JP7219213B2 - （ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメートの溶媒和物フォーム - Google Patents

Description

優先権主張
本発明は、２０１６年９月６日付で提出された米国仮出願第６２／３８３，８２２号に対して、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張するものであり、その全内容は本明細書に参照として組み込まれる。

本発明は、新たに確認された（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）塩酸塩の溶媒和物フォーム（ｆｏｒｍ）、ＡＰＣ塩酸塩の製造方法、及びそれを障害の治療に使用する方法に関するものである。本発明はさらに、増加した純度でＡＰＣ塩酸塩を製造する方法に関するものである。

ＡＰＣは、日中の過剰な眠気、カタプレキシー、ナルコレプシー、疲労、うつ病、双極性障害、繊維筋肉痛などを含む様々な障害の治療に有効であることが証明されたフェニルアラニンの類似体である。例えば、米国特許第８，２３２，３１５号；第８，４４０，７１５号；第８，５５２，０６０号；第８，６２３，９１３号；第８，７２９，１２０号；第８，７４１，９５０号；第８，８９５，６０９号；第８，９２７，６０２号；第９，２２６，９１０号；及び第９，３５９，２９０であり；そして、米国特許出願公開第２０１２／０００４３００号及び２０１５／００１８４１４号を参考にする。ＡＰＣ（また、他の名称を有する）を生成する方法及び関連化合物は、米国特許第５，９５５，４９９号；第５，７０５，６４０号；第６，１４０，５３２号及び第５，７５６，８１７号から見出すことができる。上述の特許及び出願はすべて、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に参照として組み込まれる。

本発明は、ＡＰＣの新しい溶媒和物フォーム及び最小限の汚染でＡＰＣを製造する方法を提供することにより、当業界における欠点を克服する。

本発明は、半水和物フォームであるＡＰＣの新規溶媒和物フォームの同定（ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に関するものである。本発明はさらに、最小限の汚染でＡＰＣを製造する方法に関するものである。本発明はまた、ＡＰＣに反応する障害の治療のために増加した純度を有するＡＰＣ及び／または新規溶媒和物フォームの使用に関するものである。

したがって、本発明は、図１に示されているものと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターン及び／または約７．０、１３．６、１６．２、１７．４、１７．８、１８．５、２１．０、２１．７、２２．７、２３．０、２４．０、及び２７．３±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ＡＰＣ塩酸塩の溶媒和物フォームに関するものである。

本発明はまた、アセトニトリル／水（９５％／５％ ｖ／ｖ）中でＡＰＣ塩酸塩をスラリー化する段階、及び真空ろ過（ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）で溶媒和物を収集する段階を含む、ＡＰＣ塩酸塩の溶媒和物フォームを製造する方法に関するものである。

本発明はさらに、ＡＰＣを含む組成物において、組成物中のＡＰＣの約１０％未満が、本発明の溶媒和物フォームである組成物に関するものである。

本発明はさらに、ＡＰＣを含む組成物において、組成物中のＡＰＣの少なくとも約３０％が、本発明の溶媒和物フォームである組成物に関するものである。

本発明はまた、ＡＰＣで治療可能な障害、例えば、それを必要とする対象のナルコレプシー（ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ）、カタプレキシー（ｃａｔａｐｌｅｘｙ）、日中の過剰な眠気（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｄａｙｔｉｍｅ ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ）、薬物中毒（ｄｒｕｇ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）、性機能障害（ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、疲労（ｆａｔｉｇｕｅ）、繊維筋肉痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、注意欠陥／多動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、下肢静止不能症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または肥満を治療するか、或いはそれを必要とする対象の禁煙を促進する方法に関するものであり、これは、本発明の溶媒和物フォームを含む剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を対象に投与する段階を含む。

本発明はまた、２－クロロプロパンによる汚染を最小限に抑えながらＡＰＣ塩酸塩を製造する方法に関するものであり、上記方法は、ＡＰＣをＨＣｌ水溶液の存在下で結晶化させ、ＡＰＣ塩酸塩の結晶を生成する段階を含む。

本発明はさらに、本発明の方法によって製造されて純度が増加したＡＰＣを含む組成物に関するものである。

本発明はまた、ＡＰＣで治療可能な障害を治療する方法に関するものであり、例えば、それを必要とする対象のナルコレプシー、カタプレキシー、日中の過剰な眠気、薬物中毒、性機能障害、疲労、繊維筋肉痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、うつ病、双極性障害、または肥満を治療するか、或いはそれを必要とする対象の禁煙を促進する方法に関するものであり、これは、本発明の方法により製造されて純度が増加したＡＰＣを含む剤形を対象に投与する段階を含む。

本発明は、本明細書の図面及び下記に記載される明細書においてより詳細に説明される。

ＡＰＣの結晶質フォーム（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）のＸ－線パターン回折（Ｘ－ｒａｙ ｐａｔｔｅｒｎ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＰＤ）を示す。 ＡＰＣの半水和物フォームＢの示差走査熱量測定法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）によるサーモグラム（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）を示す。 ＡＰＣのフォームＡ及びＢにおけるＤＳＣサーモグラムの比較を示す図である。 ＡＰＣのフォームＡ及びＢにおける熱重量分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ、ＴＧ）によるサーモグラムの比較を示す。 ＡＰＣのフォームＡからフォームＢへの転換におけるＸＲＰＤパターンを示す。

本発明は、他の形態で実現されることができ、本明細書に記載される実施形態に限定されるものと解釈してはならない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完璧であり、当業者に本発明の範囲を十分に伝えるために提供されるものである。例えば、一実施形態に関して記載される特徴は他の実施形態に組み込まれることができ、特定の実施形態に関して記載される特徴はその実施形態から削除されることができる。さらに、本明細書で提案される実施形態に対する多数の変形及び追加は、本発明から逸脱しない限り、本開示に照らして当業者にとって明らかである。

特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的、科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において説明に使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本発明を限定することを意図しない。

文脈上別に指示しない限り、本明細書に記載の本発明の様々な特徴は、任意の組み合わせで使用できることを特に意図する。

さらに、本発明の一部の実現例において、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組み合わせは、排除または省略され得ることを予想することができる。

説明のために、明細書で成分Ａ、Ｂ、Ｃを含む複合体を述べる場合、具体的にＡ、Ｂ、またはＣのいずれか、またはそれらの組み合わせを意図したものであり、単独または任意の組み合わせで省略または否認されることができる。

本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に参考として含まれる。

本明細書において使用される「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、１つ以上を意味することができる。例えば、「ａ ｃｅｌｌ」は、単一セルまたは複数のセルを意味することができる。

また、本明細書において使用される「及び／または」は、関連する列挙された項目において１つ以上の任意の及びすべての可能な組み合わせだけではなく、代案（「または」）として解釈される場合には組み合わせの欠如を言及する。

さらに、本明細書において本発明の化合物または製剤の量、投与量、時間、温度などといった測定可能な値を言及するときに使用される「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、特定含量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、または±０．１％の変化も含むことを意味する。

本発明の組成物に適用される「基本的に～からなる」（及び文法的な変形）という用語は、追加成分が組成物を物質的に変形させない限り、組成物が追加成分を含み得ることを意味する。組成物に適用される「物質的に変形された」という用語は、列挙された成分からなる組成物の治療有効性と比較して、少なくとも約２０％以上の組成物の治療有効性の増加または減少を示す。

本明細書で使用される「治療有効量」または「有効量」という用語は、調節効果を付与する本発明の組成物、化合物または作用剤の量を意味し、効果は、当業界において公知されているように、例えば、（例えば、１つ以上の症状において）対象の状態改善、状態の進行減少または遅延、障害の発症の遅延、及び／または疾患または病気などにおいて臨床的パラメータの変化を含む、障害、疾患または疾病に苦しんでいる対象に対する有益な効果となり得る。例えば、治療有効量または有効量は、少なくとも５％、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％、対象の状態を改善する組成物、化合物、または作用剤の量を意味することができる。

「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、調節効果を付与する任意の作用（ａｃｔｉｏｎ）タイプを意味し、効果は、例えば、当業界において公知されているように、（例えば、１つ以上の症状において）対象の状態改善、状態の進行減少または遅延、及び／または疾患または疾病などにおいて臨床的パラメータの変化を含む、障害、疾患または疾病に苦しんでいる対象に対する有益な効果となり得る。

「ＡＰＣで治療可能な障害」とは、ＡＰＣを患者に投与すると、その患者の障害の１つ以上の症状が治療される任意の障害を意味する。かかる障害の例としては、ナルコレプシー、カタプレキシー、日中の過剰な眠気、薬物中毒、性機能障害、疲労、繊維筋肉痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、うつ病、双極性障害、または肥満を含むが、これに限定されない。

本明細書で使用される「薬学的に許容可能な」とは、生物学的または他の方式で好ましくないものではない物質を含む。即ち、上記物質は、実質的に有害な生物学的効果または組成物に含有された任意の他の成分と有害な方式で相互作用を引き起こすことなく、本発明の組成物と共に個体に投与されることができることを意味する。当業者に周知であるように、上記物質は、当然、活性成分のあらゆる分解を最小限に抑え、且つ対象におけるあらゆる不利な副作用を最小限に抑えるために選択される（例えば、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）；２１版、２００５を参照）。

「同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」とは、複合効果を生み出すのに時間的に十分に短いことを意味する（即ち、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）は一緒に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）であってもよく、または、それぞれ前後の短期間内に２つ以上の事件が発生することであってもよい）。一部の実現例において、２つ以上の化合物を「同時に」投与するとは、２つの化合物が十分に短い時間内に投与されて、一方の存在が他方の生物学的効果を変化させることを意味する。２つの化合物は、同一または異なる製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）で、または順次に投与されることができる。同時投与は、投与前に化合物を混合するか、または２つの異なる製剤の化合物を投与することによって行われることができ、例えば、同一の時点ではあるが、異なる解剖学的部位または異なる投与経路を使用して投与することによって行われることができる。

本発明は、フォームＢと称される、ＡＰＣ塩酸塩の新しい溶媒和物フォームの同定及び特定に関するものである。溶媒和物フォームは半水和物フォームであり、無水フォームＡ（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ Ｆｏｒｍ Ａ）と比較して、高い湿度レベルでより安定したフォームの化合物である。

ＡＰＣ遊離塩基の構造は、下記式Ｉに表される。

したがって、本発明の一見地は、図１においてフォームＢに示されるものと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターン及び／または約７．０、１３．６、１６．２、１７．４、１７．８、１８．５、２１．０、２１．７、２２．７、２３．０、２４．０及び２７．３±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＡＰＣ塩酸塩の溶媒和物フォームに関するものである。一部の実現例において、溶媒和物は、示差走査熱量測定法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）によって６９．１℃の温度で開始し、７１．７℃の温度でピークを有する広い吸熱（ｂｒｏａｄ ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）、及び１８２．５℃の温度で開始し、１８３．６℃の温度でピークを有する急激な吸熱（ｓｈａｒｐ ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）を有することをさらなる特徴とする。一部の実現例において、溶媒和物は、ｐＨ １～６．５で約７００～７５０ｍｇ／ｍｌの緩衝溶液溶解度を有することをさらなる特徴とする。特定の実現例において、溶媒和物フォームは半水和物である。

一部の実現例において、溶媒和物フォームは、アセトニトリル／水（９５％／５％ ｖ／ｖ）中でＡＰＣをスラリー化して生産することをさらなる特徴とする。

本明細書で使用されるように、「半水和物」という用語は、１分子の水が２分子のＡＰＣと結合されている水和物を意味する。

本明細書で使用されるように、「結晶質（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）」という用語は、特定の化合物を含有する物質を意味し、これは水和及び／または溶媒和されたものであり、ＸＲＰＤまたは他の回折技術によって識別可能な回折パターンを示すのに十分な結晶含有量を有する。

溶媒和物フォームは、ＡＰＣ塩酸塩を適切な溶媒系（例えば、アセトニトリル／水（９５％／５％ ｖ／ｖ））中でスラリー化する段階、及び適した技術、例えば、真空ろ過を用いて溶媒和物結晶を収集する段階を含む方法により製造されることができる。一部の実現例において、上述の工程は、例えば、約２０℃～２８℃の室温で行われ、約５～１０（例えば、１０）体積の溶媒中で行われる。一部の実現例において、スラリー化段階は、溶媒和物が形成されるのに十分な時間、例えば、少なくとも約１０時間、例えば、少なくとも約１０、１５、２０、２５、５０、７５、または１００時間以上行われる。

一部の実現例において、上述の工程は、約２０℃の温度及び約５体積の溶媒中で行われる。一部の実現例において、スラリー化段階は、溶媒和物が形成されるのに十分な時間、例えば、約１～２時間の間行われる。

本明細書に記載の方法により製造された湿潤フォームＢは、フォームＢとして維持し、フォームＡは、脱水を制限するのに適した任意の方法により乾燥させることができる。一部の実現例において、乾燥は、約２０℃～約２５℃の温度で行われる。一部の実現例において、乾燥は減少した圧力、例えば、約６００～９５０ｍｂａｒ、例えば、約７００～７５０ｍｂａｒで行われる。一部の実現例において、乾燥は、完全な乾燥を達成するのに適した時間、例えば、約４～４０時間、例えば、約１０～２４時間の間行われる。一部の実現例において、乾燥は、例えば、８０～１００％の相対湿度の高い湿度で行われる。

本発明のさらに他の見地は、ＡＰＣを含む組成物、例えば、剤形に関するものであり、ここで、組成物中のＡＰＣの約１０％未満が溶媒和物フォームＢである。一部の実現例において、ＡＰＣの約９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％未満が溶媒和物フォームＢである。一部の実現例において、剤形は、経口剤形、例えば、即時放出剤形を含む、例えば、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）またはカプセルである。

本発明のさらなる見地は、ＡＰＣを含む、例えば、剤形の組成物に関するものであり、ここで組成物中のＡＰＣの少なくとも約３０％、例えば、約３０％～約９９％以上が溶媒和物フォームＢである。一部の実現例において、少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のＡＰＣが溶媒和物フォームＢである。一部の実現例において、剤形は、経口剤形、例えば、即時放出剤形を含む、例えば、錠剤またはカプセルである。

一部の実現例において、剤形は、対象に錠剤を投与した後１５分未満の期間内に、そこに含有されているＡＰＣ ＨＣｌを少なくとも８５％、例えば、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％放出する即時放出剤形である。かかる即時放出剤形は、例えば、その全体が本明細書に参照として組み込まれている米国仮特許出願第６２／３８３，８１８号に開示されている。

即時放出製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含むＡＰＣ製剤は、例えば、充填されたカプセル、圧縮された錠剤またはカプレット（ｃａｐｌｅｔ）、または通常の技術を用いる経口投与に適した他の剤形のような、経口投与に適した単位剤形に加工されることができる。記載のように製造された即時放出剤形は、予め選択された間隔の間に治療レベルのＡＰＣを達成し維持するための経口投与に適合することができる。特定の実現例において、本明細書に記載のような即時放出剤形は、円形、楕円形、細長い円筒形（ｏｂｌｏｎｇ ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ）、または多角形（ｐｏｌｙｇｏｎａｌ）を含む任意の所望の形状及び大きさの固体経口剤形を含むことができる。このような一実現例において、即時放出剤形の表面は、平坦（ｆｌａｔ）、円形（ｒｏｕｎｄ）、凹状（ｃｏｎｃａｖｅ）、または凸状（ｃｏｎｖｅｘ）であることができる。

特に、即時放出剤形が錠剤として製造される場合、即時放出錠剤は、相対的に高い百分率及び絶対量のＡＰＣを含有するため、多量の液体または液体／固体懸濁液（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）を摂取する必要性を代替することにより、患者のコンプライアンス及び利便性が改善されることが予想される。本明細書に記載されたような１つ以上の即時放出錠剤は、例えば、短い間隔で（ｃｌｏｓｅｌｙ ｓｐａｃｅｄ）、比較的短期間内に患者に治療上有効な用量のＡＰＣを提供するように経口摂取によって投与されることができる。

所望または必要な場合、当業界に公知された物質及び方法を用いて、即時放出剤形の外面を、例えば、カラーコーティングまたは水分遮断層でコーティングすることができる。

剤形は、単位剤形として投与に適したＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の量を含有することができる。一部の実現例において、剤形は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇの薬物、またはその任意の範囲または値、例えば、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含有する。

ＡＰＣまたはそれの薬学的に許容される塩は、当業界に公知された方法及び本明細書に記載の方法によって獲得または合成されることができる。ＡＰＣを合成するための詳細な反応スキーム（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｃｈｅｍｅｓ）は、米国特許第５，７０５，６４０；５，７５６，８１７；５，９５５，４９９；及び６，１４０，５３２に記載されており、これらすべては、その全体が本明細書に参照として組み込まれている。

ＡＰＣの製造工程の開発中に、許可されないレベルの不純物２－クロロプロパン（即ち、イソプロピルクロライド）がＡＰＣ塩酸塩の結晶化の間に現れ得ることが見出された。これは、潜在的な遺伝毒性（ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ）不純物であるため、２－クロロプロパンを最小限に抑えることが好ましい。したがって、本発明の一見地は、２－クロロプロパンによる汚染が最小限に抑えられたＡＰＣ塩酸塩の改善された製造方法に関するものである。かかる改善された方法により、最終生成物中の２－クロロプロパンのレベルは、約１０ｐｐｍ未満、例えば、約９、８、７、６、５、４、３、２、または１ｐｐｍ未満となる。

したがって、本発明の一見地は、２－クロロプロパンによる汚染を最小限に抑えながらＡＰＣ塩酸塩を製造する方法に関するものであり、上記方法は、ＨＣｌ水溶液の存在下でＡＰＣを結晶化させ、ＡＰＣ塩酸塩の結晶を生成させる段階を含む。結晶化は、適した溶媒、例えば、イソプロパノール中でＡＰＣの遊離塩基を用いて行われることができる。

一部の実現例において、ＨＣｌ水溶液は３７％のＨＣｌ水溶液である。一部の実現例において、結晶化は約１５℃～約４０℃、例えば、約２５℃～約３５℃の温度で行われ、続いて０℃未満、例えば、約－５℃～約－２５℃、例えば、約－１５℃の温度で冷却させる。一部の実現例において、結晶は、約４５℃未満、例えば、約４０℃、３５℃、または３０℃未満の温度で乾燥される。一部の実現例において、結晶化は、約１～約１．２モル当量（例えば、約１．０５モル当量）の３７％ＨＣｌ水溶液の存在下で、約２５℃～約３５℃の温度で行われ、続いて約－１５℃の温度で行われる。

本明細書に記載されているように、有効量の１つ以上の剤形を投与することによりＡＰＣによる治療が可能な状態を治療するための方法を本明細書に開示する。例えば、本発明の剤形は、ナルコレプシー、カタプレキシー、日中の過剰な眠気、薬物中毒、性機能障害、疲労、繊維筋肉痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、うつ病、双極性障害、または肥満の治療が必要な対象を治療するか、或いは禁煙促進が必要な対象に投与することができる。例えば、米国特許第８，２３２，３１５号；第８，４４０，７１５号；第８，５５２，０６０号；第８，６２３，９１３号；第８，７２９，１２０号；第８，７４１，９５０号；第８，８９５，６０９号；第８，９２７，６０２号；第９，２２６，９１０号；及び第９，３５９，２９０であり、そして米国特許公開第２０１２／０００４３００号及び２０１５／００１８４１４号を参考とし、これらそれぞれは、治療される障害に関してその全体が参照として組み込まれる。

本明細書に開示されている剤形はまた、ホイル外皮（ｆｏｉｌ ｅｎｖｅｌｏｐｅｓ）またはブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋ）のように、個々に包装されることができる錠剤またはカプセルのような複数の即時放出錠剤またはカプセルを含む容器を含むキットとして提供されることができる。錠剤またはカプセルは、乾燥剤または他の物質の有無にかかわらず、水の浸入を防止するために多くの構造（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）で包装されることができる。予め選択された時間の間に生体内で所望のレベルのＡＰＣを算出し、予め選択された状態を治療するために、投与、例えば、予め選択された期間及び／または予め選択された間隔の間に順次投与するために印刷されたラベルのような指示資料または手段がさらに含まれることができる。

約１～約２０００ｍｇのＡＰＣまたはそれの薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより、本明細書に開示されている治療結果を達成することができる。例えば、約１０～１０００ｍｇ、例えば、約２０～５００ｍｇの１日用量が、単一または分割された用量で投与される。一部の実現例において、１日用量は、約０．０１～約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．２～約１８ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。

本発明の一実現例において、ＡＰＣは、障害を治療するために必要に応じて対象に投与される。化合物は、連続的にまたは断続的に投与されることができる。一実現例において、化合物は、１日に１回以上、例えば、１日に２、３回または４回、または１、２、３、４、５、６日または７日に１回投与される。他の実現例において、化合物は、１週間に１回のみ、例えば、２週間に１回のみ、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回、またはそれ以上、対象に投与されることができる。さらなる実現例において、化合物は、２つ以上の異なるスケジュールを使用して、例えば、初期にはより頻繁に（例えば、特定のレベルまで形成されるように、例えば、１日１回以上）、その次は、少ない頻度（例えば、一週間に１回以下）で投与されることができる。他の実現例において、化合物は、任意の不連続投与療法により投与されることができる。一例として、化合物は、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、９日毎または１０日毎、またはそれ以上、１回のみ投与されることができる。投与は１、２、３週間または４週間、または１、２ヶ月または３ヶ月、またはそれより長く持続することができる。選択的に、休息期間後に、化合物は同一または異なるスケジュール下で投与されることができる。対象に対する化合物の薬力学的効果（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ）に従って、休息期間は１、２、３週または４週、またはそれ以上であることができる。さらに他の実現例において、化合物は、特定のレベルまで形成されるように投与されることができ、その後に一定のレベルに維持されてから、テーリング用量（ｔａｉｌｉｎｇ ｄｏｓｅ）に維持されることができる。

本発明の一見地において、ＡＰＣは追加の治療剤と同時に対象に伝達される。追加の治療剤は、化合物と同一の組成物または別の組成物として伝達されることができる。追加の治療剤は、化合物と比較して異なるスケジュールまたは異なる経路によって対象に伝達されることができる。追加の治療剤は、対象に利益を提供することができる任意の作用剤（ａｇｅｎｔ）であることができる。追加の作用剤には、興奮剤、抗精神病剤、抗うつ剤、神経障害作用剤、及び化学治療剤が含まれるが、これに制限されない。同一の期間中に投与されることができる治療剤の１つとしては、Ｊａｚｚ製薬会社から商業的に販売されているＸｙｒｅｍ（商標）があり、これはナルコレプシー及びカタプレキシーの治療に使用される。これについては、米国特許第８，９５２，０６２号及び第９，０５０，３０２号を参照する。

本発明は、獣医学及び医学分野だけでなく、研究分野でも使用される。適する対象は、一般的に哺乳動物である。本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、牛、羊、ヤギ、豚、馬、猫、犬、ウサギ、げっ歯類（例えば、ラットまたはマウス）などを含むが、これらに限定されない。ヒトの対象には、新生児、乳児、青少年、成人及び老人が含まれる。

特定の実現例において、対象は、ＡＰＣで治療可能な障害を有するヒトである。他の実現例において、本発明の方法に用いられる対象は、ＡＰＣで治療可能な障害の動物モデルである。

対象は、本発明の方法を「必要とする」対象、例えば、本発明の方法の治療効果を必要とする対象であることができる。例えば、対象は、ＡＰＣで治療可能な障害を患っており、ＡＰＣで治療可能な障害を有することが疑われ、及び／またはＡＰＣで治療可能な障害を経験することが予想される対象であることができる。そして、本発明の方法及び組成物は、治療及び／または予防的治療に使用される。

本発明は、次の制限されない実現例においてより詳細に説明される。

実現例１
（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート塩酸塩の溶媒和物フォーム

様々な固体フォームとして存在する傾向を評価し、化合物の安定したフォームを決定するために、ＡＰＣの多形体及び溶媒和物スクリーンを行った。ＡＰＣの４つのロット（ｌｏｔｓ）は部分的に特徴付けられた。すべてのロットは、同一の無水、結晶性物質であることが判明し、物質はフォームＡと命名した。

熱力学及び動力学条件の両方を調査する、結晶核形成（ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ）及び成長の条件を変えるために、異なる結晶化技術を用いてＡＰＣの多形体及び溶媒和物スクリーンを行った。様々な化学的特性を有する溶媒系が使用され、選択された実験は、具体的に工程溶媒に重点を置いた。また、選択された実験は遊離塩基を使用し、一塩酸塩を標的とする塩形成実験を介して行われた。

結晶質半水和物フォームを同定し、フォームＢと命名した。フォームＢは、室温でアセトニトリル：水（９５％：５％ ｖ：ｖ）のスラリーから製造された。フォームＢはまた、周囲以下（ｓｕｂａｍｂｉｅｎｔ）の温度でｐ－ジオキサン：水（９５％：５％ ｖ：ｖ）のスラリーから製造された。フォームＢはまた、エタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、メタノール、及び／または水中でのクラッシュ（ｃｒａｓｈ）沈殿及び蒸発のような様々な実験からのフォームＡまたは他の結晶質物質との混合物として観察された。約７５％の湿度（ＲＨ）でフォームＡをストレッシング（ｓｔｒｅｓｓｉｎｇ）した後にフォームＢへの部分的転換も観察された。

フォームＢのＸＲＰＤパターンは、図１に示されている。フォームＢの示差走査熱量測定法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）によるサーモグラムは、６９．１℃（開始）、７１．７℃（最大ピーク）の温度で広い吸熱を示した（図２）。吸熱は約０．５モルの水を計算するＴＧサーモグラムにおいて対応する３．５％の重量減少と関連している。このような現象は脱水によるものと考えられる。１８２．５℃（開始）、１８３．６℃（最大ピーク）の温度で観察される急激な吸熱、及び以後に１８５．２℃の温度で観察される発熱は、再結晶化現象に起因するものと考えられる。次いで１９０．１℃（最大ピーク）の温度で吸熱が観察された。フォームＡ及びフォームＢのＤＳＣ及び熱重量分析（ＴＧ）サーモグラムの比較が図３及び図４に示されている。

カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）分析によると、フォームＢが～３．７１重量％の水または約０．５モルを含有することを示した。このデータは、ＴＧサーモグラムで観察された重量減少と一致する。

フォームＢの顕微鏡画像を撮影した結果、細長い板（～５０～１００μｍ）及びより小さい断片が見られた。

表１に示されているように、フォームＢの水溶液溶解度（ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）は、異なるｐＨ緩衝液において７００ｍｇ／ｍｌを超えることが測定された。

単結晶構造の分析のためにＡＰＣの結晶を提出した。構造は、単結晶Ｘ－線回折により決定された。単斜晶系セル（ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ ｃｅｌｌ）パラメータ及び計算された体積は以下の通りである：ａ＝１５．９４９１（８）Å；ｂ＝５．８４３１（６）Å；ｃ＝１２．７６６３（１２）Å；β＝９４．４０４（５）°（α＝γ－９０°）；Ｖ＝１１８６．２１（１８）Å^３。ＡＰＣフォームＢの結晶構造において、非対称単位の化学式量はＺ＝４である２３９．７０ｇ ｍｏｌ^－１であり、計算された密度は１．３４２ｇ ｃｍ^－３である。空間群（ｓｐａｃｅ ｇｒｏｕｐ）はＣ２（ｎｏ．５）と決定された。空間群と単位セルパラメータは、予め獲得したフォームＢのＸＲＰＤインデクシング（ｉｎｄｅｘｉｎｇ）と一致する。

適切に相対的なＲＨが達成されると、フォームＡはフォームＢに転換される。フォームＡ及びフォームＢで行われた相互変換スラリー実験は、フォームＢが室温で約５０％ＲＨまたはそれ以上でより安定したフォームであることを示唆する。

スラリー実験は、フォームＡのみで開始し、またＡＰＣで相互転換されるスラリーまたは予め飽和溶液で行ってから、同一の量のフォームＡ及びフォームＢを添加することにより行うことができる。フォームＡのみをスラリー化する場合、室温でのフォームＢへの転換は６７％ＲＨで発生し、２～８℃の温度では４０％ＲＨで発生した。相互変換スラリーにより、フォームＢは、５０％～７０％の相対湿度を有するすべての実験から分離された。

フォームＡからフォームＢへの転換が一晩で可能であるかどうかを評価するために、アセトニトリル：水（９５％：５％ ｖ：ｖ）中で２つの小規模実験を行った。実験は、約９８ｍｇ／ｍｌ及び約５１ｍｇ／ｍｌで行われた。約２４時間の間スラリー化した結果、両方の試験ではフォームＢが現れた。これは、フォームＡからフォームＢへの転換動力が２４時間以内に起こり得ることを示す（図５）。

乾燥研究は、フォームＢで行われた。乾燥実験は、真空の有無にかかわらず、様々な温度で行われた。ミリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）、乾燥剤下での保管、及び低ＲＨストレッシング（ｓｔｒｅｓｓｉｎｇ）がさらに行われた。すべての実験において、フォームＢは、部分的または完全に脱水してフォームＡとなる。フォームＡへの部分変換は、周囲（ａｍｂｉｅｎｔ）温度で１日間真空乾燥、１日間４０℃で加熱、１日間乾燥剤下で保管、及び２週間３３％ＲＨでストレッシングした後に発生した。フォームＡへの完全な脱水は、１日間５０℃で真空乾燥、１日間８０℃で加熱、及びミリングした後に発生した。フォームＢの乾燥研究結果は、フォームＢが低ＲＨまたは上昇した温度下で安定しないことを示唆する。

フォームＢを生産するために規模を拡大した方法が開発された。ＡＰＣをアセトニトリル：水（９５％：５％ ｖ：ｖ）中で温度を２２℃に維持しながらスラリー化した。スラリーのサブサンプルを定期的に採取し、真空ろ過し、ＸＲＰＤで分析した。フォームＢと微量のフォームＡの混合物が約２０～２８．５時間で観察されることが分かった。２０時間で採取したサブサンプルと比較して、２４時間で採取したサブサンプルではフォームＡの増加が観察された。これは、真空ろ過及び低い大気湿度によって引き起こされる脱水によるものと考えられる。スラリーをさらに３日間攪拌し、さらに他のサブサンプルを採取した。ＸＲＰＤ分析は、約９１時間で採取したサブサンプルがフォームＢであることを示した。約１２１．５時間スラリー化した後、真空ろ過によりスラリーを分離させ、湿潤ケーキを２つのろ過ケーキ体積のアセトニトリル：水（９５％：５％ ｖ：ｖ）で洗浄した。ＸＲＰＤ分析は、湿潤ケーキがフォームＢからなることを示した。湿潤ケーキを周囲温度で真空下で約１６時間の間乾燥した。ＸＲＰＤ分析は、乾燥した物質が混合物中に約５％のフォームＡを有する、フォームＡにわずかに脱水したことを示した。脱水は、真空を行うことなく乾燥させるか、または高ＲＨ（約７５％）下で乾燥させることによって回避することができる。

フォームＢと微量のフォームＡの混合物はまた、水含量の決定のためのカール・フィッシャー（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）と、溶媒含量（ｃｏｎｖｅｎｔ）の判断のための^１Ｈ ＮＭＲ溶液によって特徴付けられた。カール・フィッシャー分析は、混合物がＡＰＣモル当たり０．４７モルの水または約３．５２％の水を含有していることを示した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＡＰＣの構造と一致した。水及び微量のアセトニトリル（ＡＰＣモル当たり０．００３モル）もスペクトルで観察された。

反応時間及び体積を減少させ、収率を増加させるフォームＢを生産するために、規模をさらに拡大した方法が開発された。フォームＡからフォームＢへの分離は、約２０℃温度で約１～２時間の間、５体積の溶媒（アセトニトリル：水（９５％：５％ ｖ：ｖ））中で行った。乾燥工程は、２０～２５℃のオーブン温度及び低い真空（７００～７５０ｍｂａｒ）で行われた。かかる乾燥条件下でフォームＢは安定し、検出可能なフォームＡは形成されなかった。この方法を４．５ｋｇのＡＰＣバッチ（ｂａｔｃｈ）で使用し、生産されたフォームＢの収率は９３．７％であった。

実現例２
最小限の２－クロロプロパンを有する（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート塩酸塩の合成

初期に、遊離塩基からのＡＰＣ塩酸塩の大規模製造は、次のように行われた。最終濃度が１９％ｗ／ｗとなるように、イソプロピルアルコール中のＡＰＣ遊離塩基溶液をイソプロピルアルコールで希釈した。水（３７ｇ／ｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃に加熱した。気体状ＨＣｌ（約２当量）を流量計（ｆｌｏｗ ｍｅｔｅｒ）を用いて溶液の上部のヘッドスペース（ｈｅａｄｓｐａｃｅ）に添加した。ＨＣｌが溶解されることによって、温度は７５～８０℃に上昇した。透明な（ｃｌｅａｒ）過飽和溶液を添加した後、１５分以内に迅速にシーディング（ｓｅｅｄｅｄ）した。ＡＰＣ塩酸塩が結晶化した。懸濁液を７８℃で攪拌してから、１０時間の間４０℃の温度に冷却させた。懸濁液を２０℃に冷却し、その後に２時間以内に３℃にさらに冷却し、この温度で１時間撹拌した。固体をろ過により回収し、イソプロピルアルコールで洗浄した。湿潤ケーキを減少した圧力下で少なくとも１６時間以上乾燥させた。

この方法では、許可できないレベルの潜在的な遺伝毒性不純物である２－クロロプロパン（２－ＣＰ）が生成されるが、これは優先的に５ｐｐｍ未満のレベルであった。上記レベルは、過酷な結晶化条件に起因するものと考えられる（ＨＣｌを反応混合物の沸点に近く充填させ、７８℃で１時間攪拌してから１０時間の間４０℃の温度で冷却させた後、３℃の温度に徐々に冷却させる）。上昇した温度で結晶を乾燥させても、２－ＣＰの量は減少させることができなかった。結晶を再スラリー化しても効果がなかった。

一旦形成された２－ＣＰの除去が困難であることを考慮すると、２－ＣＰの形成を回避けるために結晶化条件を修正することが必要である。イソプロピルアセテート中のＡＰＣ遊離塩基から始めて２－ＣＰの形成を防止したが、結晶化が十分に制御されず、反応器に厚いクラスト（ｃｒｕｓｔ）が生成され、非常に小さい結晶を生成するため、条件が適さなかった。低い温度（３０～３５℃）でＨＣｌガスを充填することは、２－ＣＰの形成を制御するが、結晶化が十分に制御されず、反応器に厚いクラスト形成され、より少ない結晶質物質を生成するため、条件が適さなかった。

ＨＣｌをガスの形態で充填することは、評価された条件において不要な自発的な結晶化を引き起こすため、ＨＣｌを３７％水溶液の形態で添加して試験を行った。このプロトコルは、水の総量を３７ｇ／ｍｏｌから６５ｇ／ｍｏｌに１．７６倍増加させ、生成された懸濁液を、収率を最大にするためにより低い温度に冷却しなければならなかった。しかし、より低いモルの過量の酸と結合されたより多くの量の水（２モル当量に比べて１．０５モル当量）及び低い温度は、２－ＣＰの形成速度を最小化するのに寄与する。

次のような一般的なプロトコルが開発された。イソプロピルアルコールにおいてＡＰＣ遊離塩基溶液が最終濃度１９重量％となるようにイソプロピルアルコールで希釈した。透明な溶液を２５℃（２０～３０℃）まで加温（ｗａｒｍｅｄ ｕｐ）した。３７％ＨＣｌ水溶液を透明な溶液にゆっくり添加した。温度を３０℃に上昇させた。その後にすぐにシーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）を適用した（１５分以内に）。透明な溶液を３０℃の温度で１５分間攪拌することにより、ＡＰＣ塩酸塩がゆっくり結晶化し始めた。３７％ＨＣｌ水溶液を懸濁液にさらに添加した。混合物を３０℃で１時間攪拌した後、２時間以内に－１５℃の温度に冷却させ、この温度で１時間撹拌した。生成物を白色結晶質固体として回収し、イソプロピルアルコールで洗浄した。湿潤生成物は、窒素ストリーム下、３５℃（３０～４０℃）で乾燥した。

一例として、ＡＰＣ遊離塩基１６．９ｇ、０．０８７１モルの溶液をイソプロピルアルコール（４３．８ｇ）で希釈し、３０℃まで加温した。温度を３５℃以下に維持しながら、３７％ＨＣｌ水溶液（４．５１ｇ、０．０４５８モル、０．５２５モル当量）を滴状（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）添加した。ＡＰＣ塩酸塩（２２ｍｇ）を透明な溶液に添加した。溶液は、ほとんどすぐに濁った。１５分後に懸濁液を獲得した。反応器の壁の周囲には結晶化が起こらなかった。さらに３７％のＨＣｌ水溶液（４．５１ｇ、０．０４５８モル、０．５２５モル当量）を３５℃の温度以下に維持しながら滴状添加した。懸濁液を充填した後、３０℃で１時間攪拌し、２時間以内に－１５℃の温度に冷却させ、この温度で２時間攪拌した。生成物をろ過して回収し、ＩＰＡ（１６．７ｇ）で洗浄し、３５℃、３０～５０ｍｂａｒで空気流下で１７時間乾燥させた。１６．８７ｇの生成物が回収された（収率８３．９６％）。結晶化は、非常に円滑に起こった。生成物は、白色結晶質粉末であった。２－ＣＰは発見されなかった。

同一のプロトコルを使用して、２つの追加バッチを製造した。２つのバッチはともに、生成物中の２－ＣＰのレベルは１ｐｐｍ未満であった。

上記内容は本発明の例示であり、これを制限するものと解釈してはならない。本発明は、次の請求の範囲によって定義され、請求の範囲の均等物もここに含まれる。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、特許、特許公開、及びその他の参照文献は、その参照が提示されている文章及び／または段落に関連する教示のために、その全体が参照として組み込まれる。

Claims (11)

1. ７．０、１３．６、１６．２、１７．４、１７．８、１８．５、２１．０、２１．７、２２．７、２３．０、２４．０、及び２７．３±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート塩酸塩（（Ｒ）－２－ａｍｉｎｏ－３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）半水和物の結晶であって、前記結晶は、対象への投与のためのものである、結晶。
2. 示差走査熱量測定法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）により６９．１℃の温度で開始し、７１．７℃の温度でピークを有する広い吸熱（ｂｒｏａｄ ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）、及び１８２．５℃の温度で開始し、１８３．６℃の温度でピークを有する急激な吸熱（ｓｈａｒｐ ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）を有することをさらなる特徴とする、請求項１に記載の結晶。
3. アセトニトリル／水（９５％／５％ ｖ／ｖ）中で（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート塩酸塩をスラリー化する段階、及び真空ろ過（ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）で半水和物の結晶を収集する段階を含む、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート塩酸塩半水和物の結晶を製造する方法であって、前記結晶は、対象への投与のためのものである、方法。
4. スラリー化する段階は室温付近で行われる、請求項３に記載の方法。
5. スラリー化する段階は、少なくとも約２０時間行われる、請求項３または４に記載の方法。
6. （Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート塩酸塩の少なくとも３０重量％は、請求項１から２のいずれか一項に記載の結晶である、（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバメート塩酸塩を含む組成物。
7. 組成物は、即時放出経口剤形（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の形態である、請求項６に記載の組成物。
8. 組成物は、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）またはカプセルの形態である、請求項７に記載の組成物。
9. 請求項６から８のいずれか一項の記載の組成物であって、それを必要とする対象のナルコレプシー（ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ）、カタプレキシー（ｃａｔａｐｌｅｘｙ）、日中の過剰な眠気（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｄａｙｔｉｍｅ ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ）、薬物中毒（ｄｒｕｇ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）、性機能障害（ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、疲労（ｆａｔｉｇｕｅ）、繊維筋肉痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、注意欠陥／多動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、下肢静止不能症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ） 、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または肥満を治療するか、或いはそれを必要とする対象の禁煙を促進するための、
   組成物。
10. 錠剤は１日１回投与される、請求項９に記載の組成物。
11. 錠剤は１日１回以上投与される、請求項９に記載の組成物。
    

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