하지 않고, 비교평가 하였다. [도 5]에서 보는 것과 같이 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정성을 매우 좋지 않은 것으로 나타났다.
[비교 실시예 2] 중국특허공보 CN107663213 A의 실시예에 따라 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 제조
에독사반 유리염기 신규결정형과 비교 평가하기 위해 중국 공개특허공보 CN107663213 A에 기재된 실시예에 따라 에독사반 유리염기 3수화물 제조하고자 하였지만 [도 4]에서 보는 것과 같이 다결정 형태의 결정들이 석출되었고 단결정을 제조할 수 없었다. 따라서 본 발명의 에독사반 유리염기 신규결정형과 중국 공개특허공보 CN107663213 A의 에독사반 유리염기 3수화물과는 물리적 특성을 비교할 수 없었다.
[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)
PXRD 분석(도 1 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
[실험예 2] 열중량 분석 법(TGA)
TA사로부터 입수한 TGA Q50을 사용하여, 질소 정화 하에 30℃ 에서 350℃까지 10℃/min 스캔속도로, TGA 팬을 이용하여 측정(도 3 참조)을 수행하였다.
[실험예 3] 온도 시차주사 열량법(DSC)
TA사로부터 입수한 DSC Q50을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 350℃까지 10℃/min 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도 2 참조)을 수행하였다.
[실험예 4] 에독사반 유리염기 신규 결정형의 용해도 평가
상기 실시예에서 제조한 에독사반 유리염기 신규 결정형의 수용해도 및 pH 6.8에서의 용해도를 측정하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물과 비교하기 위해 우선 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 10㎍/ml에서 50㎍/ml 까지 농도를 설정하여 10배 희석 한 후 직선성을 나타내었다. 나타낸 직선성에서의 R2=0.992로 신뢰 할 수 있는 수치를 얻었다. 이 직선성을 이용하여 5ml의 water와 pH 6.8 수용액에 고체가 침전될 때까지 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물과 에독사반 유리염기 신규결정형을 투입하였다. 그 후 1시간 교반 한 후 한시간 정치하였다. 정치된 용액의 상등액 1ml를 샘플링 한 후 메탄올을 이용하여 10배 희석 한 후 희석 된 용매를 HPLC로 분석한 후 에독사반 피크의 넓이를 이용하여 용해도를 측정하였다. 그 결과를 아래 [표 2]에 정리하였다.
[표2]
Figure PCTKR2020008490-appb-I000003
(에독사반 유리염기 신규결정형 용해도)
상기 표 2에서 보는 것과 같이 에독사반 유리염기 신규결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 용해도는 동등한 결과를 나타내었다. 따라서 산부가염이 아닌 유리염기라도 산부가염과 동등한 용해도를 나타낼 수 있음이 확인되었다.
따라서 결정성이 좋지 않고, 안정성 또한 저조하며, 제제의 용이성이 매우 좋지 않은 미황색 고체의 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 사용보다, 수용해도가 동등하며, 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 문제점을 극복한 본 발명의 에독사반 유리염기 신규결정형을 의약품원료로서 즉시 사용할 수 있음을 확인할 수 있다.
[실험예 5] 에독사반 유리염기 신규 결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 가속, 가혹 평가
의약품의 안정성 시험이라 함은 의약품등의 저장방법 및 사용기간을 설정하기 위하여, 적절한 규격을 설정한 후 정해진 시험법에 근거하여 유의적인 변화를 판단하여 유효기간을 설정하게 되므로, 약물의 적정한 안정성 확보는 약물의 제품화에 있어 대단히 중요한 요소 중 하나이다.
따라서 본 발명의 에독사반 유리염기 신규결정형의 제품화 가능성을 확인하기 위해 결정성 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물을 대조군으로 하여 ICH 가이드라인에 따라 가속 및 가혹 안정성을 실시하고 미국 약전(USP)에 기재되어 있는 액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후 그 결과를 표 3 와 4 에 나타내었다.
[표3]
에독사반 유리염기 신규 결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 7일간 가속 안정성 결과 (40℃± 2℃, RH 75%)
Figure PCTKR2020008490-appb-I000004
[표4]
에독사반 유리염기 신규결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 7일간 가혹 안정성 평가 결과 (60℃± 2℃, RH 75%)
Figure PCTKR2020008490-appb-I000005
실시예에 의해 제조된 에독사반 유리염기 신규 결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 가속, 가혹조건의 안정성 시험을 7일간 실시하였다. 그 결과 표 3 과 4 에서 나타난 것 같이, 에독사반 유리염기 신규 결정형은 순도의 영향 없이 안정하게 유지되었지만, 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물은 3일부터 순도가 낮아지면서 안정성이 좋지 않다는 것이 확인되었다.
따라서 에독사반 유리염기 신규결정형의 가속, 가혹 조건에서의 안정성은 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물보다 개선되었다는 것이 확인되었다.
[실험예 6] 에독사반 유리염기 신규결정형의 구형 결정입자 및 결정성 그리고 입자 흐름도, 균일성, 정전기력 비교 평가
고체 분말의 경우 타정시 부형제와의 혼합성, 입자의 흐름도, 입자의 균일성 등이 매우 중요하다. 일반적으로 입자크기분포도 상에서 입자분포가 대칭적이면서, 매우 균일한 형태가 타정이 용이하다고 알려져 있다.
도 5는 에독사반 유리염기 신규결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 결정모양을 찍은 광학현미경 이미지이다. 그 결과 에독사반 유리염기 신규결정형은 구형 형태의 결정입자 모양이 고른 분포로 나타나는 것이 확인되었다. 이는 타정의 용이성에 향상을 나타낼 수 있는 중요한 결과이다. 하지만 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물은 결정성이 별로 좋지 않은 결정모양을 나타내었으며, 결정의 입자 또한 일정하지 않음이 확인되었다.
본 발명의 에독사반 유리염기 신규결정형과 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 입자분포도를 비교 분석하였다. 입자도는 일반적으로 고체분산법을 이용하여 마스터사이저 2000(mastersizer 2000) 장비를 이용하여 측정하였다. 상기 본 발명의 에독사반 유리염기와 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 입자도를 도 6 에 각각 나타내었다.
도 6 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 에독사반 유리염기 신규결정형의 경우 대칭적인 봉우리 형태의 일정한 분포를 보인 반면, 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물은 넓고 갈라진 다양한 봉우리를 같는 비대칭적인 입자분포도를 갖는다는 것이 확인되었다. 따라서 입자의 흐름도가 에독사반 유리염기 신규결정형이 좋다는 것을 예측할 수 있다. 구형 결정입자는 일정한 흐름성 및 정전기력과 점착성을 개선시켜 타정시 매우 용이한 고체로서의 활용을 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 에독사반 유리염기 신규결정형은 구형 결정입자 이기 때문에 타정의 용이성이 향상 될 수 있다.
또한 도 7 에서 본 발명의 에독사반 유리염기 신규 결정형의 결정모양은 백색 고른 분포의 입자모양을 갖고 있으며, 도 5 의 광학현미경 결과 구형 결정입자 형태를 타나낸다. 하지만 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물은 고르지 않고 서로 다르게 응집된 입자 형태를 나타내며, 미황색의 고체 색을 띤다.
도 8 에서는 각 고체들의 점착성을 확인할 수 있다. 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물은 점성이 강하고, 정전기력에 의해 포장재(PE bag)에 달라붙어 있는 것을 확인할 수 있지만, 본 발명의 에독사반 유리염기 신규 결정형은 정전기력이 없고 고른 입자 형태를 나타낸다는 것이 확인되었다.
결론적으로 본 발명의 에독사반 유리염기 신규결정형은 구형 결정입자로서 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물 보다 결정성이 높으며, 결정의 색이 백색이고, 또한 타정이 용이한 고체형태로서 입자의 흐름도, 균일성, 정전기력이 매우 향상 되어 제제학적 타정에 매우 용이한 고체형태라는 것이 확인되었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (5)

  1. 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각 6.633±0.2, 11.185± 0.2, 13.425± 0.2, 18.057± 0.2, 18.942± 0.2, 19.989± 0.2, 22.431± 0.2, 25.073± 0.2 및 26.763± 0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 에독사반 유리염기 결정형.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 결정형 에독사반 유리염기는 도 1 에 표시된 분말 X선 회절패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 에독사반 유리염기 결정형.
  3. 제 1 항에 있어서, 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 승온속도 10℃/min으로 하였을 때, 흡열개시온도 117.18℃± 3℃ 및 흡열온도 121.19℃± 3℃, 흡열개시온도 299.37℃± 3℃, 흡열온도 300.13℃± 3℃에서 흡열피크를 보이는 에독사반 유리염기 결정형.
  4. 제 1 항에 있어서, 열중량(TGA)분석에서 100℃ 부근에서 수분의 질량감소가 없는 무수결정형 형태의 에독사반 유리염기 결정형.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 결정형 에독사반 유리염기를 주성분으로 하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용으로 유용한 약제학적 조성물.
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